ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА СИСТЕМНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ Лисицкая И. , 652 -ом
РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ (англ. rheumatoid arthritis) — системное аутоиммунное заболевание соединительной ткани неизвестной этиологии, характеризующееся прогрессирующим симметричным поражением преимущественно периферических (синовиальных) суставов по типу эрозивно-деструктивного полиартрита и широким спектром внесуставных проявлений.
Программа обследования: Клиническое обследование (анамнез, характер боли в суставах и утренней скованности, исследование формы суставов, объема движений в них, температуры кожи над суставами) ОАК, ОАМ БАК: общий белок, фибриноген, сиаловые кислоты, СРБ, серомукоид. РФ (реакция Волера—-Роуза или ее модификации); кровь на С-реактивный белок; Рентгенография суставов Радиоизотопное исследование суставов Исследование синовиальной жидкости Биопсия синовиальной оболочки электрокардиография; УЗИ сердца и почек,
ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА Ускорение СОЭ, снижение эритроцитов, лейкоцитов, гемоглобина или лейкоцитоз. Диспротеинемия (снижение альбуминов, увеличение грубодисперсных белков). Повышение 2 -глобулинов (системная деструкция соединительной ткани) – указывает на высокую активность процесса. Повышение -глобулинов – при длительном прогрессировании процесса, хроническом течении, в этом случае также может увеличиваться фибриноген. Увеличение гликопротеидов. Это один из наиболее чувствительных показателей ревматоидного процесса, превосходит СОЭ. Уровень определяется методом электрофореза, цветными реакциями на определение сиаловой кислоты (дефиниламиновая реакция), а так же серомукоида. При обострении показатель дефиниламиновой реакции доходит до 0, 40, 5 ед. опт. пл. (в норме 0, 4 ед. ), а показатель серомукоидов увеличивается в 2 раза (0, 75 г/л в норме).
Ревматоидный фактор (PCJD) РФ — это сложное белковое образование, иммунный комплекс, со свойствами антитела к Fc-фрагменту иммуноглобулина. РФ определяется в крови больных с помощью реакции Волера—Роуза или ее модификаций (латекс-теста, карботеста и т. п. ). Латекс-тест (сыворотка больного исследуется в реакции агглютинации с агрегированным человеческим гамма-глобулином, адсорбированным на частицах латекса Реакция Ваалера-Роуза (используется эритроциты барана, нагруженные антителами кроличьей сыворотки). Реакция считается положительной при титре антител, превышающем 1: 32. Серопозитивной считается форма заболевания, при которой титр РФ по латекс-тесту составляет больше 1: 40, а по реакции Валера-Роуза – больше 1: 32.
Тест ревматоидной розетки. Позволяет определить РФ на клеточном уровне посредством иммуноцитаглютинации. Заключается в выявлении лимфоцитами больного сенсибилизированных иммуноглобулинами эритроцитов. При наличии РФ выявляются лимфоциты, окруженные розеткой из эритроцитов. Может быть положительная даже у серонегативных больных. Определяется с помощью реакции Волера-Роуза, латекс-теста, дерматоловой пробы. Реакция Волера-Роуза основана на способности сыворотки больного РА вывать агглютинацию сенсибилизированных бараньих эритроцитов, считается положительной с титра 1 : 32. Латекстест и дерматоловая проба заключаются в способности РФ склеивать нагруженные человеческим глобулином частицы латекса и дерматола. Положительный, начиная с титра 1 : 20. Исследовать РФ рекомендуется LE-клетки и АНТ с гомологичным свечением – при тяжелом течении. Синовиальная жидкость. Вязкость снижается, муциновый сгусток рыхлый, увеличены лейкоциты с нейтрофилами от 25 -90%, бедна глюкозой, богата белками, в цитоплазме обнаруживаются округлые, зеленоватые включения, похожие на виноград (рагоциты) – нейтрофилы, фагоцитирующие РФ и другие белковые вещества, могут составлять до 40% клеток. Биопсия синовиальной оболочки.
