КРОВЬ ЛЕЙКОЦИТЫ ИММУНИТЕТ 1 натуральные киллеры

КРОВЬ: ЛЕЙКОЦИТЫ, ИММУНИТЕТ 1

+ натуральные киллеры + дендритные клетки 2

Число и функции лейкоцитов (в крови). фагоциты короткоживущие дают тканевые макрофаги и дендритные клетки Тучные клетки: большие тканевые клетки; при повреждении или под действием антител выделяют медиаторы воспаления, которые повышают проницаемость сосудов, что позволяет комлементу и лейкоцитам поступать из кровотока в ткани. 3

Л М М 4

Иммунитет – устойчивость к инфекции (к чужеродному материалу – бактерии, вирусы, полимеры, трансплантант). * естественный (врожденный, неизменный; в течение минут-часов); * приобретенный (в результате адаптивного иммунного ответа; формируется способность усиленно реагировать на повторную встречу с возбудителем). Нежелательные эффекты: аутоиммунитет, гиперчувствительность, отторжение трансплантанта. 5

Естественный иммунитет (гуморальный и клеточный) - интерфероны: ответ на вирусную инфекцию, блокада репликации вируса, активация иммунной системы - лизоцим (lysozyme, мурамидаза): фермент, выделяемый макрофагами и атакующий клеточную стенку бактерий - система комплемента: группа белков плазмы; при активации с помощью антител либо непосредственно бактерий (грамотрицательных) запускает воспаление и лизис бактерий воспаление клетки, зараженные вирусами - тканевые макрофаги - тучные клетки - гранулоциты (нейтрофилы, эозинофилы, базофилы = полиморфно-ядерные лейкоциты) - натуральные киллеры 6

Приобретенный иммунитет (гуморальный и клеточный) - антитела ( -глобулины): связываются с чужеродными веществами-антигенами, нейтрализуя их, активируя фагоциты и систему комплемента - В-лимфоциты (выработка антител) - Т-лимфоциты: делятся на антигены несколько субпопуляций: * взаимодействующие с В-клетками (Т-хелперы, тип 2) * активирующие макрофаги (Т-хелперы, тип 1) * убивающие зараженные вирусами клетки (Т-киллеры) 7

свободным или на поверхности клетки Ig. G ПРИОБРЕТЕННЫЙ ИММУНИТЕТ АКТИВАЦИЯ ВРОЖДЕННОГО ИММУНИТЕТА Н – тяжелые цепочки L – легкие цепочки V – вариабельные участки (связывание с антигеном) С – участки связывания с системой комплемента и лейкоцитами 8

9

Бактериальные полисахариды, липополисахариды, оболочки вирусов СИСТЕМА КОМПЛЕМЕНТА ЭЛЕМЕНТЫ СИСТЕМЫ КОМПЛЕМЕНТА: C 1 -C 9, B, D, P – проферменты, постепенно формируют атакующий комплекс (С 5 -С 9) 10

КЛАССИЧЕСКИЙ ПУТЬ АЛЬТЕРНАТИВНЫЙ ПУТЬ СИСТЕМА КОМПЛЕМЕНТА Комплексы антигенантитело * нейтрализация вирусов ** опсонизация воспалительные реакции, хемотаксис: запускаются а-фрагментами * литический комплекс ** Бактериальные мембраны и элементы клеточной стенки, факторы комплемента P, D, B Антитела и комплемент образуют на поверхности вируса слой, не позволяющий присоединяться к клетке-мишени ЛИЗИС Опсонизация: процесс присоединения веществ-опсонинов (иммуноглобулинов, элементов системы комплемента) к бактериям, в результате чего последние становятся более «заметными» для фагоцитов. 11

ОПСОНИЗАЦИЯ захват прикрепление образование фаголизосом и дегрануляция C 3 b Fc Fc оксидаза ФАГОСОМА гранулы NADPH МРО – миелопероксидаза NADP мембранная оксидаза Лактоферрин – захват железа мембрана 12

АНТИГЕН АНТИТЕЛО АНТИГЕНЫ И АНТИТЕЛА Аг 1 паратопы антител распознавание Аг 2 распознавание Аг 3 распознавание эпитопы антигенов Каждый тип антител с уникальным паратопом образуется особой группой В-лимфоцитов (клеточный клон). Таких клонов в организме человека – несколько миллионов «на все случаи жизни» , то есть практически для всех вариантов эпитопов антигенов. 13

Клон может синтезировать антитела с одним и тем же паратопом, но с разными свойствами остальной части молекулы (т. е. относящееся к разным классам и выполняющее разные функции): Ig. G Ig. M Ig. A Ig. E Ig. D 14

Ig. G Ig. М Ig. A рецептор В-клетки (Ig. D) рецептор Т-клетки Кроме иммуноглобулинов, антиген-распознающими свойствами обладает рецептор Т-клеток; в случае Т-клеток антиген должен предъявляться совместно с белками главного комплекса гистосовместимости (МНС) типа I или типа II. 15

