Лечебный факультет 2009 2010 учебный год Патофизиология опухолевого роста

Лечебный факультет, 2009/2010 учебный год Патофизиология опухолевого роста (часть 2)

Некоторые специфичные маркеры опухолей Человеческий хорионический гонадотропин Трофобластическая опухоль Кальцитонин Медуллярная карцинома щитовидная железы Катехоламины Феохромоцитома АКТГ Рак легкого -фетопротеин Рак печени Канцероэмбриональный антиген Рак толстой кишки Нейрон-специфическая энолаза Нейробластома Простат-специфический антиген Рак простаты Иммуноглобулины Множественная миелома Муцины и другие гликопротеины СА-125, СА-19. 9 Рак яичника, толстой кишки Мутантный р-53 в стуле, крови рак толстой кишки в мокроте, крови рак легкого

Иммунные механизмы деструкции опухоли

Механизмы неспецифического противоопухолевого иммунитета

Механизмы специфического противоопухолевого иммунитета

Механизмы иммуносупрессии при опухолевом росте (1) Сниженная экспрессия опухолевых антигенов Опухолевая клетка Т-лимфоцит

Механизмы иммуносупрессии при опухолевом росте (1) Сниженная экспрессия МНС или экспрессия индукторов апоптоза (Fas-лиганд) Т-лимфоцит Опухолевая клетка

Механизмы иммуносупрессии при опухолевом росте (2) Образование иммуносупрессивных факторов (ИЛ-10, ТФРβ и др. ) Т-лимфоцит Опухолевая клетка

Механизмы иммуносупрессии при опухолевом росте (3) Супрессия Т-лимфоцитов с помощью Т-регуляторов Т-регулятор Т-лимфоцит Опухолевая клетка

Механизмы иммуносупрессии при опухолевом росте (4) Пространственная изоляция Тлимфоцитов и опухолевых клеток Барьер Т-лимфоцит Опухолевая клетка

Пути метастазирования злокачественных опухолей 1. Лимфогенный (в регионарные лимфоузлы) 2. Через интерстициальную жидкость (в соседние органы и ткани) 3. Гематогенный (отдаленные метастазы)

Особенности структуры и функции опухолевых сосудов 1. Высокая проницаемость (фенестры, дефекты базальной мембраны) 2. Включение опухолевых клеток в структуру сосудистой стенки 3. Вариабельность диаметра 4. Извитой характер 5. Отсутствие иннервации 6. Неполноценность перицитов

Особенность строения сосудов опухоли

Факторы, влияющие на опухолевый ангиогенез (1) Фактор Сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) Фактор роста фибробластов (FGF) Роль в ангиогенезе Секретируется многими опухолевыми клетками; экспрессия коррелирует с плотностью сосудов Важен для поддержания, а не индукции ангиогенеза; ингибирование FGF подавляет рост сосудов опухоли Гиперэкспрессируется в Интерлейкин-8 (IL опухолевых клетках; экспрессия -8) коррелирует с васкуляризацией

Факторы, влияющие на опухолевый ангиогенез (2) Фактор Роль в ангиогенезе Гепараназа Разрыхление стромы, высвобождение гепарансвязанного FGF Матриксная Экспрессия усиливается ILметаллопротеиназа-2 8; деградация матрикса (MMP-2) Ангиопоэтин 2 (Ang 2) Роль двояка: в отсутствии VEGF – деградация сосуда, в присутствии VEGF - ангиогенез

Варианты опухолевого ангиогенеза I. Опухоль, исходно лишенная сосудов IL-8 Ang 2 FGF VEGF II. Опухоль, растущая на основе сосуда VEGF IL-8 FGF Ang 2 Дегенерация сосуда, гипоксия

Опухолевый ангиогенез как условие метастазирования (I) Стабильное Периваскулярные изменения, дилатация сосудов Нормальн. клетки Опухолев. клетки Делящиеся клетки Сосуды Апоптотические и некротиз. клетки Начало роста новых сосудов

Опухолевый ангиогенез как условие метастазирования (II) Продолжение роста сосудов, созревание сосудов, привлечение периваскулярных клеток Нормальн. клетки Опухолев. клетки Делящиеся клетки Опухолевые сосуды Сосуды Апоптотические и некротиз. клетки

Взаимосвязь гематогенного и лимфогенного метастазирования Опухоль

Гемангиогенез или лимфангиогенез? Опухолевый гемангиогенез – интенсивный рост Опухолевый лимфангиогенез – интенсивное лимфогенное метастазирование

Метастатический каскад (стадии гематогенного метастазирования)

Индивидуальная миграция Кадгерины Интегрины, протеазы Коллективная миграция Виды миграции опухолевых клеток Многоклеточные тяжи Многоклеточные

