l Поиск и внедрение новых способов доставки лекарственных веществ к пораженным участкам организма, новых методов пролонгирования терапевтического действия лекарственных препаратов является одной из основных задач фармацевтической науки.
l Начало создания новых лекарственных средств посредством использования принципиально новых лекарственных форм было положено Алехандро Заффарони (основатель фирмы «Alza» США).
l В 54% случаев отказ больного от приёма лекарства обусловлен неудобным способом введения.
Поколения лекарственных форм l 1. Традиционные ЛФ l 2. Традиционные ЛФ с контролируемым высвобождением l 3. Системы доставки лекарственных средств l 4. Системы направленного транспорта лекарственных средств в орган-мишень
Транспортные терапевтические системы l Создают для лекарственных веществ, требующих регулярного длительного применения, быстроразрушающихся в организме и имеющих узкий терапевтический индекс.
Транспортные терапевтические системы l Разработаны с целью пролонгирования действия ЛВ от нескольких часов, суток до нескольких лет, обеспечения постоянной концентрации ЛВ и создания максимального терапевтического эффекта, дешевого и безопасного лечения больных и снижения побочного действия ЛВ за счет уменьшения его дозы, экономии уникальных лекарственных препаратов.
Классификация транспортных терапевтических систем l 1. По размеру l 2. По биологическому действию l 3. По конструкции l 4. По кинетике выделения ЛВ l 5. По способу введения l 6. По месту применения l 7. По доставке лекарственных веществ
По размеру l - макроскопические ТТС l - микроскопические ТТС
По фармакологическому действию: l По фармакологическому действию лекарственных веществ : l - гипотензивные l - контрацептивные l - противоопухолевые l - противовоспалительные и т. д.
По конструкции: l - матричные l - резервуарные (мембранные)
Резервуарные l В них лекарственное вещество заключено внутрь резервуара, ограниченного мембраной. l Скорость диффузии лекарственного вещества через мембрану и определяет скорость высвобождения.
l Состоит из: l Основной мембраны, предотвращающей высвобождение лекарства во внешнюю среду и попадание влаги извне; l Лекарственного резервуара для растворения, хранения и высвобождения препарата; l Мембраны, обеспечивающей оптимальную скорость высвобождения лекарственного вещества; l Клея, склеивающего при надавливании и используемого для создания адекватного контакта системы с кожей; l Защитной пленки для хранения системы.
Система «Равиоли» l -герметичный металлопластиковый ламинат l -резервуар с лекарством l -полимерная пластина с контролируемым высвобождением l -адгезивный слой
Матриксная система l В них лекарственное вещество диспергировано во всём объёме полимера. l Срок действия систем – от недели до года и более. l Скорость выделения ЛВ, место и время зависят от свойств полимера. l Чаще всего ЛВ высвобождается за счёт диффузии и деструкции.
Матриксная система l - герметичная подкладка l - адгезивный матриксный резервуар, содержащий препарат
Схема устройства ТТС «Нитродиск» l А-полимерный диск, содержащий микропоры с ЛВ l В-наружный защитный слой из фольги l С-внутренний защитный слой из фольги l Д-пенопластовый диск с клеящим веществом
Виды матриксных систем: l - Неразрушаемые l - Биодеструктирующиеся l - Биоэродируемые
4. По кинетике выделения ЛВ l 1. Диффузионно-контролируемые l 2. Активируемые растворителем l 3. Химически-котролируемые l 4. Самопрограммирующиеся
Диффузионно-контролируемые: l Из низ лекарственные вещества высвобождаются благодаря диффузии через матрицу или мембрану.
Активируемые растворителем: l Высвобождение осуществляется в результате диффузии биожидкости в матрицу с последующим растворением ЛВ. К этому типу относятся: l пероральные системы «ОРОС» l ректальные «ОСМЕТ»
l Система «Орос» представляет собой таблетку (осмотическое ядро), покрытую полупроницаемой мембранной оболочкой и небольшого отверстия в мембране. l Высвобождение лекарственных веществ из таблетки регулируется за счет действия осмотического давления. l В виде «Орос» выпускаются: ТС с лития сульфатом, железа сульфатом, индометацином.
