Критерии диагноза фармакорезистентной эпилепсии Тактика лечения Белоусова Е

Критерии диагноза фармакорезистентной эпилепсии. Тактика лечения Белоусова Е. Д. Отделение психоневрологии и эпилептологии МНИИ педиатрии и детской хирургии Минздравсоцразвития России

Почему важна формулировка резистентности эпилепсии по отношению к АЭП? Мы отбираем пациентов для: • нейрохирургического вмешательства • для альтернативного лечения: гормоны, иммуноглобулины, кетогенная диета, стимуляции блуждающего нерва • для клинических испытаний новых АЭП • для длительной рациональной политерапии • для облегчения понимания между врачами, исследователями и родителями (самими пациентами)

Резистентная эпилепсия Увеличивает • риск травматизации • развития познавательных нарушений и трудностей обучения • социальной депривации • безработицы • семейного неблагополучия

Определение резистентной эпилепсии • Резистентность = отсутствие ремиссии по приступам при назначении антиэпилептических препаратов Недостатки: • редкие приступы могут не влиять на качество жизни пациента • наличие приступов может быть обусловлено отсутствием комплаентности у пациента • эпилепсия чувствительная к антиэпилептическим средствам, но отмена препарата приводит к рецидиву

Ремиссия по приступам = контроль над приступами • Три свободных от судорог межприступных интервала свидетельствуют скорее о положительном ответе на АЭП, чем о стойкой ремиссии • Только полное отсутствие приступов не менее 12 месяцев говорит о достижении ремиссии Kwan P. et al, 2010

Какое количество препаратов нужно использовать, чтобы сказать, что эпилепсия резистентна?

Критерии резистентности эпилепсии согласно B. Bourgeois (1994) Отсутствие эффекта от • монотерапии одним из двух основных антиконвульсантов в максимально переносимых пациентом дозировках • политерапии в виде комбинации двух основных антиконвульсантов • политерапии в виде комбинации одного основного антиконвульсанта с антиконвульсантом последнего поколения (в России – с ламотриджином, топираматом или леветирацетамом)

Критерии резистентности эпилепсии согласно Kwan P. и Brodie M. J. (2000) • отсутствие эффективности от первого примененного препарата заставляет врача задуматься о резистентном характере эпилепсии. При этом не играет роли, какой именно антиконвульсант применялся. • отсутствие эффекта от второго варианта монотерапии делает диагноз резистентности практически абсолютным.

Aso et al, 2000 (169 детей c криптогенной или симптоматической эпилепсией) 56% интеллектуальные нарушения 22 % двигательные нарушения 54 % изменения на МРТ головного мозга Вероятность достижения ремиссии после неудачи второго препарата составляла 11 %, после неэффективности третьего – еще 11 %, после … четвертого 3 %

Фармакорезистентная эпилепсия • Невозможность достижения стойкой ремиссии по приступам применении двух хорошо переносимых и правильно выбранных режимов АЭП ( в режиме моно- или политерапии) Kwan P. et al, 2010

Это определение • Является всего лишь гипотезой, которая требует дальнейшего подтверждения при его использовании • Такой пациент может рассматриваться как кандидат для нейрохирургичексого вмешательства и должен быть отправлен в специализированный эпилептологический центр Kwan P. et al, 2010

Если не эффективны 2 -3 препарата Необходимо убедиться в том, что пациент • действительно страдает эпилепсией • действительно принимает АЭП • принимает АЭП в максимально переносимой дозе • терапия адекватна имеющемуся синдрому • диагноз эпилептического синдрома правильный

Если резистентность подтвержден, терапия адекватна, Следует попытаться выяснить причины резистентности: • Генетически детерминированные резистентные эпилептические синдромы (синдром Драве) 1. Определение наиболее частых мутаций, характерных для конкретного синдрома 2. Если нет конкретного синдрома – исследование панелей на мутации ионных каналов и рецепторы нейротрансмиттеров 3. Полногеномное сиквенирование

Если диагноз подтвержден, терапия адекватна, Следует попытаться выяснить причины резистентности: • Врожденные дефекты метаболизма • Пороки развития коры головного мозга • Склероз гиппокампа • Аутоиммунные состояния с эпилепсией (лимбические энцефалиты, NMDAэнцефалиты, синдром Расмуссена и др. )

