Лечебный факультет 2008 2009 учебный год ЭС НС

Лечебный факультет 2008/2009 учебный год

ЭС НС Клеткимишени ИС

Гематоэнцефалический барьер Просвет сосуда Перицит Астроцит Базальная мембрана Эндотелий Нейрон Плотное соединение Кровь моноцит нейтрофил Плотное соединение Эндотелий Базальная мембрана Астроцит Мозг Микроглия

Нейроинфекции Полиомиелит

Нейроинфекции Герпес

Нейроинфекции Прионы НОБЕЛЕВСКАЯ премия по физиологии и медицине в 1997 г. за "открытие прионов - нового биологического принципа инфекций". Стэнли Прузинер р. 1942

Психические факторы • Избыток и недостаток информации • Интрапсихические конфликты аверсия – аверсия (необходимость выбора при нежелательности любой из избираемых возможностей) аппетенция – аверсия (необходимость выбора между достижением желаемого ценой нежелательных переживаний и отказом от желаемого с тем, чтобы избежать этих переживаний) аппетенция – аппетенция (необходимость выбора между двумя равно желательными возможностями)

Ишемия мозга При ишемии в мозге увеличивается содержание глутаминовой и аспаргиновой кислот Глутамат Аспартат Инфаркт Закупорка артерии

Эксайтотоксичность NMDA-рецептор Полиамины K+ Глицин Zn 2+ Глутамат Внутриклеточное пространство Mg 2+ Na+ Ca 2+

Гипоксия нейрона Глутаматрецептор Чрезмерное высвобождение глутамата глутамат Na+ Ca 2+ Инактивация ферментов Возбуждение нейрона тромб Деструкция мембраны Активация ферментов Избыток кальция

Механизм острого повреждения мозга Ишемия - O 2 Гипоксическая деполяризация Глюкоза Лактат Ca 2+ H+ Нейротрансмиттеры Свободное Fe 2+ Глутамат Норадреналин, дофамин Липолиз Свободные радикалы i. NOS Протеолиз Свободные радикалы

Повреждающий эффект эксайтотоксичности • Чрезмерное возбуждение, чрезмерная деполяризация, поступление в нейрон воды и отек • открытие кальциевых каналов, поступление кальция в клетку, активация протеаз (кальпаин-1)

Аутоиммунное повреждение Демиелинизация Нейрон Аксон ядро Миелин Демиелинизация

Аутоиммунные процессы в нервной системе Нерв Ацетилхолин Ах-рецептор Антитела Мышечная концевая пластинка Норма Myasthenia Gravis

Уровни нарушения функции нервной системы (по Г. Н. Крыжановскому) • Нарушения на уровне нейронов Мозг • Нарушения межнейронных взаимодействий • Нарушение системных отношений Популяция нейронов Нейрон Ионные каналы

Нейродегенеративные процессы Норма Нейрон (норма) Тау-протеин Кора дендриты Гиппокамп микротрубочки Болезнь Альцгеймера (мягкое течение) Кора амилоид Желудочки Поврежденный нейрон Гиппокамп Болезнь Альцгеймера (тяжелое течение) Кора Дезинтеграция микротрубочек Желудочки Гиппокамп

Нейродегенеративные процессы Норма Болезнь Альцгеймера Дегенеративные изменения Нейрон Амилоидная бляшка

Патологические процессы на уровне нейрона • Гибель нейронов (некроз, апоптоз) • Снижение активности нейронов • Гиперактивация нейронов

Гибель нейронов в по ия ор ит рр Те е жд ре Смерть клетки • Некроз Повреждение миелина я ни Повреждение аксона • Апоптоз

Механизмы повреждения на уровне нейрона • Повреждение мембран (активация ПОЛ) • Нарушение энергетического обмена – кислорода – субстратов (гипогликемия) – Разобщение окислительного фосфорилирования • Нарушение транспорта ионов через мембрану – Электролитные нарушения – Влияние на каналы (анестетики) – Демиелинизация (аутоиммунный процесс, ожоги) • Нарушение аксонального транспорта