Система «Орос» с растворимыми препаратами l 1. Ядро системы (лекарственное вещество) l 2. Дозирующее устройство l 3. камера с осмотическим агентом l 4. оболочка, проницаемая для воды l 5. вода
Система «Орос» с нерастворимыми лекарственными веществами l l l l 1. Дозирующее устройство 2. Камера со взвесью лекарственного вещества 3. Перегородка 4. Камера с осмотическим агентом (Na. CL) 5. Оболочка, проницаемая для воды 6. Взвесь лекарственного вещества 7. Вода
Химически-контролируемые ТТС: l Выход ЛВ определяется скоростью деструкции полимера с поверхности, природой и размером системы. l Продукты деструкции полимеров могут быть в виде низкомолекулярного вещества, метаболизирующегося в организме, или высокомолекулярного вещества, нетоксичного и выводимого из организма.
Самопрограммирующие системы: l Способны воспринимать дополнительный сигнал и регулировать выход ЛВ в ответ на дополнительную информацию. l Дополнительный сигнал моделирует скорость высвобождения ЛВ из системы и приводит в действие механизм высвобождения ЛВ из пассивного устройства.
Программу можно задать: l - эндосигналом l - магнитным полем l - ультразвуком l - температурой l -с помощью р. Н среды l - УФ-излучением
5. По способу введения: l 1. Имплантируемые (пеллеты)(капсулы норплант, таблетки эспераль) l 2. Оральные (таблетки сустак, нитронг, микалит, системы «Орос» ) l 3. Ректальные (системы «Осмет» ) l 4. Буккальные (таблетки тринитролонга, леворина, эстрадиола) l 5. Пластырные (ТДТС) l 6. Инъекционные (липосомы, нанокапсулы)
6. По месту применения: l Накожные l Подкожные l Внутриполостные l Внутрисосудистые l Внутрисуставные и т. д.
7. По доставке ЛВ l 1. С контролируемым высвобождением лекарственных веществ l 2. С направленной доставкой лекарственных веществ к органу, ткани, клеткам.
Лекарственные формы с регулируемым высвобождением l По механизму действия подразделяются на: l 1. повторного действия (таблетки меркензим, вобэ-мугос Е, юниэнзайм) l 2. поддерживающего действия (ретарды, буккальные таблетки, двухслойные и пр. )
Матричные таблетки l Дурулы или каркасные, скелетные таблетки представляют собой губку, поры которой заполнены смесью лекарственного вещества с индиферрентными легкорастворимыми наполнителями (лактозой, ПЭГ идр. ). l Современный препарат железа «Сорбифер дурулекс» изготавливается по технологии каркасных таблеток, что позволяет продлить высвобождение действующих веществ до 6 ти часов.
l Сокращение времени приема препарата до 1 -2 раз в сутки позволяет устранить неблагоприятное побочное действие железа сульфата на слизистую желудка. l Но, следует помнить, что их нельзя назначать больным с нарушенной моторикой ЖКТ. l К числу каркасных таблеток относятся: l Клацид, Беталок-зок, Изосорбид, Диабетон, Омник, Арифон ретард, Диклран.
l «Лонтаб» – те же дурулы, но имеющие защитную оболочку, в которую вводят ЛВ. l Первая доза лекарственного вещества, содержащегося в оболочке, обеспечивает терапевтический эффект сразу после приема препарата. l «Ретард» - это неоднородные по массе таблетки (драже), представляющие собой запрессованные в мягкую основу микрокапсулы лекарственных препаратов.
l В виде таблеток «ретард» выпускают: Сустак, Нитронг, Верапамил, Индометацин, Сонапакс. l Различают таблетки (капсулы) – ретард митте с малой дозой лекарственного препарата и таблетки (капсулы) ретард форте, содержащие большую дозу препарата.
