Лечебный факультет Патофизиология эндокринной системы 2011 2012 учебный год

Лечебный факультет Патофизиология эндокринной системы 2011/2012 учебный год

ЭС НС Клеткимишени ИС

Механизмы нарушения гормонального гомеостаза • Нарушение образования гормонов • Нарушение транспорта гормонов к клеткаммишеням • Изменение чувствительности клеток к гормонам • Нарушение метаболизма гормонов в неэндокринных тканях

Нарушение образования гормонов • Нарушения регуляции гормонообразующей функции эндокриноцитов • Нарушение процесса биосинтеза гормонов • Развитие патологических процессов в железах внутренней секреции

Нарушения регуляции функции эндокринных желез (1) Длительное отклонение регулируемого параметра Глюкоза Са 2+ Стимуляция β клеток Стимуляция паращитовидных желез Инсулин Паратирин

инсулин гипергликемия -клетка 5. 55 ммоль/л (100 мг / 100 мл снижение уровня глюкозы 3. 33 ммоль/л (60 мг / 100 мл) гипогликемия уровень глюкозы в крови -клетка синтез гликогена глюкагон повышение уровня глюкозы гликогенолиз

«Ультраккороткая» Гипоталамус «Короткая» Гипофиз «Длинная» Периферическая эндокринная железа (надпочечник) Уровни функционирования обратной связи

Нарушения регуляции функции эндокринных желез (2) Нарушение механизмов обратной связи Эмоции Травма Гипоталамус ТРГ КРГ Интоксикация Афферентная импульсация Гипофиз (передняя доля) Т 3 и Т 4 Щитовидная железа АКТГ ТТГ Кортизол Кора надпочечников

Нарушение биосинтеза гормонов • Дефицит факторов участвующих или влияющих на синтез гормонов - уменьшение содержания йода в пище и недостаточность синтеза гормонов щитовидной железы - дефицит цинка и уменьшение образования инсулина - белковая недостаточность и уменьшение синтеза белковых гормонов

Нарушение биосинтеза гормонов • Снижение активности или отсутствие ферментов, участвующих в синтезе гормонов - дефицит 21 -гидроксилазы и нарушение образования глюкокортикоидов - дефицит 18 -гидроксилазы и нарушение синтеза альдостерона - дефицит дейодиназы и нарушение синтеза гормонов щитовидной железы

Нарушение биосинтеза гормонов • Другие примеры нарушения биосинтеза гормонов: – Потребление с пищей тиоционатов и нарушение синтеза гормонов щитовидной железы – Избыток лития подавление протеолиза тиреоглобулина – ЛПНП снижают продукцию инсулина в бета -клетках

Патологические процессы в железах внутренней секреции • Нарушения регионарного кровообращения • Инфекционное воспаление • Аутоиммунные повреждения • Дистрофия, атрофия • Опухоли • Врожденная гипоплазия (аплазия)

Аплазия гипофиза

Нарушение транспорта гормонов

Транспорт гормонов щитовидной железы • Тироксинсвязывающий глобулин (TBG) — ~75% • Тироксинсвязывающий преальбумин (транстиретин, TBPA) — 15 -20% • Альбумин • Липопротеиды ~5 -10% • Только ~0. 02% общего T 4 и ~0. 4% общего T 3 находятся в крови в свободном состоянии I OH O OH I Тироксин (T 4) I NH 2 I O OH O I 3, 5, 3’-Трийодтиронин (T 3) I NH 2 I O OH

Транспорт стероидных гормонов • Кортикостероидсвязывающий глобулин (транскортин, CBG) • Глобулин, связывающий половые гормоны (SHBG) • Альбумин • Липопротеиды

Изменение чувствительности клеток к гормонам • Изменение числа рецепторов • Образование антител к рецепторам • Конкуренция за рецепторы Действие через ядерные рецепторы: стероидные гормоны (глюкокортикоиды, половые стероиды …) Действие через мембранные рецепторы: пептидные гормоны (инсулин, глюкагон …), амины (адреналин, норадреналин…)