Гиперактивация нейронов Входящий сигнал Нейротрансмиттер

Механизмы гипервозбудимости нейронов • Причины, приводящие к деполяризации • тормозных медиаторов (ГАМК, глицин) • Блокада тормозных рецепторов • Стимуляция возбуждающих медиаторов • потока афферентных импульсов

Нарушение межнейронных взаимодействий

Механизмы нарушений межнейрональных отношений • Нарушение синтеза и высвобождения медиатора – Дефицит энергии, субстрата и т. д. – Действие токсинов и т. д. • Нарушение взаимодействия медиатора с рецептором Фармакологические препараты – Миметики (агонисты) – Блокаторы • Нарушение удаления медиатора из синаптической щели Фармакологические препараты – Антихолинестеразные – Ингибиторы МАО

Нарушение межнейронных взаимодействий ГАМКВ-рецептор Нервный импульс управляющего нейрона Нервный импульс ГАМК-нейрона ГАМКА-рецептор Рецептор постсинаптической мембраны, взаимодействующий с ВМ 1. Управляемый нейрон 2. Терминаль управляющего нейрона Нервный импульс постсинаптического нейрона 3. Терминаль ГАМК-нейрона ВМ –возбуждающий медиатор

Синдром денервации Комплекс изменений, возникающий в постсинаптических нейронах, органах и тканях после выпадения нервных влияний

Патологические процессы в нерве при механическом повреждении • демиелинизация (при сохранении аксонов – осевых цилиндров) • дегенерация аксонов • Валлеровское перерождение (дегенерация и распад нервного ствола дистальнее места повреждения и транссинаптическая дегенерация проксимального участка) • образование травматической невромы • Дегенерация нейрона

Изменения в тканях после денервации • Полное или частичное выпадение функции • Частичная дедифференцировка • Растормаживание денервированных структур • Повышение чувствительности к нейромедиаторам • Образование аутоантигенов • Трофические расстройства

Нейродистрофический процесс Франсуа Мажанди (1783— 1855)

Нейродистрофический процесс «Трофическая функция не имеет точной локализации; в организме нетрофических нервов…» Сперанский А. Д. (1888 – 1961)

Нейродистрофия Повреждение седалищного нерва

Нейродистрофия

Механизмы нейродистрофического процесса • Снижение функции ткани • Повышение чувствительности к гуморальным медиаторам (в т. ч. к вазоконстрикторам) • Повышение симпатической иннервации (рубец, неврома) • Образование аутоантигенов • Нарушение трофической функции НС

Нейродистрофия Антероградный транспорт Ретроградный транспорт Аксон Тело нейрона Трофический контур Терминаль аксона трофогены микротрубочки микрофиламенты

Нейродистрофия Трофогены: • фактор роста нервов • мозговой нейротрофический фактор • цилиарный нейротрофический фактор • фактор роста фибробластов • эпидермальный фактор роста …

Механизмы нейродистрофических процессов • Недостаточное образование трофогенов • Нарушение действия трофогенов • Образование патотрофогенов

Нарушение межсистемных отношений в ЦНС Принцип доминанты в ЦНС: Сопряженное торможение одних систем является необходимым условием работы других систем. Ухтомский А. А. (1875 -1942)

Нарушение межсистемных отношений в ЦНС Норма Патология

Организация патологической системы Генератор патологически усиленного возбуждения Эфферентн звенья Орган мишень Патологиче ский эффект

Основные отличия патологической системы от физиологической • Биологически отрицательное (патогенное) значение • Система устойчива и сохраняется до тех пор пока имеется генератор патологически усиленного возбуждения (ГПУВ) • Деятельность системы не соответствует раздражителю

Механизмы компенсации при патологии нервной системы • Функциональная взаимосвязь и взаимозаменяемость нейронов (другое полушарие) • Дублирование афферентных и эфферентных систем • Защитное торможение (диффузное и селективное)

