КРИОГЛОБУЛИНЕМИЧЕСКИЙ ВАСКУЛИТ, АССОЦИИРОВАННЫЙ С ВИРУСОМ ГЕПАТИТА С. ВЫПОЛНИЛ: ФИО, группа, курс РУКОВОДИТЕЛЬ: К. М. Н. , ДОЦ.
ПОНЯТИЕ КРИОГЛОБУЛИНЫ – СЫВОРОТОЧНЫЕ ИММУНОГЛОБУЛИНЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНОМАЛЬНОЙ СПОСОБНОСТЬЮ К ОБРАТИМОЙ ПРЕЦИПИТАЦИИ ПРИ ТЕМПЕРАТУРЕ НИЖЕ 37 ОС. Криоглобулинемический васкулит. С. Г. Пальшина В. И. Васильев. Научно-практическая ревматология, 2010, № 4, 59.
СТРОЕНИЕ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ
КЛАССИФИКАЦИЯ КРИОГЛОБУЛИНОВ ПО J. BROUET И СОАВТ. Тип 1 Компоненты Моноклональный Смешанные криоглобулины с моноклональным компонентом и поликлональным Ig G Смешанный поликлональный криоглобулин Ig, являющиеся компонентами криоглобулинов Ig. M, Ig. G, Ig. A или Бенс-Джонса Моноклональный Ig. M-РФ – Ig. G Моноклональный Ig. G-РФ – Ig. G Моноклональный Ig. A-РФ – Ig. G Поликлональный Ig. M-РФ – Ig. G - Ig. A Частота среди 10 -25% 25 -50% 50 -60% Тип 2 Тип 3
ПРИЧИНЫ КРИОГЛОБУЛИНЕМИИ: I ТИП: Лимфопролиферативные заболевания: - Множественная миелома, - Макроглобулинемия Вальденстрема, - Неходжкинская лимфома, - Хронический лимфолейкоз. II ТИП: - HCV-инфекция, - Макроглобулинемия, - Болезнь Шегрена. Криоглобулинемический васкулит. С. Г. Пальшина В. И. Васильев. Научно-практическая ревматология, 2010, № 4, 59.
ПРИЧИНЫ КРИОГЛОБУЛИНЕМИИ III ТИП: - Вирусные инфекционные заболевания, - Бактериальные инфекционные заболевания, - Паразитарные инфекционные заболевания, - Аутоиммунные болезни ( ревматоидный артрит, системная красная волчанка, системная склеродермия и др. ), - Некоторые опухоли. Криоглобулинемический васкулит. С. Г. Пальшина В. И. Васильев. Научно-практическая ревматология, 2010, № 4, 59.
HCV-ИНФЕКЦИЯ HCV - род Hepacivirus, семейство Flaviviridae. Геном – ген С; гены Е 1 и Е 2/NS 1; гены NS 2, NS 3, NS 4, NS 5. Геном HCV не способен встраиваться в ДНК клетки-хозяина. Гены Е 1 и Е 2/NS 1 отличаются значительной изменчивостью. Различают 6 основных генотипов: 1 а, 1 b, 2 а, 2 b, 3 а, 4, 5, 6.
ВНЕПЕЧЕНОЧНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ВГС: Доказана роль HCV как основного этиологического фактора: смешанная криоглобулинемия. Есть доказательства роли HCV как одного из этиологических факторов: - Узелковый полиартериит; - В-клеточная неходжкинская лимфома; - Иммунная тромбоцитопения; - Синдром Шегрена; - Сахарный диабет 2 типа; - Аутоиммунный тиреоидит; - Поздняя кожная порфирия (спорадическая форма); - Красный плоский лишай.
ВНЕПЕЧЕНОЧНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ВГС: Роль HCV как одного из этиологических факторов вероятна, но требует дополнительных доказательств: - Синдром Чарга-Стросса; - Синдром Бехчета; - Гигантоклеточный артериит; - Фиброзирующий альвеолит; - Полимиозит, дерматомиозит; - Миокардит; - Полиартрит, ревматоидный артрит; - Системная склеродермия, CREST-синдром; - Системная красная волчанка;
ВНЕПЕЧЕНОЧНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ВГС: Роль HCV как одного из этиологических факторов вероятна, но требует дополнительных доказательств: - Миастения; - Витилиго; - Узловатая эритема; - Мультиформная эритема; - Саркоидоз; - Моноклональная иммуноглобулинопатия; - Макроглобулинемия Вальденстрема; - Множественная миелома; - Аутоиммунная гемолитическая анемия; - Увеит, острый пигментный эпителиит сетчатки.
ПАТОГЕНЕЗ СМЕШЕННОЙ КРИОГЛОБУЛИНЕМИИ t(14; 18) трансл окация Bcl-2 актива ция HCV E 2 CD 81 Мутации генов: Cmyc, Bcl 6, p 53 и др B B B активация пролиферация Злокачественная пролиферация Продукция аутоантител, в том числе Ig. M RF, ИК Олиго-моноклональный Поликлональный Ig. M RF В-клеточная Смешанная неходжкинская криоглобулинемия лимфома II типа III типа
ПОНЯТИЕ КРИОГЛОБУЛИНЕМИЧЕСКОГО ВАСКУЛИТА: Криоглобулинемический васкулит – иммунокомплексноопосредованное поражение мелких сосудов, реже средних и крупных, включающее в себя криоглобулинемию с клиническими проявлениями: триада Мельтцера (кожный васкулит, артралгии, слабость), а также генерализованный васкулит с преимущественным поражением периферической и центральной нервной системы, почек, обычно определяющие прогноз болезни. Криоглобулинемический васкулит. С. Г. Пальшина В. И. Васильев. Научно-практическая ревматология, 2010, № 4, 59.
КЛАССИФИКАЦИЯ ВАСКУЛИТОВ (СНСС-НОМЕНКЛАТУРА, ПЕРЕСМОТРЕННАЯ ВЕРСИЯ 2012): Васкулиты крупных сосудов: - Гигантоклеточный артериит; - Артериит Такаясу. Васкулиты сосудов среднего размера: - Нодозный полиартериит; - Болезнь Кавасаки. Васкулиты мелких сосудов: - ANCA-ассоциированные васкулиты: - Гранулематоз с полиангиитом; - Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом; - Микроскопический полиангиит.
КЛАССИФИКАЦИЯ ВАСКУЛИТОВ (СНСС-НОМЕНКЛАТУРА, ПЕРЕСМОТРЕННАЯ ВЕРСИЯ 2012): Васкулиты мелких сосудов: - Иммуннокомплексные васкулиты мелких сосудов: - Иммуноглобулин-А-васкулит; - Криоглобулинемический васкулит; - Анти-GBM-болезнь; - Гипокомплементарный уртикарный васкулит. Васкулиты, поражающие сосуды различных размеров: - Болезнь Бехчета; - Синдром Когана. Васкулиты отдельных органов: - Первичный ангиит ЦНС; - Кожный лейкоцитарный ангиит; - Кожный артериит; - Изолированный аортрит; - Другие васкулиты.
КЛАССИФИКАЦИЯ ВАСКУЛИТОВ (СНСС-НОМЕНКЛАТУРА, ПЕРЕСМОТРЕННАЯ ВЕРСИЯ 2012): Васкулиты при системных заболеваниях: - Волчаночный васкулит; - Васкулит при саркоидозе; - Ревматоидный васкулит; - Другие васкулиты. Васкулиты вторичные: - Криоглобулинемические васкулиты, ассоциированные с ВГС; - Васкулиты, ассоциированные с ВГВ; - Васкулиты, ассоциированные с сифилисом; - Иммуннокомплексные васкулиты, ассоциированные с ЛС; - ANCA-васкулиты, ассоциированные с ЛС; - Васкулиты, ассоциированные с онкологическими заболеваниями; - Другие васкулиты.
- ОСНОВНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ HCVКРИОГЛОБУЛИНЕМИЧЕСКОГО ВАСКУЛИТА Слабость Артралгии 100% 75% Кожный васкулит 80 -100% Поражение почек 25 -30% Поражение мышц 20% Поражение периферической нервной системы 25 -60% Синдром Рейно 25 -50% Легочный васкулит <5% Поражение сосудов желудочно-кишечного тракта, головног мозга, коронарных сосудов редко Внепеченочные поражения при хронических вирусных заболеваниях печени. Лопатина Е. Ю. , Забозлаев Ф. Г. , Верхотин А. А. , Юдинцева Е. В. , Бондаренко Н. Л.
КОЖНЫЙ ВАСКУЛИТ Прямое следствие васкулита мелких сосудов. рецидивирующая двусторонняя пурпура (70 -90% случаев), Основное проявление – возникающая на нижних конечностях (особенно стопы и голень), которая может распространяться на туловище и верхние конечности. Сыпь купируется в среднем через 3 -10 дней, вызывая появление гиперпигментации кожи. Криоглобулинемический васкулит. С. Г. Пальшина В. И. Васильев. Научно-практическая ревматология, 2010, № 4, 59.
КОЖНЫЙ ВАСКУЛИТ
КОЖНЫЙ ВАСКУЛИТ Гистологическая картина – лейкоцитокластический васкулит сосудов малого калибра с воспалительным инфильтратом и иногда фибриноидным некрозом стенок артериол, а также внутрисосудистыми тромбами. Криоглобулинемический васкулит. С. Г. Пальшина В. И. Васильев. Научно-практическая ревматология, 2010, № 4, 59.
ПОРАЖЕНИЕ ПОЧЕК Мембранопролиферативный (мезангиокапиллярный) – МПГН (70 -80%) и реже мезангиопролиферативный (10 -20%) гломерулонефрит – наиболее частые варианты поражения почек. Моноклональный компонент (Ig. M RF), благодаря наличию в его антигенсвязывающей части WA-кросс-идиотипа обладает способностью перекрестно связываться с фибронектином мезангиального матрикса почек. К развитию МПНГ приводит формирование в субэндотелиальном пространстве и мезангии клубочков почек иммунных комплексов, состоящих из Ig. M-RF, Ig. G (анти. ВГС) и антигенов ВГС. Криоглобулинемический васкулит с поражением почек, ассоциированный с ВГС: современные возможности лечения. Н. Б. Гордовская, Л. В. Козловская, С. Ю. Милованова, Т. М. Игнатова, Ю. В. Коротчаева. Терапевтический архив, 6, 2013
ПОРАЖЕНИЕ ПОЧЕК Особенности морфологических изменений в почках при HCVкриоглобулинемическом МПНГ: 1) Внутрикапиллярные PAS-позитивные тромбы, состоящие из преципитатов криоглобулинов и имеющие вид фибриллярных или кристаллоидных структур при электронной микроскопии; 2) Гиперклеточность клубочков из-за массивной инфильтрации лейкоцитами, главным образом моноцитами, мононуклеарами; 3) Выраженное утолщение базальной мембраны клубочков почек ( в большей степени за счет расположения по периферии моноцитов, чем в связи с интерпозицией мезангиального матрикса и мезангиальных клеток ); 4) Васкулит артерий мелкого и среднего калибра с учатками фибриноидного некроза и моноцитарной инфильтрацией стенки. Криоглобулинемический васкулит с поражением почек, ассоциированный с ВГС: современные возможности лечения. Н. Б. Гордовская, Л. В. Козловская, С. Ю. Милованова, Т. М. Игнатова, Ю. В. Коротчаева. Терапевтический архив, 6, 2013
ПОРАЖЕНИЕ ПОЧЕК
ПОРАЖЕНИЕ ПОЧЕК Клиника криоглобулинемического МПНГ: - Умеренная протеинурия и/или микрогематурия 50% - Нефротический и/или остронефритический синдром - Олигоурическая острая почечная недостаточность 20 -25% 5 -9% Особенностью всех форм поражения почек при HCVкриоглобулинемическом васкулите являются: 1) Гематурия 2) Ранее развитие тяжелой артериальной гипертонии Криоглобулинемический васкулит с поражением почек, ассоциированный с ВГС: современные возможности лечения. Н. Б. Гордовская, Л. В. Козловская, С. Ю. Милованова, Т. М. Игнатова, Ю. В. Коротчаева. Терапевтический архив, 6, 2013
ПОРАЖЕНИЕ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ Виды поражений периферической нервной системы при HCV-криоглобулинемическом васкулите: 1) Двусторонняя дистальная сенсорная или сенсомоторная полинейропатия 2) Множественная мононейропатия. Нейропатии при криоглобулинемии. И. А. Строков, Ю. М. Хазиме, Л. В. Козловская, С. Ю. Милованова, В. А. Головачева, Л. Т. Ахмеджанова. Журнал неврологии и психиатрии, 8, 2013.