Механизм действия гормонов. Внеклеточная жидкость Активный G Гормон 1 -белок Неактивный Аденилатциклаза G-белок ГТФ ГДФ Рецептор ГТФ АТФ активация ГТФ инактивация ГДФ ГДФ Катехоламины АКТГ ФСГ ЛГ Глюкагон Кальцитонин Гормон 2 Вторичный посредник ц. АМФ Неактивная протеинкиназа ГТФ Рецептор Активная протеинкиназа Запуск ответа клеток-мишеней (активация ферментов, стимулирование клеточной секреции, открытие ионных каналов и др. )

Псевдогиперальдостеронизм Альдостерон Кортизол Рецептор Кортизон При дефиците 11β гидроксистероиддегидрогеназы (β ОН SD) повышается воздействие кортизола на рецептор к альдостерону

Нарушение трансформации гормонов в неэндокринных тканях Тирозин Тестостерон Прогестерон 5΄- дейодиназа 5α - редуктаза Ароматаза Трийодтиронин Дегидротестостерон Эстрадиол Дезоксикортикостерон

Механизмы компенсации нарушений функций желез внутренней секреции (1) • Механизмы саморегуляции: компенсация дефицита гормона за счет запаса гормона, его предшественников в самой железе • Механизмы обратной связи на системном уровне: - изменение биосинтеза и секреции под влиянием тропинов - репаративная регенерация - компенсаторная гипертрофия

Механизмы компенсации нарушений функций желез внутренней секреции (2) • Межсистемные механизмы: - связь гормонов с белками плазмы - инактивация гормонов в печени - метаболические превращения гормонов в тканяхмишенях - экскреция гормонов с мочой - десенситизация или сенситизация клеток

Стресс, причины и механизмы 2011 -2012 учебный год.

«… стресс - состояние, проявляющееся специфическим синдромом, который включает в себя все неспецифически вызванные изменения в биологической системе» Ганс Селье (1907 -1982)

Триада Селье 1. Гипертрофия коры надпочечников 2. Уменьшение лимфатических узлов 3. Язвы желудка/ кишечника

Стрессоры: Биоэкологические Психоэмоциональные Социальные

«… хирургическая травма, ожоги, эмоциональное возбуждение, умственные и физические усилия, утомление, боль, необходимость сосредоточиться, унижение или разочарование, интоксикация лекарствами или промышленными соединениями и даже неожиданный эффект, который требует изменения жизненного уклада…» Г. Селье

Стадии стресса 1 стадия Реакция тревоги 2 стадия Резистентность стрессор 1 3 стадия Истощение 2 3

Стадии общего адаптационного синдрома (по Г. Селье) СТРЕССОРНЫЙ ФАКТОР стадия тревоги ФАЗА ПРОТИВОШОКА: ФАЗА ШОКА: гипотония, гипотермия, депрессия ЦНС, нарушения микроциркуляции, преобладание диссимиляции над ассимиляцией и др. гибель организма гипертония, гипертермия, активация ЦНС, уплотнение мембран, преобладание ассимиляции над диссимиляцией компенсация нарушенных функций и выздоровление стадия резистентности ослабление резервных возможностей организма, развитие стадии истощения и смерть

Типы стресса Эустресс Дистресс

Стресс-реализующая система Центральный отдел • Нейроны гипоталамуса (КРГ, аргининвазопрессин…) • Нейроны, образующие норадреналин (locus caeruleus) Периферический отдел • Гипофиз • Надпочечники • Симпатическая нервная система (сегментарный отдел) • Парасимпатическая система (N. vagus)

Стресс-реализующая система Внешняя среда Внутренняя среда стрессор сенсорные системы головного мозга афферентные нервы, кровь кортико-лимбическая система стресс-реакция