Инвазия опухоли: прикрепление

Инвазия опухоли: деградация базальной мембраны

Инвазия опухоли: миграция

Основные модели метастазирования

Механизмы формирования органоспецифических метастазов Ø Рак молочной железы → легкое, кость Ø Рак предстательной железы → кость • Экспрессия лигандов эндотелием сосудов и взаимодействие с рецепторами на циркулирующих опухолевых клетках (аналогия с воспалением) • Избирательный рост (экстравазация происходит во все ткани, но рост – только в немногих)

Метастазы в печень при раке молочной железы

Экспериментальные модели опухолевого роста 1. Трансплантация (перевивка) опухоли: первая в мире трансплантация злокачественной опухоли от взрослой собаки щенку (Новинский, 1867) Мстислав Александрович Новинский (1841 -1914)

Экспериментальные модели опухолевого роста 2. Индукция опухолей: - вирусный канцерогенез; - химический канцерогенез Химический канцероген — 1, 2 диметилгидразин дигидрохлорид (C 2 H 8 N 2· 2 HCl) Макроскопически определяемые опухоли развиваются через 20 недель последней инъекции канцерогена HCl H N НCl N H Аденокарцинома толстой кишки, окраска гематоксилин-эозином, x 60

Экспериментальные модели опухолевого роста 3. Эксплантация опухолей: изучение свойств опухоли in vitro 4. Выведение высокораковых линий животных Трансгенная мышь с опухолью молочной железы

Спонтанная злокачественная опухоль тонкой кишки у крысы линии Wistar

Современные подходы к лечению опухолей (1) Ингибирование опухолевого ангиогенеза (антиангиогенные факторы) 1. Интерфероны (α, β, γ) 2. Тканевые ингибиторы металлопротеиназ 3. Интерлейкин-4 4. Продукты протеолиза (ангиостатин, эндостатин) 5. Блокаторы рецепторов к VEGF, FGF

Преимущества направленной доставки лекарственных препаратов • Возможность управляемого воздействия при очаговых патологических процессах (опухолевый рост, воспаление, ишемия) • Снижение токсичности препаратов и других побочных эффектов • Повышение растворимости и стабильности препаратов • Улучшение биосовместимости • Контролируемое высвобождение препарата

Пассивная направленная доставка: ключевая роль повышенной проницаемости микрососудов Matsumura Y. , Maeda H. , 1986

Направленная доставка в онкологии: текущие клинические исследования Соединение Название Показания Статус Липосомальный цисплатин SPI-77 Рак легкого Фаза II Термочувствительный липосомальный доксорубицин Thermo. Dox Рак молочной Фаза I железы, рак печени Цисплатин-содержащие полимерные мицеллы Nanoplatin Различные злокачественные опухоли Фаза I Доксорубицинсодержащие полимерные мицеллы NK 911 Различные злокачественные опухоли Фаза I Конъюгаты полиглутамата Xyotax и паклитаксела Рак легкого, рак яичника Фаза III Альбумин-метотрексат Рак почки Фаза II MTX-HSA

Активная направленная доставка препаратов в опухоль: использование направляющих лигандов ( «якорей» ) Молекула-вставка ( «спейсер» ) Лекарственный препарат Флуорофор Направляющий лиганд Экспрессия маркера повреждения (неоантигены опухоли) Многофункциональный нанотранспортер Интактная клетка Опухолевая клетка

Примеры многофункциональных наночастиц для диагностики и терапии опухолей

Использование онколитических вирусов (2)

Фотодинамическая терапия (3) Фотосенситизатор

Иммунотерапия опухолей (4) 1. Активная иммунотерапия: противоопухолевые вакцины, содержащие опухолевые антигены (длительный иммунный ответ) 2. Пассивная иммунотерапия: введение готовых противоопухолевых антител или цитотоксических Т-лимфоцитов

Генная терапия опухолей (5) 1. Коррекция утраченной функции антионкогенов (н-р, р53, р16, Rb 1 и др. ) 2. Перенос генов, повышающих чувствительность к химиотерапевтическим препаратам (н-р, тимидин-киназа + ганцикловир) 3. Инактивация онкогенов (рибозимы, антисмысловая РНК)

Сущность генной терапии опухолей с помощью антисмысловой РНК

Методы доставки генов в опухолевые клетки Вирусные векторы Невирусный перенос Аденовирусы Ретровирусы, особенно лентивирусы Липосомы Бактерии Нуклеотиды: - антисмысловая РНК - рибозимы

Дополнительные подходы к терапии опухолей 1. Ингибиторы теломеразы 2. Индукция апоптоза 3. Модуляция внутриклеточных сигнальных каскадов 4. Введение цитокинов (интерлейкин-2, интерферон-α)

Химиотерапия и выживание опухолевых клеток 3 log уменьшение клеток Количество клеток Клиническое проявление Клиническая ремиссия 1 log повторный рост Повторный рост при преждевременном прекращении терапии Циклы химиотерапии время