Гидрофильные матрицы l Гидрофильные матрицы ( «Плавающие таблетки» , ГБ-таблетки) являются самыми перспективными, т. к. не раздражают слизистую оболочку ЖКТ и постепенно разрушаются (ацетилсалициловая кислота, индометацин, натриевая соль рибофлавин-5 -фосфата).
Буккальные таблетки l Тринитролонг – матрично-набухающая система слоистой структуры (4 слоя). Закладывают на слизистую оболочку десны над верхними клыками. Через 2 минуты образуется желеобразная масса, которая постепенно рассасывается. (Время действия 5 часов). Напроксен – действует от одного часа до одних суток.
Гидрофобные матрицы l Изготавливают из натуральных восков, гидрированых растительных масел, высших жирных спиртов. l Таблетки Ретард: сустак(4 -5 часов), нитронг (6 -7 часов)
Мукоадгезивные таблетки l Таблетки, прилипающиеся к слизистой оболочке.
Оральные резинаты, ионекситены l Получают адсорбцией на ионообменных смолах с образованием труднорастворимого комплекса. l Анаприлин (депо-таблетки) –время действия увеличивается с 2 -5 часов до одних суток. l Дибазол с 2 -х часов до 9 -12 часов.
Спансулы, медулы l Представляют собой твёрдую желатиновую капсулу, наполненную набором микрокапсул, микродраже в количестве от 50 до 400 штук, покрытых оболочками различной толщины, за счёт чего обеспечивается пролонгированность до 24 часов. l Примеры: спансула Фенюльс с железом сульфатом и витаминами; Нитромак ретард – с нитроглицерином.
Капсула-дозатор l Изобретена в Великобритании. Дозирует ЛВ в ЖКТ больного. Размер 2. 5 см. l Содержит радиопередатчик, контейнер с лекарственным препаратом и насос. Проглотив капсулу, больной носит жилет с вшитыми антеннами, через которые воспринимаются радиосигналы, пересылаемые в электронный блок управления, располагаемый на поясе больного. С помощью радиосигнала врач определяет положение капсулы и в нужную точку посылает команду на введение лекарства, чем обеспечивается точное место ввода ЛВ.
Микроторпеда с лекарством l Разработана в Германии. l Пластмассовая капсула размером с косточку сливы. Масса 2 г. Состоит из двух камер. В одной камере – 1 мл лекарства, во второй – пусковой механизм (радиоприёмник и батарейка). По радиокоманде, подаваемой извне, лекарство высвобождается в требуемом отделе ЖКТ.
Металлическая капсула l Разработана в Японии. Не только доносит лекарство до нужного отдела ЖКТ, но берёт биопсию. l Длина 27 мм, диаметр 10 мм, масса 6 г. l В капсулу вмонтирована батарейка, устройство для взятия биопсии и миниатюрный контейнер для лекарства. Больной проглатывает капсулу. Врач с помощью специального передатчика забирает биопсию и высвобождает лекарство в требуемом отделе ЖКТ.
АЭС ЖКТ и СО l Разработана в 1985 г в Томском НИИ кардиологии – металлическая капсула внутри которой располагается микроблок – генератор импульсов и источник питания. l Попав во влажную среду организма АЭС начинает вырабатывать импульсы, соответствующие биоритмам здорового человека.
l Импульсы, попадая в ЦНС, вызывают ответную реакцию, усиливают иммунитет, создают эффект омоложения. Улучшается кровообращение, нормализуется работа желудка, печени, поджелудочной и предстательной желез.
l Поверхность капсулы можно покрывать ионами тех или иных микроэлементов, необходимых пациенту: медью, цинком, селеном.