ОСНОВНОЙ ИСТОЧНИК РАЗНООБРАЗИЯ АНТИТЕЛ - ПЕРЕГРУППИРОВКА ГЕНОВ V 1 V 2 Vn D 1 D 2 Dn J 1 J 2 J 3 J 4 СОМАТИЧЕСКАЯ РЕКОМБИНАЦИЯ СИНТЕЗ ИММУНОГЛОБУЛИНА М V 9 D 3 J 4 Конечная ДНК 100 V-типов Х 20 D-типов Х 4 J-типа = 8000 вариантов (формирование клонов) 14 -я хр-ма, тяжелая цепь ДНК Выбор класса антитела конкретной В-клеткой ТРАНСКРИПЦИЯ Первичный транскрипт РНК ПРОЦЕССИНГ РНКпосредник СИНТЕЗ БЕЛКА Легкая цепь – 3000 вариантов -белок тяжелой цепи 16

Источники разнообразия антител (и рецепторов Т-клеток) ДНК V-области иммуноглобулинов 17

контакт с антигеном Ig. D клональная селекция клональная экспансия Стимуляция В-клетки антигеном (упрощенный вариант, который реализуется только при высокой плотности повторяющихся эпитопов на антигене) Ig. G Результат: короткоживущие клетки, образующие и выбрасывающие в плазму антитела + В-клетки памяти, обеспечивающие быструю вторичную реакцию на антиген Первичная и вторичная реакция при гуморальном иммунном ответе: преимущественная продукция Ig. M сменяется преобладанием Ig. G 18

Антиген х х Роль АП-клеток и Т-В кооперация АПК – антиген презентирующая клетка «предъявляет» антиген Т-хелперам Т-хелпер с соответствующим рецептором активируется, запускается его пролиферация Т-Вкооперация Деление Т-хелперы активируют В-лимфоциты, презентирующие сходные антигены Дифференцировка В-лимфоциты делятся, давая антител-образующие клетки (АОК) и В-клетки памяти (Вп) 19

Презентация антигена макрофагом АП-клетки. Общая схема расщепления антигена Презентация антигена дендритной клеткой класса II Клетка, осуществляющая захват антигена из внешней среды, расщепляет его, а затем «показывает» фрагменты на своей поверхности с помощью белков группы МНCII 20

Кожа Лимфоузлы, селезенка, лимфоидн. ткань слизистых 21

Подробнее о взаимодействии АП-клетки и Т-хелпера ГКГС – главный комплекс гистосовместимости HLA = MHC: human leucocyte antigenes, major histocompatibility complex CD 4 В связи с большим числом аллелей каждого локуса обладает полиморфизмом, сравнимым с выявленным для антител и Т-рецепторов (но без соматического мутагенеза). Это делает МНC общей для всех клеток организма молекулярной меткой (особенно важно учитывать при трансплантации). CD 4 – корецептор Т-хелпера, узнает MHCII Интерлейкин 2 – один из более, чем 20 интерлейкинов, продуцируется Т-хелперами, стимулирует деление Т-клеток, активирует натуральные киллеры и макрофаги пролиферация T-хелперов Т-хелпер (Th) в зависимости от набора действующих цитокинов идет по пути дифференцировки в тип 1 или тип 2 22

Подробнее о Т-В кооперации Th 1 активирует макрофаги с помощью -интерферона (иммун. Т-хелперы 2 ный ответ идет по клеточному пути) антиген В-лимфоциты имеют свойства АП-клеток и, расщепив антиген, презентируют его фрагменты Th 2 с помощью MHCII Тh 2 активирует В-клетки и синтез антител с помощью интерлейкина-4 (иммунный ответ идет по гуморальному пути) и CD 40 -лиганда Цитокины – в-ва, обеспечивающие межклеточное взаимодействие при иммунном ответе; в большинстве случаев секретируются лейкоцитами (интерлейкины, интерфероны, колониестимулирующие факторы, 23 факторы некроза опухолей и др. )

MHCII – на антиген- презентирующих клетках (представление «чужих» антигенов Т-хелперам); взаимодействует с CD 4 Т-хелперов. MHCI – на всех клетках (представление «своих» антигенов Т-киллерам; появление «чужих» антигенов является признаком вирусной инфекции, онкологического заболевания, повреждения, старения клетки и т. п. ); взаимодействует с CD 8 Т-киллеров. 24

25

Противовирусный иммунитет НК – натуральный киллер Обратите внимание на два пути узнавания зараженной клетки натуральным киллером: естественный (врожденный) и через иммуноглобулин комплемент НК , b MHCI НК Тц Тц – цитотоксическая клетка (Т-киллер), СD 8 активация Тц и НК с помощью цитокинов 26

Механизмы цитотоксичности @ - индуцибельная NO-синтаза @ Помимо киллеров, повреждение клеток-мишеней могут вызывать выделяемые лейкоцитами миелоидного ряда высокоактивные метаболиты кислорода, гидролитические ферменты, компоненты комплемента и др. перфорин 27

