КВАЗИВИДЫ. КАТАСТРОФА МУТАЦИОННЫХ ОШИБОК • Динамику комплекса самовоспроизводящихся молекул можно описать следующей системой дифференциальных уравнений (Эйген, Шустер, 1982) • где i — индекс различных типов самовоспроизводящихся молекул, характеризующий закодированную в них информацию. Символ Xi обозначает i-ю популяционную переменную или ее концентрацию. Данная система уравнений включает в себя те самовоспроизводящиеся единицы, которые присутствуют в рассматриваемой системе и которые могут быть пронумерованы от 1 до N. Если в ходе эволюции появляются различные мутанты, то система может быть расширена.
Эти уравнения описывают открытую систему. В данной формализации метаболизм представлен спонтанным синтезом (Ai. Qixi) и дезинтеграцией (Dixi) молекулярного вида. «Спонтанность» в данном контексте означает, что обе реакции не являются взаимно обратимыми. Член Ai содержит какую-либо стехиометрическую функцию fi(m 1, m 2. . . mλ) концентраций высокоэнергетического строительного материала, необходимого для синтеза молекулярного вида i. Точная форма функции зависит от конкретных механизмов реакций.
• Этот высокоэнергетический строительный материал постоянно поступает с притоком вещества, а продукты реакций элиминируются соответствующим оттоком (Фi). Член Di, описывает спонтанное разложение. Он линейно связан с xi по обычному закону первого порядка. Однако, в более сложных системах как синтез, так и деградация могут катализироваться ферментами, реакции могут иметь дополнительные связи, и тогда как Ai, так и Di могут включать в себя другие функции концентраций.
• Самовоспроизведение — описывает образование xi как функцию от xi. Простейшая форма автокатализа описывается прямой линейной зависимостью. Аналогичным образом можно рассматривать более сложные линейные механизмы, например комплементарное инструктирование (синтез матрицы по матрице) или циклический катализ.
• Мутабильность описывается через фактор качества Qi, который может принимать любое значение между нулем и единицей. Значение Qi определяет ту долю репродуктивных копий, которые образуются на данной матрице с образованием ее точной копии.
• Дополнительный член — Ai (1 - Qi)xi, относится к неточной репродукции матрицы i. Он описывает образование разнообразных «ошибочных копий» . В большинстве случаев эти копии очень мало отличаются от вида i.
• Появление этих ошибочных копий вида i учитывается соответствующими членами в динамических уравнениях для его «родственников» k. А копия i получает вклады от этих «родственных видов» из-за ошибок в их репликации. Они учитываются суммой. Значение параметра wki, задающего индивидуальный темп мутаций, тем меньше, чем больше различие между i и k. Обычно wki мал по сравнению со скоростью репродукции A i Qi.
Если присутствуют все виды и все их возможные мутанты учитываются индексами i и k ( i=1, N; k=1, N), то для ошибочных копий выполняется следующий закон сохранения:
Добавление или удаление вида i любым способом, кроме химической реакции описывается членом Фi. Этот член задает индивидуальный поток или транспорт. С его помощью учитываются метаболические превращения. Суммарный поток Фt подсчитывается как нормированная сумма вкладов всех видов, поскольку в большинстве случаев каждый вид вносит вклад в суммарный поток в соответствии со своим изобилием:
• Суммарный поток в эволюционных экспериментах можно подобрать так, чтобы обеспечивалось поддержание воспроизводимых глобальных условий — например, таких, как постоянство суммарной плотности популяции:
• Для поддержания постоянной суммарной плотности популяции поток Фt необходимо постоянно изменять так, чтобы компенсировать избыточную общую продукцию, т. е. Величина Ei = Ai - Di является «избыточной продуктивностью» матрицы i. Благодаря уравнению сохранения , ошибки не влияют на вид этой суммы.
• Можно ввести дополнительное ограничение «постоянной общей организации» , при котором как суммарное количество организованного материала, так и количество неорганизованного материала поддерживаются на постоянном уровне благодаря регуляции потоков. Обычно такое ограничение выполняется в эволюционных экспериментах, например в проточном реакторе. Тогда при условии соблюдения ограничения постоянной общей организации кинетические уравнения в сочетании с дополнительными условиями — принимают следующий вид:
где величину Wii = Ai. Qi - Di можно назвать внутренней селективной ценностью, а величину
— средней избыточной продуктивностью, которая является функцией времени. В момент, когда популяционные переменные xk(t) становятся постоянными (dxk(t)/dt=0), E(t) принимает стационарное значение, которое является метастабильным, т. к. зависит от полноты спектра мутантов, т. е. от того сколько мутантов присутствуют из всех возможных в системе. Для постоянных (т. е. не зависящих от времени) значений Wii и wik нелинейная система дифференциальных уравнений может быть решена.
КОНЦЕПЦИЯ КВАЗИВИДА • В рассматриваемых формулировках, виды связаны друг с другом благодаря процессу мутирования, т. е. отдельный вид не является независимой единицей. Условие постоянства общей организации, а точнее - сохранение суммарной численности популяций всех матриц вынуждает все виды матриц ( «оригинальных» и мутантов) конкурировать друг с другом. Однако мутабильность допускает совместное существование (в некотором смысле кооперацию), особенно между близкородственными видами (т. е. видами i и k, для которых wik≠ 0 и wki≠ 0).