ПОРАЖЕНИЕ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ Патогенетические механизмы нейропатий при HCVкриоглобулинемическом васкулите: 1) Ишемия периферических нервов вследствие васкулита vasa nervorum 2) Аутоиммунный механизм: повреждающее действие антител к GM 1 -ганглиозидам миелиновой оболочки и и антисульфатидных антител. Нейропатии при криоглобулинемии. И. А. Строков, Ю. М. Хазиме, Л. В. Козловская, С. Ю. Милованова, В. А. Головачева, Л. Т. Ахмеджанова. Журнал неврологии и психиатрии, 8, 2013.
ПОРАЖЕНИЕ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ Клиника двусторонней сенсорной или сенсомоторной нейропатии при HCV-криоглобулинемическом васкулите: - Начальные признаки: - парестезии; - чувство жжения в нижних конечностях; - боли и онемение в ногах, провоцирующиеся холодом - Через несколько месяцев или недель – вовлечение верхних конечностей - Двигательные симптомы появляются еще позже, локализованы только в ногах и уступают по выраженности сенсорным расстройствам. Нейропатии при криоглобулинемии. И. А. Строков, Ю. М. Хазиме, Л. В. Козловская, С. Ю. Милованова, В. А. Головачева, Л. Т. Ахмеджанова. Журнал неврологии и психиатрии, 8, 2013.
ПОРАЖЕНИЕ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ Биопсия икроножного нерва – золотой стандарт диагностики HCV-криоглобулинемической нейропатии, при которой выявляются: Признаки воспалительной инфильтрации пери- и эндоневрального пространства, аксональной дегенерации и демиелинизации.
ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ HCVКРИОГЛОБУЛИНЕМИЧЕСКОГО ВАСКУЛИТА: Большие диагностические критерии: 1) Наличие смешанных криоглобулинов в сыворотке крови (уровень криокрита выше 1%) 2) Снижение С 4 3) Лейкоцитокластический васкулит 4) Пурпура.
ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ HCVКРИОГЛОБУЛИНЕМИЧЕСКОГО ВАСКУЛИТА: Малые диагностические критерии: 1) Положительные реакции РФ+, HCV+, HBV+ 2) Клональные В-клеточные инфильтраты в печени и/или костном мозге 3) Хронический гепатит 4) Мембраноплориферативный гломерулонефрит 5) Периферическая нейропатия 6) Язвы кожи.
ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ HCVКРИОГЛОБУЛИНЕМИЧЕСКОГО ВАСКУЛИТА: Достоверный HCVкриоглобулинемический васкулит: 1) Смешанные криоглобулины в сыворотке (уровень криокрита выше 1%) (±снижение С 4) + пурпура + лейкоцитокластический васкулит 2) Смешанные криоглобулины в сыворотке (уровень криокрита выше 1%) (±снижение С 4) + два малых клинических симптома + два малых серологических/патологических признака.