Свойства синовиальной жидкости при ревматоидного артрита и в норме. Показатель Ревматоидный артрит Норма Прозрачность Мутная Прозрачная Вязкость Высокая Количество клеток в 1 мкл 5000 -25, 000 200 нейтрофилы, % Более 75 Менее 10 мононуклеары, % Менее 25 Более 90 рагоциты + - Общий белок, г/л 40 -60 10 -20 Глюкоза, ммоль/л 0. 5 -3. 5 -5. 5 Лактатдегидрогеназа, ЕД Более 300 Менее 200 N-ацетил-бета-А-глюкозаминидаза- Более 300 Менее 10 Ревматоидный фактор + -
I Небольшие боли в суставах, непродолжительная скованность по утрам (до 30 минут), незначительные экссудативные явления в суставах, температура кожи над суставами нормальная или несколько повышена. СОЭ повышена до 20 мм/ч, количество лейкоцитов в крови нормальное, уровень альфа-2 -глобулинов повышен до 12%, СРП+, показатели фибриногена, сиаловых кислот несколько повышены. II Боли в суставах не только при движениях, но и в покое, скованность продолжается до полудня, выраженное болевое ограничение подвижности в суставах, умеренные стабильные экссудативные явления. Гипертермия кожи над суставами умеренная. Поражение внутренних органов выражено нечетко, температура тела субфебрильная. СОЭ повышена - от 25 до 40 мм/ч, количество лейкоцитов в крови 8 -10× 109/л, содержание альфа 2 -глобулинов увеличено до 15%. СРП ++, заметно повышены уровни сиаловых кислот, фибриногена. III Сильные боли в покое, выраженные экссудативные явления в суставах (значительная припухлость, гиперемия и повышение температуры кожи), скованность в течение всего дня, выраженное ограничение подвижности. Признаки активного воспалительного процесса во внутреннихорганах (плеврит, перикардит, нефрит и др. ), температура тела высокая. СОЭ превышает 40 мм/ч, количество лейкоцитов в крови 15 -20× 109/л, агглобулинов больше 15%, СРП+++, резко увеличено содержание фибриногена, сиаловых кислот.
Критериями неблагоприятного прогноза являются: стойкое увеличение СОЭ; раннее появление (в течение первого года) и высокие титры ревматоидного фактора ранние (до четырёх месяцев) рентгенологические изменения со стороны поражённых суставов — быстрое прогрессирование деструктивных изменений; обнаружение антинуклеарных антител и LE-клеток; носительство антигенов HLA-DR 4; плохая переносимость базисных препаратов.
Системная склеродермия Системное, полиорганное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся фиброзом кожи, сосудов и внутренних органов, в том числе ЖКТ, легких, сердца и почек и симптоматикой облитерирующего эндартериита в форме распространенного синдрома Рейно.
Классификация Системная склеродермия: Акросклеротическая форма Диффузная форма Висцеральная форма Смешанное заболевание соединительной ткани o Другие перекрестные синдромы Ограниченная склеродермия o Бляшечная склеродермия o Линейная склеродермия o Лобно-теменная склеродерми o o
К основным диагностическим критериям системной склеродермии относят: — типичные кожные изменения в виде плотного отека, индурации и атрофии; — синдром Рейно; — остеолиз; — кальциноз мягких тканей; — суставно-мышечный синдром с развитием контрактур; — базальный пневмосклероз; — кардиосклероз; — поражение пищеварительного тракта; — истинную склеродермическую почку. Дополнительные критерии включают гиперпигментацию кожи, трофические нарушения, сухость кожи и слизистых оболочек, артралгии, миалгии, лимфаденопатии, диффузный нефрит, лихорадку, похудание, повышение СОЭ. Дополнительные критерии не являются патогномоничными для системной склеродермии и играют вспомогательную роль в диагностике. Достоверный диагноз системной склеродермии ставят при наличии трех основных критериев или одного из основных в сочетании с тремя и более дополнительными критериями. При меньшем количестве признаков диагноз заболевания является вероятным.
Лабораторные данные Часто при системной склеродермии выявляют повышение СОЭ. Нередко развивается анемия, чаще – гипорегенераторная, обусловленная хроническим воспалением. Желудочнокишечные кровотечения могут приводить к железодефицитной, а избыточный рост бактерий при атонии тонкой кишки – к фолиеводефицитной и В 12 дефицитной анемиям. Возможна также микроангиопатическая гемолитическая анемия, которая обычно развивается при поражении почек и обусловлена отложением фибрина в почечных артериолах.