Капсула в капсуле l Во внутренней капсуле продолговатой формы содержится около 8 мг кристаллического стероида. Диаметр 1. 6 мм, длина 5 мм. l Пространство между ёмкостью со стероидом и стенками капсулы заполнено физиологическим раствором. l Обеспечивает длительное и постоянное высвобождение стероида.
Микроволновой аппарат l Разработан Томской фирмой «СПИНОР» l Крошечная металлическая капсула, снижающая влечение к наркотику без использования лекарственных препаратов.
l Капсула оказывает информационноволновое воздействие на мозг больного. l Электромагнитное излучение говорит с человеческим организмом на том же языке, каким обмениваются информацией все клетки организма.
l Капсула прикрепляется лейкопластырем к биологически активным точкам наркомана и испускает постоянный сигнал мозгу. l Раз в неделю врач корректирует частоту и силу излучения. l Эта капсула помогает справиться бывшим наркоманам с наркозависимостью.
Видеокапсула l Совместная разработка ученых США и Израиля. l Миниатюрная эндоскопическая капсула (длина 26 мм, диаметр 11 мм, вес 4 г) вмещает цветную видеокамеру, четыре источника света, радиопередатчики и батареи питания. l Перед процедурой на поясе пациента закрепляют регистрирующее устройство. Затем он натощак проглатывает капсулу, запивая её водой. И в течении 8 часов идет исследование и каждые 2 секунды передает снимок. Всего 52 тыс снимков, которые затем обрабатываются с помощью компьютера.
Лекарственный гель l Индийские ученые разработали специальный гель для приёма внутрь, который заменит труднопроглатываемые таблетки и болезненные инъекции. l Проходит клинические испытания гель с инсулином.
l Гель, в отличие от многих таблеток, не разрушается в кислой среде желудка, «спрятанные» в него активные компоненты начинают работать только в щелочной среде кишечника, что позволяет активно использовать эту лекарственную форму для лечения различных заболеваний ЖКТ.
l Для некоторых лекарств трансдермальная система является единственным способом введения l Для других – альтернативой парентеральному и пероральному введению.
Преимущества ТДТС l В сравнении с пероральным приёмом обеспечивает более быстрое действие препарата и отсутствие влияние пищеварительных ферментов l Снижается частота назначения лекарства l Уменьшаются дозы l Можно избежать колебаний концентрации в крови l При развитии нежелательных реакций – немедленно прекратить лечение
Недостатки ТДТС l - могут вызывать раздражение кожи и аллергические реакции l Для начала их действия требуется больше времени по сравнению с инъекционными формами l Таким способом можно доставлять лишь сильнодействующие вещества, обладающие вполне определенными физико-химическими свойствами:
Требуемые физико-химические свойства l Молекула лекарства д. б. нейтральной, поскольку заряд – как отрицательный, так и положительный – может воспрепятствовать её продвижению по гидрофобному роговому слою l Лекарство должно обладать достаточной растворимостью в гидрофобном роговом слое и гидрофильной дерме l Лекарственная молекула д. б. относительно небольшой – молекулярная масс не должна превышать 500
Примеры ТДТС l ТДТС с клонидином «Катапресс ТТС» поддерживают необходимую концентрацию в крови на протяжении 7 дней (для сравнения: оральное назначение клонидина требует 2 -3 разового приёма) l Для купирования хронических болей у онкологических больных применяется трансдермальная форма фентанила, обеспечивающая трехдневную анальгезию.
l ТТС «Депонит» с нитроглицерином. Матрица состоит из 7 слоев.