Мобилизация энергетических ресурсов при стрессе • Усиление гликогенолиза (катехоламины, глюкагон) • Активация глюконеогенеза в печени и скелетных мышцах (глюкокортикоиды) • Мобилизация жира из депо(катехоламины, глюкагон, СТГ) • Увеличение гидролиза триглицеридов крови (вазопрессин, паратгормон) • Усиление гидролиза белков в клетке (глюкокортикоиды, паратгормон)

Отрицательные эффекты усиления катаболизма при стрессе • Перенапряжение -клеток поджелудочной железы(глюкокортикоиды) • Уменьшение утилизации глюкозы клетками (контринсулярные гормоны) • Увеличение синтеза холестерина • Активация перекисного окисления липидов • Усиление дезаминирования аминокислот и увеличение образования аммиака

Стресс и система крови • • • Эритроцитоз Тромбоцитоз Нейтрофильный лейкоцитоз Эозинопения Лимфоцитопения

Стресс и система гемостаза • • • Гиперкоагуляция Угнетение фибринолиза Тромбоцитоз Увеличение ф. Виллебранда Уменьшение продукции простациклина

Стресс и дыхательная система • Расширение бронхов • Сужение сосудов слизистой бронхов • Уменьшение секреции желез слизистой оболочки • Умеренное сужение сосудов малого круга • Увеличение вентиляционно-перфузионных отношений • Уменьшение образования сурфактанта

Стресс и пищеварительная система • Уменьшение секреции слюны • Снижение моторной функции желудка • Относительная ишемия слизистой желудка • Уменьшение образования мукоидного секрета • Торможение пролиферативных процессов • Глюкозная депривация эпителия • Стрессовые язвы

Патогенез стрессорного повреждения ЖКТ СТРЕССОР Гипоталамус КРГ Стресс-система n. vagus Синее пятно НА Симпатическая система Уменьшение моторики желудка Сакральные парасимпатические НА нейроны Увеличение моторики кишечника Ишемия слизистой оболочки желудка Хронические боли в ЖКТ Язвенное поражение желудка

Стресс и сердечно-сосудистая система Адаптивные изменения: • Централизация кровообращения • Усиление сократительной активности миокарда • Тахикардия • Расширение коронарных сосудов • Выход крови из депо

Стресс и сердечно-сосудистая система Отрицательные последствия острого и длительного стресса: • Перегрузка миокарда • Уменьшение концентрации катехоламинов в миокарде • Опасная централизация кровообращения • Артериальная гипертензия • Электролитно-стероидная кардиопатия • Инфаркт миокарда

Взаимосвязь иммунной системы и стресс-системы: контур саморегуляции активности иммунной системы СП АВ КРГ ИММУНОКОМПЕТЕНТНЫЕ КЛЕТКИ Г интерлейкины АКТГ кортикостероиды АНТИГЕНЫ НАДПОЧЕЧНИКИ СП – синее пятно; АВ – аргинин-вазопрессин; Г – гипофиз; КРГ – кортикотропин-рилизингфактор; АКТГ – адренокортикотропный гормон

Стресс-лимитирующие системы • Опиоидергическая (ограничивает запуск стресс-реакции катехоламинами) • ГАМК-ергическая (увеличение биосинтеза глутамата, ГАМК и ограничение стрессреакции) • Серотонинергическая (накопление серотонина в мозге, ограничение возбуждения адренергических центров, подавление стресс-реакции)

Стресс-лимитирующие системы • Простагландиновая (PGE, PGI 2, ограничение адренергических эффектов в органах-мишенях) • Антиоксидантная (предупреждение стрессорного повреждения тканей и обеспечение адаптации к экстремальным ситуациям) • Цитопротекторные белки

Болезни адаптации Стресс, особенно хронический - фактор риска язвенной болезни желудка, двенадцатиперстной кишки, ожирения, атеросклероза, гипертонической болезни, иммунодефицитов и их последствий, артрозов и артритов, импотенции, бесплодия …

«Стресс – острая приправа к повседневной пище жизни» «…при столкновении с опасностью стресс мобилизует, а потому…полная свобода от стресса равносильна смерти» Г. Селье