Механизмы компенсации при патологии нервной системы • Реорганизация синаптического аппарата • Гиперсенситивность нейронов

СТРЕСС “Corporate Wars: Walls of Influence” by Robert Longo , Metro Pictures , New York

Walter B. Cannon (1871 -1945)

«… стресс - состояние, проявляющееся специфическим синдромом, который включает в себя все неспецифически вызванные изменения в биологической системе» Ганс Селье (1907 -1982)

Триада Селье 1. Гипертрофия коры надпочечников 2. Уменьшение лимфатических узлов 3. Язвы желудка/ кишечника

Стрессоры: Биоэкологические Психоэмоциональные Социальные

«… хирургическая травма, ожоги, эмоциональное возбуждение, умственные и физические усилия, утомление, боль, необходимость сосредоточиться, унижение или разочарование, интоксикация лекарствами или промышленными соединениями и даже неожиданный эффект, который требует изменения жизненного уклада…» Г. Селье

Стадии стресса 1 стадия Реакция тревоги 2 стадия Резистентность стрессор 1 3 стадия Истощение 2 3

Типы стресса Эустресс Дистресс

Стресс-реализующая система Центральный отдел • Нейроны гипоталамуса (КРГ, аргининвазопрессин…) • Нейроны, образующие норадреналин Периферический отдел • Гипофиз • Надпочечники • Симпатическая нервная система (сегментарный отдел) • Парасимпатическая система (N. vagus)

Активация стресс-реализующей системы Субстанция Р ГАМК Серотонин Ach КРГ АВП Провоспалительные цитокины TNF IL-1 IL-6 СНС, Nor IFN ПОМК -эндорфин Катехоламины АКТГ Кортизол Иммунокомпетентные клетки Повреждение

Стресс-реализующая система Внешняя среда Внутренняя среда стрессор сенсорные системы головного мозга афферентные нервы, кровь кортико-лимбическая система стресс-реакция

Медиаторы стресс-реакции Нейрогормональные факторы – Катехоламины, глюкокортикоиды, глюкагон, АДГ, альдостерон и др. Провоспалительные медиаторы – Цитокины, система комплемента, эйкозаноиды, ФАТ и др.

Мобилизация энергетических ресурсов при стрессе • Усиление гликогенолиза (катехоламины, глюкагон) • Активация глюконеогенеза в печени и скелетных мышцах (глюкокортикоиды) • Мобилизация жира из депо (катехоламины, глюкагон, СТГ) • Увеличение гидролиза триглицеридов крови (вазопрессин, паратгормон) • Усиление гидролиза белков в клетке (глюкокортикоиды, паратгормон)

Отрицательные эффекты усиления катаболизма при стрессе • Перенапряжение -клеток поджелудочной железы(глюкокортикоиды) • Уменьшение утилизации глюкозы клетками (контринсулярные гормоны) • Увеличение синтеза холестерина • Активация перекисного окисления липидов • Усиление дезаминирования аминокислот и увеличение образования аммиака

Стресс и система крови • • • Эритроцитоз Тромбоцитоз Нейтрофильный лейкоцитоз Эозинопения Лимфоцитопения

Стресс и система гемостаза • • • Гиперкоагуляция Угнетение фибринолиза Тромбоцитоз Увеличение ф. Виллебранда Уменьшение продукции простациклина

Стресс и дыхательная система • Расширение бронхов • Сужение сосудов слизистой бронхов • Уменьшение секреции желез слизистой оболочки • Умеренное сужение сосудов малого круга • Увеличение вентиляционно-перфузионных отношений • Уменьшение образования сурфактанта

Стресс и пищеварительная система • Уменьшение секреции слюны • Снижение моторной функции • Увеличение образования желудочного сока и сока поджелудочной железы • Относительная ишемия слизистой желудка • Уменьшение образования мукоидного секрета • Торможение пролиферативных процессов • Глюкозная депривация эпителия • Стрессовые язвы