Совершенствование ТДТС l В США организован выпуск ТТС на основе материала «Поропластик» , который представляет собой мембрану или плёнку и действует как «молекулярная губка» , которая может служить матрицей или резервуаром для лекарственного вещества. l Время высвобождения от нескольких часов до нескольких месяцев. l Примерв ЛВ: изосорбит динитрат, фенилпропаноламин, триэтаноламин салицилат, индометацин, ибупрофен, стероиды и т. д.
l «Нитрофильм» - ТТС в виде геля со включенным в него активным ингредиентом и наносится на кожу в виде тонкого покрытия, которое при высыхании образует невидимую плёнку. l Система м. б. использована для трансдермальной доставки одновременно нескольких лекарственных средств.
l Фирма «Лек-Тек-корпорейшн» США разработала трансдермальное устройство в виде самоклеющегося, впитывающего воду резервуара для лекарственного вещества.
l В Колумбийском университете разработан трансдермальный пластырь для доставки инсулина. l Состоит из двух слоев: первый гелевый слой, который прикрепляется к коже, содержит инсулин, чрезкожный активатор и носитель. Второй слой состоит из липкого, непористого материала – полиэтилена.
l В Великобритании разработана ТТС для ряда ЛС (гидрокортизона, ибупрофена, лидокаина, глицина) состоящая из двух гелевых фаз, которые смешиваются непосредственно перед употреблением.
l В США разработана ТТС «Powerpatch» , представляющая собой пластырь площадью 70 кв. см, содержащих 2 резервуара с гелем ЛВ, один подсоединяется к катоду, другой к аноду. l Электрический ток улучшает проницаемость ороговевшего слоя кожи.
Фитоплёнки l Предназначены для чрезкожного введения в организм БАВ растительного происхождения l Фитоплёнки работают также как и ТДТС по принципу пассивной диффузии БАВ через кожу или слизистую.
Состав фитоплёнок: l - минимально очищенные комплексы из ЛРС (настойки, экстракты, соки, растительные масла) l Максимально очищенные суммы действующих веществ (флавоноиды, смеси алкалоидов, гликозиды и т. д. )
Преимущества ФП как ЛФ: l - технологичность (не требуют сложного оборудования) l Удобство применения (не требуют специальных установок и обученного персонала) l Самостоятельно используются пациентом l Безопасность (в любой момент можно удалить) l Регулируется доза БАВ путём увеличения или уменьшения количества ФП
Преимущества ФП как ЛФ: l Пролонгированность действия l Сведены до минимума побочные эффекты l Возможность сочетания различных групп действующих веществ l Защита от разложения БАВ с малым периодом полусуществования в организме l Возможность использования в любых ситуациях (поездка, бессознательное состояние) l Многостороннее и мягкое действие фитокомплексов
Недостатки ФП как ЛФ l - могут отсыревать при хранении и подвергаться микробиологической порче l Терять влагу, становиться хрупкими.
Глазные терапевтические системы l Объём слёзной жидкости составляет 0. 0007 см 3 В тот момент, когда этот объём превышает 0. 03 см 3 – слеза вытекает из глаза. l Объём 1 капли глазных капель равен 0. 05 см 3 l 80% ЛВ выводится немедленно, т. е. теряется, а оставшееся удаляется в последующие 7 -10 минут
Глазные терапевтические системы (ГТС) l ГТС «Ocusert» (США) с пилокарпином, имеет преимущества: l -точность дозирования l -исключение попадания в глаз вспомогательных веществ l -стабильность р. Н слёзной жидкости l -обеспечение длительного действия во времени l -снижение числа введений до 1 раза в неделю l -снижение расхода вещества
Схема строения ГТС l 1. мембрана, высвобождающая лекарство l 2. резервуар с лекарственной субстанцией l 3 окрашенный ободок
l Высвобождение ЛВ в данной системе идёт через мембрану, которая регулирует скорость процесса в зависимости от своей поверхности и толщины.
