La résistance aux carbapénèmes Le spectre des

La résistance aux carbapénèmes

Le spectre des carbapénèmes Entérobactéries A. baumannii P. aeruginosa Imipénème (Tiénam) S S S Méropénème (Méronem) S S S Ertapénème (Invanz) S R R Doripénème (Doribax) S S S

Épidémiologie de la résistance aux carbapénèmes EARSS, 2009

Résistances naturelles aux Carbapénèmes p Métallo-enzymes chromosomiques Ø Aeromonas hydrophila Ø Stenotrophomonas maltophilia Ø Legionella gormanii Ø Chriseobacterium gleum, C. meningosepticum Ø Empedobacter brevis Ø Flavobacterium

Résistances acquises aux Carbapénèmes p Enzyme de type carbapénèmase : – Classe A (sérine protéase) : KPC – Classe B (métallo enzyme) : VIM, IMP, NDM – Classe D (oxacillinases) : OXA-48 – p Enzyme non carbapénèmase + porine/efflux : – Classe C ou A + imperméabilité

q Hors carbapénèmases : enzyme de classe C Ø Ce que l’on voit le plus chez les entérobactéries … pour le moment ! Ø Céphalosporinase hyperproduite + Imperméabilité (mutant de porine) • E. cloacae, E. aerogenes, C. freundii • Sélectionné sous pression antibiotique • Pas souvent associées à une épidémie

Citrobacter freundii abcès du foie et hémocultures AMX AMC TCC TIC IPM CF CTX CAZ MOX TZP ERT ATM AMC GM CS TM CIP NET OFX AN SXT PIP FEP

Citrobacter freundii abcès du foie et hémocultures AMX AMC TCC TIC MOX IPM CF CTX CAZ TZP ATM ERT AMC ATM ERT GM CS CS TM TM CIP NET OFX AN AN SXT FEP PIP FEP Après 3 semaines de traitement par Tiénam …

Carbapénèmases Classe A / 2 f q Chromosomique : inductible, carbapénème et Aztréonam hydrolysés, C 3 G peu touchées Ø Enterobacter cloacae 1990 France Ø IMI Enterobacter cloacae 1984 USA Ø SME Serratia marcescens 1982 Angleterre Ø q NMC-A SFC Serratia fonticola Plasmidique : Ø Klebsiella pneumoniae, et autres entérobactéries Ø q KPC IMI Enterobacter asburiae, E. cloacae Mutants ponctuels sensibilité réduite Ø SHV-38 Klebsiella pneumoniae chromosomique Ø GES-variants P. aeruginosa, Enterobacteriacae plasmidique

Carbapénèmases Classe A / 2 f o KPC : – de KPC-1 à KPC-10 – Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Enterobacter cloacae, Salmonella, … – les plus fréquentes – plus ou moins sensibles à l’acide clavulanique (plutôt moins !) – sensibles à l’action de l’acide boronique – endémiques côte Est des USA, en Grèce et en Israël

K. pneumoniae : KPC-1 AMX AMC TCC TIC IPM CF CTX CAZ ETP FOX MA CRO AMC CXM PIP ETP IPM MEM MOX TZP CFM FEP ATM

Photo de T. Nass avec son autorisation CHU Kremlin Bicêtre

Distribution de bla. KPC- Endémicité (Décembre 2007) Rares souches d’Enterobacteriaceae KPC Rares souches de Pseudomonas aeruginosa KPC

Carbapénèmases Classe B / 3 Métallo ß-lactamases Spectre large : hydrolyse des C 3 G, des carbapénèmes mais pas l’aztréonam Activité zinc-dépendante inhibée par l’EDTA et l’acide dipicolinique Insensible à l’acide clavulanique Les plus fréquentes chez P. aeruginosa IMP en 1988 au Japon : IMP-1 à IMP-26 VIM (Verona imipenemase) en 1999 : VIM-1 à VIM-24 SPM (Sao Paulo imipenemase) en 2002 GIM (German imipenemase) en 2002 NDM (New Dehli metallo-β-lactamase) en 2009

New Delhi Metallo-beta-lactamase NDM-1

Métallo-β-lactamases : une répartition mondiale Metallo-β-lactamases: a last frontier for β-lactams ? Cornaglia G. et al. Lancet 2011

E. coli : VIM-2 Photo de T. Nass avec son autorisation CHU Kremlin Bicêtre

Pseudomonas aeruginosa : IMP-13 TIC TCC TZP PIP OFX ATM CAZ GM TM FEP CFS NET AN CIP FOS NOR K SXT CS IMP CTX CFP

Expression hétérogène des MBL chez les Enterobacteriaceae Détection difficile CMI mg/l Imipénème Méropénème IMP 32 - >128 ≥ 128 VIM 64 64 IMP 0, 25 - >128 0, 25 - 64 VIM 2 0, 5 Citrobacter IMP 0, 25 - 8 E. coli VIM 1 - 8 0, 5 - 4 S. marcescens K. pneumoniae Enterobacter Shigella flexneri

Carbapénémases de Classe D Oxacillinases • Pas sensibles à l’action de l’acide clavulanique • Nombreux types dont ceux à activité carbapénèmase • Chez Klebsiella pneumoniae et Escherichia coli – OXA-48 – Bas niveau de résistance aux carbapénèmes – sensibilité aux C 3 G mais souvent associée à des BLSE – Maghreb, Turquie, Egypte, Israël

Carbapénémases de Classe D Oxacillinases • Chez A. baumannii – Oxacillinases spécifiques à Acinetobacter spp. – Oxa-23, répartition mondiale – Oxa-58, Oxa-40, Oxa-143… – surexpression de l’oxacillinase naturelle Oxa-51 • Chez P. aeruginosa – Oxa-50, Oxa-51, Oxa-60 – bas niveau de résistance aux carbapénèmes mais qui peut être potentialisé par des mécanismes complémentaires (efflux, imperméabilité…)

Carbapénèmase de Classe D / 2 d Oxacillinases

K. pneumoniae : OXA 48 + … AMX CXM ATM q CF FOX CTX CRO SHV-2 a (BLSE) TEM-1 q AMC FEP OXA-47 q TCC OXA-48 (IPM) q PIP CAZ q q TIC SHV-1 Mutation porine IPM TZP Poirel, Héritier, Tolun, Nordmann AAC 2004 Photo de T. Nass avec son autorisation CHU Kremlin Bicêtre

K. pneumoniae (Liban) : OXA 48 AMX CF FOX AMC CTX MA TCC CAZ TIC MOX IPM TZP ETP CRO CXM PIP ETP IPM MEM ATM AMC CFM Souche du Kremlin Bicêtre FEP

Carbapénèmase de Classe D / 2 d Oxacillinases Pour ‘’simplifier’’ : le rôle de l’Oxacillinase 48 ? ATM CAZ IPM TCC CTX K. Pneumoniae E. coli référence (OXA-48) Photo de T. Nass avec son autorisation CHU Kremlin Bicêtre ATM

http: //www. invs. sante. fr/surveillance/enterobacteries/default. htm 17/05/2011

Géographie des cas d’EPC répertoriés au 17/05/2011 • 80% des épisodes sont en lien avec l'étranger ( rapatriement, hospitalisation , voyage ) • Maroc = OXA 48 essentiellement. • 11 épisodes sans lien avec l'étranger dont 9 OXA 48