«Человеку для счастья нужно столько же счастья, сколько и несчастья» . Ф. М. Достоевский

Лечебный факультет 2005/2006 учебный год

ЭС НС Клеткимишени ИС

Нейроинфекции Полиомиелит

Нейроинфекции Герпес

Нейроинфекции Прионы НОБЕЛЕВСКАЯ премия по физиологии и медицине в 1997 г. за "открытие прионов - нового биологического принципа инфекций". Стэнли Прузинер р. 1942

Психические факторы • Избыток и недостаток информации • Интрапсихические конфликты аверсия – аверсия аппетенция - аппетенция

Гематоэнцефалический барьер Просвет сосуда Перицит Астроцит Базальная мембрана Эндотелий Нейрон Плотное соединение Кровь моноцит нейтрофил Плотное соединение Эндотелий Базальная мембрана Астроцит Мозг Микроглия

Ишемия мозга При ишемии в мозге увеличивается содержание глутаминовой и аспаргиновой кислот Глутамат Аспартат Инфаркт Закупорка артерии

Эксайтотоксичность NMDA-рецептор Полиамины K+ Глицин Zn 2+ Глутамат Внутриклеточное пространство Mg 2+ Na+ Ca 2+

Гипоксия нейрона Глутаматрецептор Чрезмерное высвобождение глутамата глутамат Na+ Ca 2+ Инактивация ферментов Возбуждение нейрона тромб Деструкция мембраны Активация ферментов Избыток кальция

Механизм острого повреждения мозга Ишемия - O 2 Гипоксическая деполяризация Глюкоза Лактат Ca 2+ H+ Нейротрансмиттеры Свободное Fe 2+ Глутамат Норадреналин, дофамин Липолиз NO-синтаза Свободные радикалы Протеолиз Свободные радикалы

Аутоиммунные процессы в нервной системе Нерв Ацетилхолин Ах-рецептор Антитела Мышечная концевая пластинка Норма Myasthenia Gravis

Аутоиммунное повреждение Демиелинизация Нейрон Аксон ядро Миелин Демиелинизация

Нейродегенеративные процессы Норма Нейрон (норма) Тау-протеин Кора дендриты Гиппокамп микротрубочки Болезнь Альцгеймера (мягкое течение) Кора амилоид Желудочки Поврежденный нейрон Гиппокамп Болезнь Альцгеймера (тяжелое течение) Кора Дезинтеграция микротрубочек Желудочки Гиппокамп

Нейродегенеративные процессы Норма Болезнь Альцгеймера Дегенеративные изменения Нейрон Амилоидная бляшка

Патологические процессы на уровне нейрона • Гибель нейронов (некроз, апоптоз) • Гиперактивация нейронов • Снижение активности нейронов

Гибель нейронов в по ия ор ит рр Те е жд ре Смерть клетки • Некроз Повреждение миелина я ни Повреждение аксона • Апоптоз

Гиперактивация нейронов Входящий сигнал Нейротрансмиттер

Нарушение межнейронных взаимодействий

Уровни нарушения функции нервной системы (по Г. Н. Крыжановскому) • Нарушения на уровне нейронов Мозг • Нарушения межнейронных взаимодействий • Нарушение системных отношений Популяция нейронов Нейрон Ионные каналы

Нарушение межнейронных взаимодействий ГАМКВ-рецептор Нервный импульс управляющего нейрона Нервный импульс ГАМК-нейрона ГАМКА-рецептор Рецептор постсинаптической мембраны, взаимодействующий с ВМ 1. Управляемый нейрон 2. Терминаль управляющего нейрона Нервный импульс постсинаптического нейрона 3. Терминаль ГАМК-нейрона ВМ –возбуждающий медиатор

Нарушение межсистемных отношений в ЦНС Принцип доминанты в ЦНС: Сопряженное торможение одних систем является необходимым условием работы других систем. Ухтомский А. А. (1875 -1942)

