Курский Государственный Медицинский Университет Кафедра биологической химии Обмен

Курский Государственный Медицинский Университет Кафедра биологической химии Обмен гемоглобина

Хромопротеины – сложные белки, в состав простетической группы которых входит ион металла (Fe+2) и порфириновое ядро Хромопротеины Неферментные (переносчики О 2 гемоглобин - 90%, миоглобин – 10%) Ферментные (цитохромы, каталаза, пероксидаза – менее 1%)

Строение гема

Гем – простетическия группа гемоглобина, миоглобина и других гемопротеинов. Синтезируется во всех тканях (с большей скоростью в костном мозге и печени). Связывается с глобином гидрофобными связями между пиррольными циклами и гидрофобными радикалами аминокислот В центре молекулы расположен ион железа (Fe+2), который образует 6 координационных связей. 4 – с атомами азота пиррольных колец гема; 1 – с азотом радикала гистидина цепей глобина; 1 – с молекулой кислорода.

Синтез гема

Миоглобин (Мб) – осуществляет внутриклеточный транспорт и кратковременное депонирование кислорода в мышцах Миоглобин состоит из одной полипептидной цепи, конформация которой похожа на пространственную структуру βцепи гемоглобина.

Строение и функционирование гемоглобина Гемоглобин (Hb) – сложный олигомерный белок, состоящий из 4 протомеров, включающих более 570 аминокислотных остатков. Гемоглобин содержится в эритроцитах, на его долю приходится до 90% массы белков клетки. Гемоглобин обеспечивает перенос кислорода из легких в ткани и удаление диоксида углерода из тканей.

Строение гемоглобина А 1 α 1 β 1 Гем β 2 α – цепь – 141 АМК остаток β – цепь – 146 АМК остаток α 2 (находится в гидрофобном кармане)

Строение гема (гемоглобина)

Строение гема O 2 H 2 C H 3 C N H 2 C N Fe 2+ N H 3 C COOH гистидин-глобин N H 3 C COOH

Регуляция синтеза гема и гемоглобина Сукцинил – Ко. А + Глицин 5 - Аминолевулинатсинтаза Fe 2+ 5 – Аминолевулиновая кислота 5 - Аминолевулинатдегидратаза Порфобилиноген Гем αβ – полипептидные цепи Гемоглобин Трансляция α-и β– полипептидные цепи глобина

Схема переноса О 2 и СО 2 гемоглобином (дыхательная функция гемоглобина) Капилляры тканей Клетки тканей Плазма Эритроцит СО 2 О 2 СО 2 Н 2 О Hb. О 2 Н 2 СО 3 H+(Hb) НСО 3 - Капилляры легких Альвеолярный воздух О 2 Плазма Эритроцит О 2 H+(Hb) Hb. О 2 СО 2 НСО 3 Н 2 СО 3 Н 2 О СО 2

Кривые насыщения кислородом для миоглобина и гемоглобина Давление О 2 в венозной крови Давление О 2 в артериальной крови Насыщение кислородом, % 100 75 Гемоглобин Миоглобин 50 Покоящаяся мышца Работающая мышца 10 0 20 40 60 80 100 Парциальное давление О 2, мм. рт. ст.

Кооперативные изменения конформации гемоглобина при взаимодействии с кислородом

Конфигурация дезоксигемоглобина

Конфигурация оксигемоглобина

Связывание БФГ с дезоксигемоглобином

Появление физиологических типов гемоглобина в онтогенезе 1. 2. 3. 4. Примитивный – Hb. P ε 4 Эмбриональный – Hb. U α 2 ε 2 Фетальный – Hb. F α 2 γ 2 Гемоглобин взрослых – Hb. A 1 α 2 β 2 Hb. A 2 α 2 δ 2

Нарушение синтеза гемоглобина Гемоглобинопатии – аномалии связанные с нарушением механизма синтеза белкового компонента гемоглобина, при нормальной структуре гема. Синтез аномальных гемоглобинов вследствие точечной радикальной замены аминокислоты в одной из цепей гемоглобина. Пример: серповидноклеточная анемия – Hb. S, в β 6 глу заменен на вал.

Нарушение синтеза гемоглобина Метгемоглобинемия – генетическая радикальная замена аминокислот в области геминового кармана (например тир → гис) е Hb (Fe 2+) (ферроформа) HАДН Н+ с Hb (Fe 3+) (ферриформа, метгемоглобин) в норме до 0, 5% HАД Известно 5 аномальных гемоглобинов, приводящих к возникновению метгемоглобинемии

Нарушение синтеза гемоглобина Талассемия – дефекты синтеза одной или более цепей глобина вследствие мутации с появлением терминирующего кодона. α – талассемия – нарушение синтеза альфа цепей, уменьшено образование всех физиологических видов гемоглобина. β – талассемия – нарушение синтеза бета цепи, увеличивается продукция гемоглобина Hb. F α 2 γ 2 и Hb. A 2 α 2 δ 2.