• Реорганизуем систему следующим образом. Вместо разделения всей популяции на N видов матриц, введем новую систему N квазивидов. Каждому квазивиду соответствует популяционная переменная yi, которая является линейной комбинацией исходных популяционных переменных xi, причем их сумма, конечно, не изменяется:
• Каким образом выполнить это новое подразделение, подсказывает структура дифференциальных уравнений. Оно соответствует аффинному преобразованию системы координат, хорошо известному из теории линейных дифференциальных уравнений. Аффинное преобразование одного евклидова пространства в другое сохраняет параллельные прямые параллельными, а пересекающиеся – пересекающимися. Для трансформированных популяционных переменных yi получим новую систему уравнений:
• Применение этой процедуры к нелинейным уравнениям возможно благодаря тому, что член, ответственный за нелинейность, E(t), согласно уравнению , остается инвариантным при трансформации и теперь может быть выражен как среднее всех λi
• Величины λi являются собственными значениями линейной динамической системы уравнений. Они, как и собственные векторы, которые связывают xi с уi, могут быть получены из матрицы, состоящей из коэффициентов Wii и wik.
• Физический смысл решений системы относительно переменных yi следующий: любой квазивид, собственное значение λi которого лежит ниже порога — среднего E(t) — будет вымирать, поскольку скорость изменения его численности отрицательна. И наоборот, численность каждого квазивида с λi выше порога будет расти. Однако, порог E(t) является функцией времени и будет расти.
• Рост будет происходить потому, что система благоприятствует квазивидам, которым соответствуют б. Ольшие собственные значения. Этот процесс будет продолжаться до тех пор, пока средняя продуктивность не сравняется с максимальным собственным значением и система не достигнет стационарного состояния. В этом стационарном состоянии в системе останется только один квазивид – тот, которому соответствует максимальное собственное значение, все остальные окажутся вымершими. Их популяционные переменные должны обратиться в ноль.
• Квазивид, как мы видим, понятие вполне теоретическое, полученное из математических моделей. Каков же физический смысл квазивида? Квазивид можно назвать «диким типом» популяции связанных друг с другом мутационным процессом молекул. В популяционной генетике обычно полагают, что дикий тип — это «стандартный» генотип, который в распределении генотипов в популяции соответствует оптимально адаптированному фенотипу. Однако лишь малая доля последовательностей полностью идентична той, которая считается диким типом.
• Большинство последовательностей являются копиями с одной или несколькими ошибками, и только среднее по распределению этих копий адекватно последовательности дикого типа. Численные эксперименты показывают, что стандартные копии (дикий тип) могут составлять меньше нескольких процентов всей популяции. Подавляющая часть популяции состоит из нестандартных копий (мутантов), более или менее далеких от дикого типа. При этом каждый конкретный мутант (нестандартная копия), по сравнению со стандартной копией, присутствует в этом распределении в очень малом количестве.
• Тогда полное распределение характеризуется некоей усредненной последовательностью, которая и определяет дикий тип. Квазивид, таким образом, представляет собой такое организованное распределение, которое характеризуется одной (или несколькими) усредненными последовательностями. Единственная усредненная последовательность имеется в единственном же случае - если стандартная копия явно доминирует. Явное доминирование выражается в том, что она имеет максимальную селективную ценность в пределах данного распределения.
• Те мутанты, у которых Wii очень близки к максимальным значениям, будут (в среднем) присутствовать в популяции в б. Ольших количествах. Эта неравномерность приведет к тому, что последовательность дикого типа будет «недоопределена» в некоторых позициях, т. е. некоторые символы в последовательности будут определяться неоднозначно. Два близкородственных мутанта могут иметь практически одинаковые селективные ценности, тогда оба они будут входить в квазивид с почти равными статистическими весами.
• Эти мутанты могут стать селекционно неразличимы, если значения Wii для них будут достаточно близки. • Насколько близки друг к другу должны быть значения Wii для этих двух мутантов, чтобы они стали селекционно неразличимы, зависит от их «степени родства» . Ясно, что соответствие Wii для отдаленно родственных последовательностей должно быть гораздо более точным, чем для копий с одной ошибкой.
КАТАСТРОФА МУТАЦИОННЫХ ОШИБОК Поскольку любой процесс репликации последовательности происходит с ошибками (мутациями), то это приводят к появлению квазивидов, представляющих из себя автономные группы последовательностей, мутационно переходящих друг в друга. Устойчивость квазивидов - обязательное условие устойчивости ансамблей, в которые они входят. Кроме того, квазивиды, участвующие в циклических системах (гиперциклах, сайзерах) стабилизируются. Последовательность, составленная из наиболее вероятных символов в каждой позиции, называется "консенсусом" некоей группы последовательностей (квазивид в частности).