Нарушение межсистемных отношений в ЦНС Норма Патология

Основные отличия патологической системы от физиологической • Биологически отрицательное (патогенное) значение • Система устойчива и сохраняется до тех пор пока имеется генератор патологически усиленного возбуждения (ГПУВ) • Деятельность системы не соответствует раздражителю

Нейродистрофический процесс Франсуа Мажанди (1783— 1855)

Нейродистрофический процесс «Трофическая функция не имеет точной локализации; в организме нетрофических нервов…» Сперанский А. Д. (1888 – 1961)

Нейродистрофия

Нейродистрофия Антероградный транспорт Ретроградный транспорт Аксон Тело нейрона Трофический контур Терминаль аксона трофогены микротрубочки микрофиламенты

Нейродистрофия Трофогены: • фактор роста нервов • мозговой нейротрофический фактор • цилиарный нейротрофический фактор • фактор роста фибробластов • эпидермальный фактор роста …

Механизмы нейродистрофических процессов • Недостаточное образование трофогенов • Нарушение действия трофогенов • Образование патотрофогенов

Патологические процессы в нерве при механическом повреждении • демиелинизация (при сохранении аксонов – осевых цилиндров) • дегенерация аксонов • Валлеровское перерождение (дегенерация и распад нервного ствола дистальнее места повреждения и транссинаптическая дегенерация проксимального участка) • образование травматической невромы • Дегенерация нейрона

Синдром денервации Комплекс изменений, возникающий в постсинаптических нейронах, органах и тканях после выпадения нервных влияний

Изменения в тканях после денервации • Полное или частичное выпадение функции • Частичная дедифференцировка • Растормаживание денервированных структур • Повышение чувствительности к нейромедиаторам • Образование аутоантигенов • Трофические расстройства

Патофизиология боли

Боль психофизиологическ ое состояние человека, которое возникает при сверхпороговом или повреждающем раздражении органов и тканей.

Алгогенные вещества (медиаторы боли) • • калий, ионы водорода гистамин, серотонин, брадикинин, аденозин простагландины (Е 1, Е 2), лейкотриен В субстанция Р, вазоактивный интестинальный пептид и пептид, регулируемый кальцитониновым геном 4

Эпикритическая ноцицептивная система ноцицепторы А-дельта афференты спинной мозг восходящие тракты таламус соматосенсорная зона коры Протопатическая ноцицептивная система ноцицепторы С-афференты спинной мозг лимбико-ретикулярная система восходящие тракты таламус премоторная зона коры

Классификация боли • Физиологическая и патологическая боль • Острая и хроническая боль • В зависимости от локализации - соматическая поверхностная ( повреждение кожных покровов) - соматическая глубокая (повреждение костно -мышечной системы)

Классификация боли - висцеральная (повреждение внутренних органов) - невропатическая (повреждение периферических нервов) - центральная (повреждение структур ЦНС) • По механизму развития - ноцигенный болевой синдром - нейрогенный болевой синдром - психогенный болевой синдром

Лицевая боль • Тригеминальная боль (повреждение ветвей тройничного нерва, альвеолярных нервов, тригеминального ганглия, чувствительных корешков тройничного нерва, ядра тройничного нерва

Лицевая боль • Миофасциальная боль (при длительной активации жевательных мышц) бруксизм

Лицевая боль Темпоромандибуля рная боль (при патологии нижнечелюстного сустава)

Механизмы компенсации при патологии нервной системы • Функциональная взаимосвязь и взаимозаменяемость нейронов • Дублирование афферентных и эфферентных систем • Защитное торможение (диффузное и селективное)

Механизмы компенсации при патологии нервной системы • Реорганизация синаптического аппарата • Гиперсенсетивность нейронов

• Акромегалия, гигантизм Ускорение развития зачатков зубов, более раннее прорезывание, увеличение размеров зубной дуги, аномалия прикуса, множественный кариес • Гиперкортицизм Трофические нарушения слизистой оболочки рта, множественный кариес • Гиперандрогенизм Раннее прорезывание и формирование постоянных зубов