ЛЕЧЕНИЕ HCVКРИОГЛОБУЛИНЕМИЧЕСКОГО ВАСКУЛИТА HCV ПВТ E 2 CD 81 ритукси маб ГКС, цитост атики t(14; 18) транслока ция Bcl-2 активация Мутации генов: Cmyc, Bcl-6, p 53 и др B B B активация пролиферация Злокачественная пролиферация Продукция аутоантител, в том числе Ig. M RF, ИК Олиго-моноклональный Поликлональный Ig. M RF В-клеточная Смешанная неходжкинская криоглобулинемия лимфома II типа III типа
ЛЕЧЕНИЕ HCVКРИОГЛОБУЛИНЕМИЧЕСКОГО ВАСКУЛИТА Комбинированная противовирусная терапия (ПВТ) Пегинтерфероном-альфа и рибавирином: Частота достижения стойкого вирусологического ответа (СВО) сопоставима в целом с таковой у больных ХГС. СВО сопровождается достижением клинической ремиссии Клиническая эффективность зависит от активности васкулита и тяжести клинических проявлений: наименьшая эффективность и наиболее высокий риск обострений при наличии поражения почек, тяжелых форм нейропатии, язвенно-некротического кожного васкулита При активных формах васкулита требуется патогенетическая терапия; ПВТ только после снижения активности васкулита. Saadoun D et al. Arthritis Rheum 2006, 54, 3696 Cacoub P et Ann. Rheum Dis 2014, 73, 24
ЛЕЧЕНИЕ HCVКРИОГЛОБУЛИНЕМИЧЕСКОГО ВАСКУЛИТА Монотерапия ритуксимабом HCVкриоглобулинемического васкулита: Anti-CD 20 m. Ab РИТУКСИМАБ CD 20 В-лимфоцит
ЛЕЧЕНИЕ HCVКРИОГЛОБУЛИНЕМИЧЕСКОГО ВАСКУЛИТА Монотерапия ритуксимабом HCV-криоглобулинемического васкулита: Высокая эффективность в отношении тяжелых проявлений васкулита: поражения почек, язвенно-некротического ангиита, полинейропатии Значимо более низкая частота нежелательных явлений, чем при лечении иммуносупрессантами. Возможность применения у больных декомпенсированным циррозом печени Частота рецидивов после прекращения лечения – необходимость повторных курсов и/или ПВТ Возможное нарастание вирусной нагрузки после лечения – целесообразность последующей ПВТ. Cacoub C et al. Ann Rheum 2008, 67, 283 Sneller et al. Arthritis Reum 2012, 64, 835 De Vita al. Arthritis Reum 2012, 64, 843
ЛЕЧЕНИЕ HCVКРИОГЛОБУЛИНЕМИЧЕСКОГО ВАСКУЛИТА Сочетанная терапия: ритуксимаб + ПВТ (ПЕГ-ИНФ-альфа + рибавирин): Ритуксимаб 375 мг/м 2 1 раз в неделю № 4 > через месяц присоединение ПЕГ-ИНФ-альфа + рибавирин Значимо более быстрое достижение клинической ремиссии, чем в группе ПВТ Значимо чаще достижение ремиссии почечного процесса Значимо более часто достижение иммунологического ответа на лечение. Saadoun D et al. Blood. 2010, 116, 326 Dammacco F et al, Blood 2010, 116, 343
ЛЕЧЕНИЕ HCVКРИОГЛОБУЛИНЕМИЧЕСКОГО ВАСКУЛИТА Выбор тактики лечения HCV-криоглобулинемического васкулита Васкулит низкой/умеренно й активности (пурпура, артралгии, сенсорная полинейропатия) Тяжелый васкулит (прогрессирующее поражение почек, множественный мононеврит, язвеннонекротический ангиит) Угрожающие жизни состояния (быстропрогрессиру ющий ГН, поражение ЦНС, ЖКТ, легочный васкулит) Пег-ИФН-альфа + рибавирин Ритуксимаб > Пег. ИФН-альфа + рибавирин ГКС, циклофосфан и/или ритуксимаб > Пег-ИФН-альфа + рибавирин Saadoun D et al, Rheumatology 2007, 46, 1234 -42 Cacoub P et al Ann. Rheum Dis 2014, 73, 24
СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!
Скачать презентацию КРИОГЛОБУЛИНЕМИЧЕСКИЙ ВАСКУЛИТ АССОЦИИРОВАННЫЙ С ВИРУСОМ ГЕПАТИТА С ВЫПОЛНИЛ
11. Криоглобулинемический васкулит.pptx