(CD 4) Интерферон- ( «лейкоцитарный» ), интерферон- ( «фибробластный» ): действуют через общий рецептор, индуцируя синтез противовирусных белков, ингибирующих трансляцию Специфические препараты против вирусов – блокаторы обратной транскриптазы (СПИД) и других свойственных вирусам ферментов (например, нейраминидазы в случае гриппа) 28

Развитие и созревание лимфоцитов происходит в центральных (первичных) лимфоидных органах: В-лимфоциты – в красном костном мозге (деление, перестройка генов) + негативная селекция по аутореактивности (контакт с макрофагами и клетками стромы); погибает около 70%. Т-лимфоциты – в тимусе (деление, перестройка генов) Thymus выделяют В-зоны, Т-зоны и зоны Т-В кооперации + позитивная селекция по сродству к белкам МНC (выбор пути – киллер или хелпер) + негативная селекция по аутореактивности. В итоге погибает около 98%. Далее: переход во вторичные лимфоидные органы (кожа, лимфоузлы, стенка ЖКТ, селезенка) с периодической рециркуляцией в крови, что увеличивает вероятность встречи со «своим» антигеном. 29

вирусы онкология трансплантант обычная клетка Селекция лимфоцитов Т-киллер антигены при узнавании МНCI сохраняет CD 8, становясь Т-киллером рецептор + + МНСI 1) только для Т-типа: CD 8 при узнавании МНCII сохраняет CD 4, становясь Т-хелпером запуск лизиса антигенпрезентирующая клетка активация (синтез CD 40 лиганда), пролиферация антиген Х рецептор + + МНСII 2) для Т- и В-типов: апоптоз при узнавании собственных антигенов CD 4 (при нарушениях – аутоиммунные заболевания) антиген Х Т-хелпер2 антиген Х рецептор + CD 40 -лиганд антиген Х + MHCII + CD 40 В-лимфоцит активация В-лимфоцита, запуск его пролиферации синтез и выброс антител

Клеточный иммунитет: макрофаги Макрофаги Тх1 Тхп ИЛ-3: рост и дифф-ка гемопоэтич. клеток ИЛ-4 ИЛ-10 Тх2 Тх, натур. киллеры Т-хелперы: дальнейший выбор пути Гуморальный иммунитет: антитела 31

антиген прямое узнавание антиген + комплемент макрофаги антиген + антитело антиген презентирующая клетка антиген + МНСII антитела В-лимфоцит Т-Вкооперация ИЛ-2 ИЛ-4 Т-лимфоцит (хелпер2) -ИФ (активация) -ИФ, -ИФ антигены вируса + МНСI клетка, зараженная вирусом антигены вируса лизис Т-лимфоцит (киллер) комплемент, антитела, натуральные киллеры Т-лимфоцит (хелпер1) Сокращения: ИФ – интерфероны ИЛ – интерлейкины 32

ИЛ-13: продуцируется Тх2, Тучн. Кл, Эоз. Переключение на синтез Ig. G и Ig. E (вместе с ИЛ-4). Ig. E, тучная клетка и выброс медиаторов воспаления хемокины, ФНО гистамин, серотонин, ФАТ, интерлейкины (1, 3, 4, 6), простагландины, лейкотриены

Антиген / аллерген Регуляция иммунного ответа цитокинами ( «стараемся обойтись тем, что есть» ) Наиболее вероятный первичный ответ – активация В-клеток памяти (через цитокины Тх1 и макрофагов). Если концентрация антигенов продолжает нарастать – переключение (через Тх2) на активацию новых клонов, а затем – на синтез Ig. E ( «следующие линии обороны» ). продуцируются Тх2 продуцируются Тх1 Ig. G активация В-клеток памяти Ig. G Ig. E активация новых клонов 34 34

Эдуард Дженнер (1749 -1823) Работы – с 1769 г. Vacca – корова ВАКЦИНЫ И СЫВОРОТКИ 35

Иммунологическая недостаточность: первичная и вторичная (в т. ч. СПИД) Габриглобин – Ig. G, полученные из плазмы более, чем 1000 доноров. 36

ОНКОЛОГИЯ И ИММУНОЛОГИЯ Т-киллеры опознают и атакуют раковые клетки, характеризующихся рядом молекулярных атипизмов. Клетки рака мозга Раковые клетки, в свою очередь, пытаются стать «невидимыми» для иммунной системы. 37

Aspergillus spores and hyphae АЛЛЕРГИИ: гиперчувствительность и избыточная агрессивность иммунной системы 38

Злокачественная миастения: встречаемость около 1 : 10000 5% населения Земли Ревматоидный артрит: 2 -3 : 100 Не так много, как в случае аллергического ринита (20%), но проблем гораздо больше… 39 39

Многие цитокины имеют гормональную и нейротропную активность (в т. ч. прямую) Гормоны и медиаторы часто влияют на работу иммунной системы нервная система иммунная система эндокринная система 40