Примерно у половины больных выявляют гипергаммаглобулинемию с преимущественным повышением уровня Ig. G. У 25% больных системной склеродермией определяется ревматоидный фактор в низком титре. У 95% больных в сыворотке присутствуют антинуклеарные антитела, выявляемые методом иммунофлюоресценции с использованием культуры клеток рака гортани человека НЕр-2. Специфичные для системной склеродермии антинуклеарные антитела включают: антитела к антигену Scl-70 антитела к ядрышкам антитела к центромерам антитела к антигену Scl-70 связываются с ядерным ферментом ДНК-топоизомеразой 1. Они присутствуют в сыворотке примерно у 20% больных системной склеродермией; при диффузной форме системной склеродермии частота их выявления достигает 40%.
ОПРЕДЕЛЕНИЕ СПЕЦИФИЧЕСКИХ АНТИТЕЛ повышаются уровни ИЛ-1 и ФНОα, что может свидетельствовать об активации моноцитов. Обнаруживается повышенная активность Т-лимфоцитов У больных системной склеродермией нарушен не только клеточный, но и гуморальный иммунитет - у 95% из них в сыворотке присутствуют антинуклеарные антитела, у некоторых больных обнаруживают также антитела к ламинину и коллагену IV типа. Антитела к центромерам обнаруживают у 60 – 80% больных с акросклеротической формой системной склеродермии. Антитела к ядрышкам, в том числе к РНК-полимеразам I, II и III, специфичны для системной склеродермии и выявляются у 20 – 30% больных, особенно при поражении почек, сердца и синдроме Рейно. Антитела к Th-рибонуклеопротеиду присутствуют в сыворотке больных акросклеротической формой, а антитела к антигену РМ-1 появляются при перекрестном синдроме с признаками полимиозита и акросклеротической формы системной склеродермии. Антитела к U 3 -рибонуклеопротеиду (фибриллярину) высокоспецифичны для системной склеродермии и обнаруживаются у больных с поражением скелетных мышц и кишечника и легочной гипертензией.
Системная красная волчанка (СКВ, болезнь Либмана-Сакса) (лат. system lupus erythematosis) — системное аутоиммунное заболевание, при котором аутоантитела повреждают ДНК зд оровых клеток, преимущественно повреждается соединительная ткань с обязательным наличием сосудистого компонента.
Программа обследования: ОА крови, мочи. Исследование крови на LE-клетки неоднократно с подсчетом количества их на 1000 лейкоцитов. БАК: общий белок и белковые фракции, фибриноген, фибрин, сиаловые кислоты, гаптоглобин, СРП, серомукоид, креатинин, мочевина, аминотрансферазы, альдолаза. ИИ крови: антитела к н. ДНК, АНФ, комплемент, реакция Кумбса, количество В- и Т-лимфоцитов, субпопуляции Т-лимфоцитов, РБТЛ, ЦИК. Серологические исследования: реакция Вассермана. ЭКГ, ФКГ, эхокардиография, рентгеновское исследование сердца и легких. Биопсия кожи, мышц, лимфатических узлов (в неясных случаях), почек (в случае выраженного и неясного поражения почек).
Волчаночные LE-клетки
Большие диагностические признаки: "бабочка" на лице; люпус-артрит; люпус-пневмонит; LE-клетки в крови (в норме - отсутствуют; до 5 на 1000 лейкоцитов - единичные, 510 на 1000 лейкоцитов - умеренное количество, больше 10 - большое количество); АНФ в большом титре; аутоиммунный синдром Верльгофа; Кумбс-положительная гемолитическая анемия; люпус-нефрит; гематоксилиновые тельца в биопсийном материале: набухшие ядра погибших клеток с лизированным хроматином; характерная патоморфология в удаленной селезенке ("луковичный склероз" - слоистое кольцевидное разрастание коллагеновых волокон в виде муфты вокруг склерозированных артерий и артериол) или при биопсиях кожи (васкулиты, иммунофлюоресцентное свечение иммуноглобулинов на базальной мембране в области дермоэпидермального стыка), почки (фибриноид капилляров клубочков, гиалиновые тромбы, феномен "проволочных петель" - утолщенные, пропитанные плазменными белками базальные мембраны гломерулярных капилляров), синовии, лимфатического узла.