Нарушение синтеза гемоглобина Порфирии – нарушение отдельных звеньев в синтезе гема, наблюдается накопление в организме отдельных порфиринов или их предшевственников.

Схема распада гемоглобина в тканях и органах Альбумин Билирубин НАДФ+ непрямой свободный Биливердин редуктаза НАДФН+Н+ Биливердин Клетки РЭС Железо Глобин Дипирролы Вердоглобин (холеглобин) НАДФ+ Н 2 О Гемоксигеназа О 2 НАДФН+Н+ Гемоглобин Билирубин УДФ-глюкуронил. Почки трансфераза Альбумин Билирубинмоноглюкуронид (20%) Печень +О 2 (-2 Н) Стеркобилиноген Стеркобилин Кровь Моча Билирубиндиг. К люкуронид (80%) +4 Н Мезобилирубин и +4 Н ш е Мезобилирубиноген ч (уробилиноген) Ж β-Глюкуронидаза н е +4 Н ик л. Глюкуроновая Стеркобилиноген ч кислота +О 2 (-2 Н) ь Эритроциты Билирубин – прямой, Стеркобилин Фекали связанный

Клиническое значение гипербилирубинемии Норма – общий билирубин в сыворотке не превышает 25, 7 мкмоль/л, среднее значение 12 мкмоль/л. 50 мкмоль/л – можно определить визуально – незначительная желтуха 100 мкмоль/л – выраженная желтушность кожных покровов. После пубертата происходит повышение концентрации билирубина. После 30 лет происходит понижение концентрации билирубина и далее остается стабильным.

Билирубин-уробилиногеновый цикл в печени Hb Глобин Ретикулоэндотелиальные клетки 1 Гем Железо Билирубин Печень 2 (непрямой, Билирубин свободный) -альбумин 3 Билирубин Альбумин 4 Билирубинглюкуронид (прямой, связанный) 11 5 ы н оге н и 10 9 л оби р Тонкая кишка У 6 Уробилиногены Почки Уробилиногены Кровь 8 Толстая кишка 7 Уробилиногены Стеркобилины

Билирубин-уробилиногеновый цикл в печени при гемолитической желтухе Hb Глобин 1 Ретикулоэндотелиальные клетки Гем Железо Билирубин Печень 2 (непрямой, Билирубин 3 свободный) -альбумин Билирубин Альбумин 4 Билирубин- (прямой, глюкуронид связанный) 11 5 10 Тонкая кишка 9 6 Уробилиногены Почки Уробилиногены Кровь 8 Толстая кишка 7 Уробилиногены Стеркобилины

Нарушение билирубин-уробилиногенового цикла в печени при печеночно-клеточной желтухе Hb Глобин 1 Гем Железо Ретикулоэндотелиальные клетки Билирубин Печень 2 (непрямой, Билирубин 3 свободный) -альбумин Альбумин Билирубинглюкуронид 10 Почки Билирубин 4 Билирубин- (прямой, глюкуронид связанный) 5 9 Тонкая кишка 6 Уробилиногены Уробилины Уробилиногены Кровь 8 Толстая кишка 7 Уробилиногены Стеркобилины

Нарушение билирубин-уробилиногенового цикла в печени при обтурационной желтухе Hb Глобин 1 Гем Железо Ретикулоэндотелиальные клетки Билирубин Печень 2 (непрямой, Билирубин 3 свободный) -альбумин Альбумин Билирубинглюкуронид 10 Билирубин 4 Билирубин- (прямой, глюкуронид связанный) 12 5 Тонкая кишка Почки 6 Кровь Уробилиногены Уробилины Толстая кишка 7 Кал обесцвечен

Катаболизм гемоглобина Норма Кровь Гепатоцит Желчь Связанный (прямой) билирубин Уробилин Свободный (непрямой) билирубин Стеркобилин

Катаболизм гемоглобина Гемолитическая желтуха Кровь Свободный непрямой билирубин Гепатоцит Желчь Уробилин Стеркобилин

Катаболизм гемоглобина Обтурационная желтуха Кровь Свободный непрямой билирубин Связанный прямой билирубин Гепатоцит Желчь Уробилин Стеркобилин

Катаболизм гемоглобина Паренхиматозная желтуха Кровь Свободный непрямой билирубин Связанный прямой билирубин Гепатоцит Желчь Уробилин Стеркобилин

Катаболизм гемоглобина Показатели Билирубин (кровь) Общий Непрямой, свободный Прямой, связанный Уробилин (моча) Стеркобилин (кал) + + Норма + ++ (75%) + (15%) Патология (желтуха) Гемолитическая +++ ++ Обтурационная +++ ++ +++ 0/+ Воспаление +++ ++ +++ 0/+ Стихание воспаления +++ ++ +/0 Паренхиматозная