Отдельные синдромы, резистентные к АЭП Эпилептические энцефалопатии: • Синдром Отахара • Синдром Веста (только 33 % выживших через 20 – 30 лет не имеют приступов) • Синдром Драве • Синдром Леннокса-Гасто – менее 10 % ремиссий • Электрический эпилептический статус в фазу медленного сна

Отдельные синдромы, резистентные к АЭП • • • Синдром Ангельмана Туберозный склероз Синдром Расмуссена Эпилепсия при хромосомных нарушениях Прогрессирующие миоклонус эпилепсии Эпилепсия при врожденных дефектах метаболизма

Резистентность и этиология парциальной эпилепсии Частота резистентности: • 97% при склерозе гиппокампа в сочетании с кортикальной дисплазией височной доли • 89 % при изолированном склерозе гиппокампа • 76 % при кортикальной дисплазии • 65 % при других структурных повреждениях мозга • 50 % при сосудистых аномалиях • 46 % с постинсультной эпилепсией Semah et al, 1998

Гипотезы формирования резистентности (1) • Гипотеза нарушения функционирования транспортных систем, обеспечивающих перенос и всасывание препаратов в стенке кишечника и перенос через гематоэнцефалический барьер (множественная лекарственная резистентность) и их выведение • Белки -“переносчики”, которые афинны к широкому спектру препаратов, связывают эти препараты и не пропускают их дальше • P-гликопротеин (кодируется геном MDR 1) имеет наибольшую представленность в кишечнике, печени и почках и гематоэнцефалическом барьере W. Losher, 2005

% пациентов, которые классифицировались как резистентная эпилепсия, но вышли в ремиссию • 8 % в среднем через 14, 3 лет (Wirrell et al, 2001) • 18 % через 5 лет (Camfileld et al, 1996) Далеко не все пациенты, которые выглядят как «резистентные» , являются таковыми в действительности

У детей • Довольно сложно на ранних этапах эпилепсии определиться с ее резистентностью

Berg et al, 2001 показали, что • Мы не можем предугадать прогноз течения эпилепсии у 40 % детей в течение первых двух лет лечения • У 14 % детей в течение первых четырех лет

Частота резистентной эпилепсии у детей составляет от 30 до 36 % Silanpaa et al, 1998 Camfield et al, 1993 Wirrel et al, 1996 Arts et al, 1999

Что делать, если у ребенка резистентная эпилепсия? • Добавить альтернативные методы лечения

Альтернативное лечение эпилепсии • Хирургическое лечение • Гормональная терапия и высокие дозы иммуноглобулинов • Кетогенная диета

Хирургическое лечение фармакорезистентной эпилепсии • Доступно в нашей стране • Ранее хирургическое вмешательство способно предотвратить тяжелые нарушения нервнопсихического развития, которые возникают у детей с неконтролируемой эпилепсией

Несмотря на достигнутый прогресс • Нейрохирургическое лечение проводится позже, чем необходимо, или не проводится вовсе • Причины: страх врачей и пациентов, необоснованные надежды на новые антиэпилептические препараты, кетогенную диету и стимуляцию блуждающего нерва

Хирургическое лечение эпилепсии не должно быть терапией отчаяния Panayiotopoulos C. P. , 2010

Хирургическое лечение эпилепсии Если оно проводится поздно, то даже при исчезновении приступов у ребенка остается интеллектуальная недостаточность и нарушения поведения

В отличии от взрослых пациентов • Фокальные эпилепсии у детей часто ассоциированы с мальформациями развития или со специфической этиологией (синдром Штурге-Вебера) • Судороги у детей иногда сопровождаются задержкой или регрессом развития – нарушения психоречевого развития не являются противопоказанием к операции

Концепция хирургически «курабельных» эпилептических синдромов • Известны эпилептические синдромы, при которых есть четко очерченный патоморфологический субстрат, плохая реакция на несколько АЭП и «превосходный» результат нейрохирургического вмешательства

Хирургически «курабельные» эпилептические синдромы • Медиальная височная эпилепсия со склерозом гиппокампа (гиппокампальная эпилепсия) • Часть височных и вневисочных неокортикальных симптоматических фокальных эпилепсий с четко определенными и легко удалимыми структурными повреждениями • Эпилепсии у младенцев и детей, при которых можно сделать гемисферэктомию • Эпилепсия при туберозном склерозе • Эпилепсия при опухолях