Малые диагностические признаки: лихорадка более 37, 5° в течение нескольких дней; немотивированная потеря массы (на 5 кг и более за короткое время) и нарушение трофики; капилляриты на пальцах; неспецифический кожный синдром (многоформная эритема, крапивница); полисерозиты - плеврит, перикардит; лимфаденопатия; гепатоспленомегалия; миокардит; поражение ЦНС; полиневрит; полимиозиты, полимиалгии; полиартралгии; синдром Рейно; увеличение СОЭ (свыше 20 мм/ч); лейкопения (меньше 4 -109/л); анемия (гемоглобин меньше 100 г/л); тромбоцитопения (меньше 100 109/л); гипергаммаглобулинемия (более 22 %); АНФ в низком титре; свободные LE-тельца; стойко положительная реакция Вассермана; измененная тромбоэластограмма.
Диагностические критерии Американской ревматологической ассоциации: эритема на лице ("бабочка"); дискоидная волчанка; синдром Рейно; алопеция; фотосенсибилизация; изъязвления в полости рта или носоглотки; артрит без деформации; LE-клетки; ложноположительная реакция Вассермана; протеинурия (больше чем 3, 5 г в сутки); цилиндрурия; плеврит, перикардит; психоз, судороги; гемолитическая анемия и (или) лейкопения, и (или) тромбоцитопения. При наличии любых 4 критериев диагноз СКВ достаточно достоверен.
Лабораторные данные: OAK: почти у всех больных значительное повышение СОЭ, более чем у половины - лейкопения со сдвигом в формуле крови до промиелоцитов, миелоцитов и юных в сочетании с лимфопенией, довольно часто - гипохромная анемия, в редких случаях развивается гемолитическая анемия с положительной реакцией Кумбса, может иметь место тромбоцитопения. Патогномонично определение большого количества LE-клеток. LE-клетки - это зрелые нейтрофилы, цитоплазма которых почти целиком заполнена фагоцитированным ядром погибшего лейкоцита, собственное ядро при этом оттеснено к периферии (диагностически значимо обнаружение не менее 5 LEклеток на 1000 лейкоцитов). Единичные волчаночные клетки встречаются и при других заболеваниях. Могут определяться также свободно лежащие разрушенные ядра лейкоцитов (гематоксилиновые, волчаночные гельца), иногда окруженные лейкоцитами - феномен розетки. ОА мочи: при поражении почек -протеинурия, цилиндрурия, микрогематурия. БАК: гиперпротеинемия и диспротеинемия, главным образом за счет гипергаммаглобулинемии. Выражены биохимические признаки воспаления: повышено содержание сиаловых кислот, фибрина, серомукоида, гаптоглобина, появляется СРП.
Лабораторные данные ИИ крови: антитела к ДНК, антинуклеарный фактор (АНФ). Антитела к ДНК определяются реакцией пассивной гемагглютинации, в которой бараньи эритроциты нагружены ДНК, а также методом радиоиммунного связывания меченной по йоду н. ДНК и иммунофлюоресценции. АНФ является Ig. G, направленным против ядер клеток больного, определяется иммунофлюоресцентным методом. В качестве антигенного материала берут срезы крысиной печени, богатой ядрами, на которые наслаивают сыворотку больного и меченные флюоресцеином антиглобулины. Для СКВ наиболее характерно периферическое, краевое свечение, обусловленное наличием антител к ДНК, и высокий титр этой реакции. Целесообразно исследование комплемента СН 50 и его компонентов, снижение которых коррелирует с активностью люпус-нефрита. Нередко имеет место снижение количества и функциональной активности Тлимфоцитов, в том числе Т-супрессоров, и гиперфункционирование Влимфоцитов, гипер- и дисиммуноглобулинемия. Серологические исследования крови - возможна положительная реакция Вассермана. Исследование биопсийного материала почек, кожи, лимфатических узлов, синовии выявляет характерные гистологические изменения: патологию ядер, волчаночный гломерулонефрит, васкулиты, дезорганизацию соединительной ткани, положительные результаты иммунофлюоресценции.