КАТАСТРОФА МУТАЦИОННЫХ ОШИБОК • Устойчивость консенсуса обеспечивает устойчивость квазивида. • Эйген и Шустер показали, что длина оптимальной матрицы (vm), средняя вероятность мутирования на позицию (1 - ) и параметр отбора матрицы (σт)связаны неравенством
КАТАСТРОФА МУТАЦИОННЫХ ОШИБОК • Будем считать матрицу, имеющую наибольший параметр отбора, оптимальной. В таком случае, возможные длины последовательностей оказываются ограниченными сверху величиной vmax. Нарушение этого неравенства называется "катастрофой мутационных ошибок". Можно выделить три режима эволюции по отношению к границе катастрофы ошибок.
КАТАСТРОФА МУТАЦИОННЫХ ОШИБОК 1) Квазивид далек от границы катастрофы ошибок (1 - << 1/vmax). В этом случае скорость эволюции низка, от интенсивности отбора зависит слабо. При стабилизирующем отборе в квазивиде присутствуют несколько близких (родственных) последовательностей, в том числе и оптимальная, которая доминирует. При движущем отборе оптимальная последовательность достигается медленно.
КАТАСТРОФА МУТАЦИОННЫХ ОШИБОК 2) Квазивид находится вблизи порога катастрофы ошибок (1 - < 1/vmax). Тогда, в среднем, каждая копия в каждом поколении имеет одну ошибку. Однако порог не нарушен, и скорость эволюции близка к максимальной. Доля оптимальной последовательности мала. Консенсус становится "идеальной" характеристикой квазивида в том смысле, что он существует и устойчив, но не обязательно совпадает с какой-либо реально существующей последовательностью.
КАТАСТРОФА МУТАЦИОННЫХ ОШИБОК 3) Порог катастрофы ошибок нарушен (1 - > lnσm/vmax). В этом случае у квазивида нет ни устойчивого консенсуса, ни стационарной структуры, он подвержен случайным флуктуациям. Фактически квазивид в этом случае просто не существует.
КАТАСТРОФА МУТАЦИОННЫХ ОШИБОК • Судя по всему, ограничения на длину последовательности в силу неточного воспроизведения, неоднократно имели место в ходе как добиологической, так и биологической молекулярной эволюции. Ясно, что на ранних этапах добиологической эволюции вероятность ошибок репликации должна была быть очень велика. Из экспериментальных данных известно, что ошибки комплементарного узнавания нуклеотидов без участия ферментов репликации, 1 - ~10 -2.
КАТАСТРОФА МУТАЦИОННЫХ ОШИБОК • Соответственно, размер матриц ограничен vmax ~102, мономеров. При появлении ферментов репликации граница отодвигается до ~ 103 104. Возникновение репарационных механизмов коррекции ошибок репликации у прокариот увеличивает vmax до ~ 106 - 107 (E. coli и др. ). Формирование у эукариот механизмов репарации повреждений генома, а также диплоидности, повышает эту границу до ~ 1012 -1014
КАТАСТРОФА МУТАЦИОННЫХ ОШИБОК • Такой подход имеет общеэволюционное значение - понятие консенсуса квазивида аналогично понятию нормы, постоянно используемому в популяционной и эволюционной генетике. Известны понятия видовой нормы, медицинской нормы, дикого типа и пр. Виды и популяции гетерогенны (если только это не лабораторные «чистые линии» ), однако на основе совокупности наиболее часто встречаемых признаков видового уровня появляется представление о норме.
КАТАСТРОФА МУТАЦИОННЫХ ОШИБОК • Можно определить видовую норму как набор признаков, наиболее характерных для вида. Так называемая норма может быть идеальной конструкцией, т. е. реальных носителей нормы в популяции нет, но до тех пор пока она устойчива, мы можем говорить о существовании вида.
КАТАСТРОФА МУТАЦИОННЫХ ОШИБОК • Палеонтологи проводят оценки длительности существования видов основываясь на соображениях сохранение видовой нормы. Так, например, длительность существования видов животных и растений оценивается в ~ 1 -30 млн лет. Далее появляются отличия от исходных форм по видовой норме морфологических признаков.
КАТАСТРОФА МУТАЦИОННЫХ ОШИБОК • Итак, динамика консенсуса квазивида является в некотором смысле молекулярной моделью динамики видовой и популяционной нормы. При этом норму можно рассматривать как консенсус изменяющихся признаков, которые характерны для рассматриваемого вида или популяции.
КАТАСТРОФА МУТАЦИОННЫХ ОШИБОК 1 - νmax 10 -2 10 -102 10 -4 103 -104 10 -6 106 -107 10 -9 109 -1012 Реальный аналог процесса и функции Ошибки узнавания нуклеотидов в безферментной репликации РНК и т. РНК, ~ 75 -80 нукл. Репликация РНК при помощи репликазы, геном фага Qβ, 4500 нукл. Репликация ДНК при помощи корректирующей ДНК-полимеразы, геном E. Coli, 3*106 нукл. Репликация с репарацией в геномах эукариот, геном человека, ~ 3*109 нукл.
Скачать презентацию КВАЗИВИДЫ КАТАСТРОФА МУТАЦИОННЫХ ОШИБОК Динамику комплекса самовоспроизводящихся
Матушкин-лекция 2.ppt