Внутриполостные терапевтические системы (ВТС) l В эту группу входят внутриматочные, ректальные системы. l Например, внутриматочная ТС «Прогестосерт» , имеющая Т-образную форму и содержащая 38 мг прогестерона в виде суспензии. l Срок действия 1 год
Внутриполостная терапевтическая система l 1. Горизонтальное плечо l 2. Резервуар прогестерона l 3. Оболочка, контролирующая скорость высвобождения l 4. Нейлоновые нитки
Инфузионные терапевтические системы (ИТС) l С точки зрения строения и места применения очень разнообразны. l В качестве энергии в них используется явление диффузии, энергия механическая или электрическая. l Они могут находиться в организме (вживляться под кожу) и помещаться наружно (в области предплечья или в окружности грудной клетки)
Инфузионный осмотический насос l 1. дозирующее отверстие l 2. оболочка, проницаемая для воды l 3. осмотически активная субстанция l 4. непроницаемая эластичная оболочка l 5. резервуар с лекарственным веществом
l Осмотические инфузионные насосы имеют массу 0. 65 г, объём 0. 6 мл l Скорость дозирования постоянна (0. 17 мкг/ч). l Предназначены для имплантации.
Инфузионная имплантационная ТС l 1. высвобождающее отверстие l 2 -опорный элемент l 3 -место внедрения ЛВ l 4 -силиконовая оболочка l 5 -корпус системы l 6 -резервуар ЛВ l 7 -резервуар фторпентана
l Газ обеспечивает постоянное давление на резервуар, постепенно выдавливая раствор ЛВ через фильтр-капилляр. l Скорость инфузии можно регулировать с помощью изменения: длины капилляра, вязкости раствора и применением пропеллента, обеспечивающего определенное давление l Это система многократного использования. l Применяют, в основном, для введения инсулина и гепарина.
Липосомы – «скафандры» для лекарств l Липосомы – замкнутые пузырьки водного раствора, окруженные одним или несколькими слоями липидов. l Стенка липосом образована двумя рядами молекул, выстроенных так, что «жирорастворимые» концы, притягиваясь, направлены навстречу другу, а водорастворимые – наружу и внутрь везикулы.
Преимущества липосом l -сродство с природными мембранами клеток по их составу l - универсальность: можно варьировать их размеры, характеристики, состав поверхности, поэтому могут переносить различные фармакологически активные вещества: противоопухолевые и противомикробные препараты, гормоны, ферменты, вакцины, генетический материал, дополнительные источники энергии для клетки.
Преимущества липосом l - липосомы сравнительно легко разрушаются в организме, высвобождая доставленные вещества, но по пути следования надежно укрывают свой груз от контакта с иммунной системой. А сами по себе лишенные свойств антигена не вызывают защитных и аллергических реакций организма.
Преимущества липосом l В зависимости от химических и физических свойств липосом – состава, поверхностного электрического заряда - они выборочно поглощаются разными тканями организма, даже разными органами, т. е. изменяется тропность липосом. l Это позволяет направить целительный «выстрел» в определенный орган – легкие, печень и пр. или ткань.
Новые аэрозольные формы l Exubera – ингаляционная форма человеческого инсулина, находится на стадии завершения клинических испытаний.
Резонансные ультрадисперсные аэрозоли l Проведение сеансов ингаляций и ароматерапии для профилактики и лечения различных заболеваний органов дыхания (хронических абструктивных бронхитов, бронхиальной астмы) l Эффективной санации жилых, медицинских, производственных помещений от болезнетворных микробов и вирусов
Резонансные ультрадисперсные аэрозоли l Для одного сеанса ингаляции используется 2 -3 капли эфирного масла на помещение до 100 м 3 l Время распыления 5 -15 мин. l Время оседания аэрозоля 18 -24 часов l Размер капель менее 0. 5 мкм (у обычных аэрозолей более 20 мкм).
l В Японии свыше 40 фирм-производителей лекарств создали научный консорциум, который займется вопросами изготовления препаратов по индивидуальному заказу с учетом генома. l Сейчас устанавливается нюансы различий генетической информации и определяется взаимосвязь между набором хромосом и эффектом, который оказывает на определенный организм то или иное лекарство.
Скачать презентацию l Поиск и внедрение новых способов доставки лекарственных
Инновационные лекарственные формы.ppt