Гематологические проявления При СКВ возникает LE-клеточный феномен — появление нейтрофилов, содержащих фагоцитированные фрагменты ядер других клеток Анемия Лейкопения и тромбоцитопения мог ут быть как следствием СКВ, так и побочным эффектом её терапии Люпус-нефрит (утолщение базальной мембраны клубочков, отложения фибрина, наличия гиалиновых тромбов и гематоксилиновых телец, феномена «проволочной петли» ) Безболезненная гематурия или пр отеинурия
Системные васкулиты Васкулиты – группа заболеваний, интегрирующим признаком которых является генерализованное, преимущественно иммуноопосредованное повреждение и разрушение стенок кровеносных сосудов разного калибра. Пораженные сосуды обычно сужаются, что ведет к ишемии и последующей гибели снабжаемых ими тканей.
Классификация васкулитов Васкулиты крупных сосудов 1 Гигантоклеточный артериит 2 Артериит 3 Такаясу Васкулиты с поражением сосудов среднего калибра 1 Узелковый полиартериит 2 Болезнь Кавасаки Васкулиты с поражением сосудов мелкого калибра 1 Гранулематоз Вегенера 2 Микроскопический полиангиит 3 Синдром Чардж-Стросса 4 Пурпура Шенлейна-Геноха 5 Эссенциальный криоглобулинемический васкулит
диагностика При лейкоцитокластической форме прямая иммунофлуоресценция может показать наличие иммуноглобулинов, компонентов комплемента, а также отложения фибрина в кровеносных сосудах и вокруг них. Присутствуют скорее иммуноглобулины G (Ig. G), чем Ig. M, если имеет место основное заболевание коллагена сосудов, а наличие Ig. A может указывать на пурпуру Шенлейна-Геноха. Пониженные уровни компонентов комплемента часто регистрируются при лейкоцитокластическом некротизирующем васкулитом кожи, который ассоциируется с ревматоидным артритом (С 1, С 4, С 2), системной красной волчанкой (Clq, С 4, С 2, фактор В, С 9), криоглобулинемией и синдромом Шегрена. Циркулирующие иммунные комплексы, ревматоидный фактор, антинуклеарные антитела, антифосфолипидные антитела и криоглобулины можно определить с помощью антистрептолизиновых антител и поверхностных антигенов гепатита В (С и А). Таким образом, у пациентов, для которых следует принять во внимание синдромы системного васкулита, диагностически полезными могут быть такие тесты, как тест на антинейтрофильные цитоплазматические антитела (р-АНЦА и/или с-АНЦА).
БОЛЕЗНЬ ТАКАЯСУ При болезни Такаясу наблюдаются как общие, так и местные симптомы. Общие симптомы аортоартериита: недомогание , лихорадка , потливость по ночам , артралгия , снижение аппетита , похудание боли по ходу пораженных сосудов наступающая в дальнейшем ишемии кровоснабжаемых ими органов отсутствие пульса на пораженных артериях, особенно на подключичной Лабораторно для болезни Такаясу – характерны повышение СОЭ, легкая анемия и гипергаммаглобулинемия.
Узелковый полиартериит – это системный некротизирующий васкулит – заболевание артерий среднего и мелкого калибра без вовлечения в патологический процесс артериол, капилляров и венул. Узелковый полиартериит был впервые описан в 1866 г. Куссмаулем и Мейером. Заболевание протекает с образованием аневризм сосудов и вторичным поражением органов и систем. Характерный признак узелкового периартериита – поражение артерий внутренних органов, прежде всего почек.
Диагностика Узелкового полиартериита Лабораторные изменения при узелковом полиартериите неспецифичны. ускорение СОЭ, лейкоцитоз, нейтрофиллез тромбоцитоз, увеличение концентрации СРБ, умеренная нормохромная анемия, редко эозинофилия, которая более характерна для синдрома Чарга-Строса, повышение концентрации ЩФ и печеночных ферментов при нормальном уровне билирубина, выраженная анемия, как правило, наблюдается при уремии или кровотечении, снижение СЗ и С 4 компонентов комплемента коррелирует с поражением почек, кожи и общей активностью болезни, HBs. AГ выявляется в сыворотках у 7 -63% больных,
Практически всегда имеются изменения мочи - протеинурия, гематурия, цилиндрурия. Решающие методы исследования - ангиография и биопсия кожи, мышц, почек. На ангиограммах выявляются аневризмы сосудов почек, печени и других внутренних органов, характерно поражение артерий мелкого и среднего калибра. В биоптатах мышц и кожи - признаки васкулита. В сыворотке крови больных УП часто обнаруживается HBs-антиген и антитела к нему, а также ЦИК, содержащие этот антиген. В оценке активности болезни, кроме клинических данных, имеют значение лабораторные показатели, хотя они и неспецифичны. Отмечаются ускоренная СОЭ, лейкоцитоз, эозинофилия, нарастание γ-глобулинов, повышается количество ЦИК, снижается содержание комплемента.