Патогенез стрессорного повреждения желудочно-кишечного тракта

Стресс и сердечно-сосудистая система Адаптивные изменения: • Централизация кровообращения • Усиление сократительной активности миокарда • Тахикардия • Расширение коронарных сосудов • Выход крови из депо

Стресс и сердечно-сосудистая система Отрицательные последствия острого и длительного стресса: • Перегрузка миокарда • Уменьшение концентрации катехоламинов в миокарде • Опасная централизация кровообращения • Артериальная гипертензия • Электролитно-стероидная кардиопатия • Инфаркт миокарда

Стресс и иммунная система LC PVN КРГ гипофиз АКТГ Цитокины Симпатические ганглии Надпочечники Иммуннокомпетентные клетки Кортизол, норадреналин антиген

Влияние стресса на образование цитокинов Испытуемые Вид стресса Изменения цитокинов крови Авторы Студенты 1 день перед экзаменом IFN , TNF- , IL-10 Maes M, 2000 Студенты 24 -48 ч после экзамена IFN , IL-1 , IL-2 Uchakin P. N. , 2001

Влияние глюкокортикоидных гормонов на иммунную систему при стрессе • Снижение количества лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов • Угнетение синтеза IL-1 , IL-6, TNF- • Угнетение хемотаксиса нейтрофилов, моноцитов (в том числе за счет угнетения образования хемоаттрактантов) • Угнетение тучных клеток

Стресс-лимитирующие системы • Опиоидергическая (ограничивает запуск стресс-реакции катехоламинами) • ГАМК-ергическая (увеличение биосинтеза глутамата, ГАМК и ограничение стрессреакции) • Серотонинергическая (накопление серотонина в мозге, ограничение возбуждения адренергических центров, подавление стресс-реакции)

Стресс-лимитирующие системы • Простагландиновая (PGE, PGI 2, ограничение адренергических эффектов в органах-мишенях) • Антиоксидантная (предупреждение стрессорного повреждения тканей и обеспечение адаптации к экстремальным ситуациям) • Цитопротекторные белки

Передний гипофиз ПOMК АКТГ -липотропин -эндорфин Стресс система ПОМК - проопиомеланокортин

Основные функции системы белков теплового шока (HSP) семейство Основные функции Hsp 100 Дезагрегация белков, термоустойчивость Hsp 90 Регуляция взаимодействия с сигнальными белками, стабилизация «измененных» белков Hsp 70 Нормализация белковой структуры, мембранный транспорт белков Hsp 60 Нормализация белковой структуры Hsp 40 Нормализация белковой структуры, ко-шаперон для Hsp 70 Small Hsp Стабилизация измененных белков, термоустойчивость

Схема активации стресс-лимитирующих эффектов опиоидной системы

Болезни адаптации Длительный стресс и отрицательные эмоции Нездоровый образ жизни (курение, алкоголь, недостаточное питание, нарушения сна) Высвобождение гормонов стресса Болезни сердца Иммунносупрессия Эффекты вегетативной нервной системы (головная боль, гипертензия)

Болезни адаптации Стресс, особенно хронический - фактор риска язвенной болезни желудка, двенадцатиперстной кишки, ожирения, атеросклероза, гипертонической болезни, иммунодефицитов и их последствий, артрозов и артритов, импотенции, бесплодия …

Влияние стресса на течение заболеваний Стресс кортизола, других медиаторов? нейропептидов, цитокинов Воспаление, иммунологические нарушения Нарушение барьеров Заболевание A. Garg, 2001

«Стресс – острая приправа к повседневной пище жизни» «…при столкновении с опасностью стресс мобилизует, а потому…полная свобода от стресса равносильна смерти» Г. Селье

«Человеку для счастья нужно столько же счастья, сколько и несчастья» . Ф. М. Достоевский

Успехов на экзамене ! 5