• Гипогонадизм Замедление прорезывание, формирование и минерализации постоянных зубов • Псевдогипопаратиреоз Замедление прорезывание зубов, ретенция премоляров, отставание в развитии отдельных зубов, множественный кариес • Гипотиреоз Замедление прорезывание молочных и постоянных зубов, аномалия прикуса, множественный кариес

• Гипертиреоз Ускорение прорезывание зубов, множественный кариес, ксеростомия, гипогевзия • Сахарный диабет Дистрофические изменения в пародонте, снижение резистентности слизистой полости рта к микрофлоре, ксеростомия, атрофия сосочков языка, дисгевзия

Успехов на экзамене ! 5

Патофизиология сна

Стадии сна Засыпание 1 2 3 REM 4 0 1 2 3 4 Часы сна 5 6 7

Стадии сна

Сальвадор Дали (1944) Сновидение, вызванное полетом пчелы вокруг граната за секунду перед пробуждением

Характер влияния нейротрансмиттеров на сон Вещество Относительное количество Влияние на Медленный сон Серотонин Быстрый сон Избыток Недостаток Норадреналин Избыток нет разнонаправл. Недостаток Ацетилхолин Избыток Недостаток Дофамин нет Избыток Недостаток Гистамин Избыток Недостаток ГАМК Избыток нет разнонаправл.

Характер влияния пептидов на сон Вещество Влияние на Медленный сон ВИП Холецистокининовый октапептид Аргинин-вазопрессин Ангиотензин Полипептид, вызывающий медленный сон (DSIP) Интерлейкин-1 Субстанция Р Гормон роста Соматостатин MSH Инсулин АКТГ Быстрый сон

Схема взаимодействий «центров сна» и «пробуждающих» структур при бодрствовании и наступлении сна (по П. К. Анохину) А Б А. Бодрствование. Корковые влияния (I) тормозят «центры сна» (II), и восходящие активирующие влияния свободно достигают коры. Б. Сон. Заторможенные отделы коры (I) перестают оказывать сдерживающие влияния на «центры сна» (II), они блокируют восходящие активирующие влияния (III).

Патофизиология памяти Сальвадор Дали (1931) Постоянство памяти

«Памяти нигде нет, но в то же время она везде…» Карл Спенсер Лешли 1890– 1958

Лимбический цикл Панезе Лимбическая кора Передние таламические ядра Мамиллярные тела Гиппокамп

1% Оперативная память 99% Скрытая память

Модель памяти Стимулы Сенсорная память Кратковременная память Долговременная память

Ассоциативная кора Селективное внимание Рабочая память Хранение Возбуждение Таламус Консолидация Гиппокамп Чувствительные стимулы

Ассоциативная кора Рабочая память Селективное внимание Хранение Эмоциональное переживание Возбуждение Таламус Чувствительные стимулы Эмоциональная кодировка Амигдала Консолидация Гиппокамп Гипоталамус Эндокринная Вегетативная система Выражение эмоций

Стадии запоминания • «Внимание» - этот период связан с активацией таламокортикальных путей • «Кратковременная память» - повторная циркуляция импульсов (реверберация), активация глутаматных рецепторов гиппокампа, миндалевидного комплекса и др. • «Долговременная память» - формируется через 90 -180 мин после обучения. В формировании и закреплении участвуют норадреналин, NO, активация глутаматных рецепторов и т. д.

Нарушения памяти Количественные: • Нарушение запоминания, хранения и воспроизведения фактов окружающей среды и личного опыта (амнезия, гипомнезия, гипермнезия) Качественные: • Смешение прошлого и настоящего, реального и воображаемого (парамнезия)

Функциональная топография мозговой коры и психологических синдромов Праксис Регуляция Пространственная функция Апраксис Синдром лобной доли Пространственная дезориентировка Задние отделы мозга Передние отделы мозга Речь Афазия Алексия Аграфия Перцепция Память Амнезия Медиальные отделы мозга Агнозия