Болезнь Шенлейна-Геноха Геморрагический васкулит, или болезнь Шенлейна. Геноха, – системный васкулит, поражающий мелкие сосуды и проявляющийся пальпируемой пурпурой (обычно на ягодицах и ногах), артралгией, поражением желудочно-кишечного тракта и гломерулонефритом. Геморрагический васкулит – был впервые описан Шенлейном в 1837 г. И Генохом в 1868 г. .
Клинические формы при геморрагическом васкулите: кожная или простая форма – purpura simplex суставная форма – purpura reumatica абдоминальная форма – purpura abdominalis почечная форма – purpura renalis быстротекущая форма – purpura fulminans
ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА Неспецифичны. Важным признаком, позволяющим заподозрить заболевание, является увеличение концентрации Ig. A в сыворотке крови. У 30% - 40% больных обнаруживается РФ. У детей в 30% случаев наблюдается увеличение титра АСЛ-О. Повышение СОЭ и СРБ коррелируют со степенью активности васкулита. Лабораторные исследования при геморрагическом васкулите – выявляют легкий лейкоцитоз, иногда - эозинофилию. Число тромбоцитов в норме, активность комплемента не изменена. Поражение почек обычно ограничивается легким гломерулонефритом с протеинурией, микрогематурией и эритроцитарными цилиндрами и проходит без лечения. Изредка возникает быстропрогрессирующий гломерулонефрит.
Диагностические критерии Существуют признанные международным сообществом ревматологов классификационные критерии геморрагического васкулита, которые на протяжении многих лет (с 1990 г. ) успешно используются в диагностике. Их четыре, каждому даётся чёткое определение. Пальпируемая пурпура. Слегка возвышающиеся геморрагические кожные изменения, не связанные с тромбоцитопенией. Возраст менее 20 лет. Возраст начала болезни менее 20 лет. Боли в животе. Диффузные боли в животе, усиливающиеся после приёма пищи. или ишемия кишечника (может быть кишечное кровотечение). Обнаружение гранулоцитов при биопсии. Гистологические изменения, выявляющие гранулоциты в стенке артериол и венул. Наличие у больного 2 -х и более любых критериев позволяет поставить диагноз с чувствительностью 87, 1% и специфичностью 87, 7%.
1. 2. 3. 4. 5. 6. Литература Внутренние болезни по Тинсли Р. Харрисону. Под ред. Э. Фаучи, Ю. Браунвальда, К. Иссельбахера, Дж. Уилсона, Дж. Мартина, Д. Каспера, С. Хаузера и Д. Лонго. В двух томах. Пер. с англ. — М. , Практика — Мак-Гроу—Хилл (совместное издание), 2002. Насонов Е. Л. , Баранов А. А. , Шилкина И. П. Васкулиты и васкулопатии. - Ярославль: Верхняя Волга. 1999. - 616 с. Шулутко Б. И. , Макаренко С. В. Стандарты диагностики и лечения внутренних болезней. - СПб. : «Элби-СПб» . 2003. -734 с, илл. Cupps Т. R. , Fauci A. S. : The Vasculltides. Philadelphia, Saunders, 1981, p. 29. Guillevin L et al: Treatment of polyarteritis nodosa related to hepatitis В virus with interferon-alpha and plasma exchanges. Ann Rheum Dis 53: 334, 1994 US Department of Health and Human Services. The health benefits of smoking cessation: a report of the Surgeon General, 1990. Rockville, Md: Dept of Health and Human Services, Public Health Service, Centers for Disease Control, Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion, Office on Smoking and Health, 1990; DHHS publication No. (CDC)90 -8416
Скачать презентацию ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА СИСТЕМНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ Лисицкая И
болезни соединительной ткани.pptx