Предхирургическое обследование пациентов с резистентной эпилепсией • Должно проводится в специализированных центрах (разных для детей и взрослых)

Предхирургическое обследование пациентов с резистентной эпилепсией включает • Точный диагноз эпилепсии, основанный на тщательном изучении приступных и межприступных явлений • Нейрорадиологическое обследование – МРТ высокого разрешения, часто дополняемое функциональной МРТ • Нейропсихологическая локализация эпилептогенной зоны • Нейропсихологическое тестирование для определения возможных познавательных и речевых осложнений после вмешательства • Определение качества жизни и психиатрической коморбидности

Хирургическое вмешательство будет наиболее успешным, если • Данные по локализации эпилептогенной зоны самыми разными методами будут совпадать

Пациентов нужно предупредить, что • Иногда нужно ждать нейрохирургического вмешательства • Исследования иногда продолжаются долго (месяцы) • Пациент может оказаться неподходящим для нейрохирургического вмешательства

Основная сложность нейрохирургического вмешательства • Необходимо полностью определить зону, которая продуцирует приступы • Она может шире, чем зона структурного поражения на МРТ и зона, генерирующая межприступные разряды.

Миф о том, что хирургическое лечение – «панацея» для всех резистентных пациентов • Хирургическое лечение показано далеко не всем пациентам с резистентной эпилепсией • Даже при наличии показаний, успешность хирургического лечения далеко не 100% (многие пациенты дают рецидив и не могут избавиться от АЭП)

Гормональная терапия • • • Синдром Веста Начало синдрома Леннокса –Гасто Синдром Ландау-Клеффнера Синдром Расмуссена Эпилептическая энцефалопатия с продолженной спайк-волновой активностью во сне Тяжелые фокальные эпилепсии без CSWS?

Immunoglobulin treatment for severe childhood epilepsy( Geva-Dayan et al, 2012) • 64 пациента с эпилептическими энцефалопатиями или резистентными эпилепсиями • Полное или частичное улучшение: • 3/4 пациентов с идиопатическим синдромом Веста • 5 /12 пациентов с CWSW • 8/19 пациентов с неклассфицированным эпилептическим синдромом • 1 / 3 пациентов с синдромом Ландау-Клеффнера • 1/ 2 пациентов с синдромом Расмуссена • 14 % дали ремиссию, 15, 6 % - улучшение

Кетогенной называется • диета с повышенным содержанием жиров и пониженным - белков и углеводов, которая используется для лечения эпилептических приступов. • По разным данным, приблизительно в 60 -80% случаев применение кетогенной диеты снижает количество приступов более, чем на 50%, из них у 40% больных отмечено уменьшение числа приступов более, чем на 90%. • Айвазян С. О. (2012) – 55 пациентов в возрасте от 2 -х до 18 лет 47% - позитивный результат, в 20 % - полная ремиссия 53 % - отмена диеты в связи с отсутствием эффекта и побочными явлениями

Стимуляция блуждающего нерва • Один из самых широко используемых в мире немедикаментозных методов и самый первый из официально разрешенных к применению. • Первая имплантация стимулятора блуждающего нерва была проведена пациенту в 1988 году. • Затем последовали двойные слепые рандомизированные исследования, на основании полученных данных стимуляция блуждающего нерва был зарегистрирована FDA (Food and Drug Administration) в США в 1997 году у взрослых и подростков старше 12 лет с резистентной эпилепсией. • В настоящее время насчитывается более 70 000 пациентов с имплантированным стимулятором блуждающего нерва

Имплантация стимулятора блуждающего нерва в МНИИ педиатрии и детской хирургии (д. м. н. Зиненко Д. Ю. , к. м. н. Ермаков А. Ю. , 2012) • Стимулятор имплантирован 14 пациентам Результаты: • 1 пациент – нагноение операционной раны с распространением инфекции • 1 пациент некомплаентен (невозможно оценить результаты) • У 3 -х пациентов результаты расценены как очень хорошие • У 7 – урежение и облегчение течения приступов • У 2 -х – без эффекта

Имплантация стимулятора блуждающего нерва в МНИИ педиатрии и детской хирургии (д. м. н. Зиненко Д. Ю. , к. м. н. Ермаков А. Ю. , 2012) • Итог: «осторожный оптимизм» в отношении перспектив этого метода

Рациональная политерапия эпилепсии

Спасибо за внимание!