Красноярский государственный медицинский университет им проф В Ф

Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого Кафедра внутренний болезней № 2 ХРОНИЧЕСКИЕ ГЕПАТИТЫ (ЧАСТЬ 1) Вырва Полина Владимировна Доцент кафедры, к. м. н. Красноярск 2015 г

Хронический гепатит - диффузное воспалительное заболевание печени полиэтиологической природы, длящееся 6 месяцев и более, способное привести к циррозу печени или быть ассоциированным с ним

Классификация хронических гепатитов (Лос. Анджелес) Аутоиммунный гепатит Хронический гепатит В Хронический гепатит D Хронический гепатит С Хронический лекарственный гепатит Неалкогольный стеатогепатит Ряд других заболеваний печени также может иметь клинические и гистологические черты ХГ. К ним отнесены: Первичный билиарный цирроз Первичный склерозирующий холангит Заболевание печени Вильсона-Коновалова Болезнь печени, вызванная недостаточностью альфа-1 антитрипсина В отдельной рубрике рассматривается алкогольная болезнь печени

Степень активности болезни определяются на основании клинических и биохимических данных, в первую очередь, концентрации аланиновой аминотрансферазы (АЛТ): минимальная – уровень АЛТ в плазме превышает нормальный в 2 -3 раза, умеренная –концентрация АЛТ выше в 4 -5 раз, выраженная – содержание АЛТ более чем в 5 раз превышает норму

Индекс гистологической активности и фиброза (по R. G. Knodell et al. , 1981) I. Перипортальный и/или мостовидный некроз II. Внутридольковая дегенерация и фокальные некрозы гепатоцитов III. Инфильтрация портальных трактов Индекс гистологической активности (ИГА) 1 -3 – ХГ минимальной степени активности 4 -8 – ХГ низкой степени активности 9 -12 – ХГ умеренной степени активности 13 -18 – ХГ высокой степени активности

Индекс гистологической активности и фиброза (по R. G. Knodell et al. , 1981) Степень фиброза Индекс фиброза (ИФ) 1. минимальный фиброз 2. выраженный фиброз 3. тяжелый фиброз 4. цирроз печени

Диагностика хронических гепатитов Общий анализ крови Функциональные пробы печени Протеинограмма Определение маркёров вирусных гепатитов с помощью ИФА (HBs. Ag, анти. HCV, анти. HDV), ПЦР Определение аутоантител (ANA, АМА и тд. ) Определение содержания железа в сыворотке и в печени Определение активности a 1 -антитрипсина в сыворотке крови Определение суточной экскреции меди с мочой и количественное определение содержания меди в ткани печени УЗИ органов брюшной полости и почек Биопсия печени ФГС

НЕАЛКОГОЛЬНЫЙ СТЕАТОГЕПАТИТ

Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) « Хроническое заболевание печени с гистологическими признаками алкогольного гепатита у лиц, не употребляющих алкоголь в значимых гепатотоксических дозах» Ludwig J. , 1980 НАСГ – стадия неалкогольной жировой болезни печени ( НАЖБП) : Стеатоз + некроз/воспаление фиброз/цирроз

Этиопатогенетические факторы НАСГ Первичный НАСГ Основной патогенетический механизм - инсулинорезистентность Ожирение (ИМТ >30) Сахарный диабет 2 -го типа Гиперлипидемия (особенно гипертриглицеридемия) Ø Вторичный НАСГ Лекарственные препараты (амиодарон, ГКС, эстрогены, тамоксифен, тетрациклин, НПВП, нифедипин, дилтиазем…) Синдром мальабсорбции ( илеоеюнальный шунт, резекция тонкой кишки. . . ) Быстрая потеря массы тела Длительное парентеральное питание (несбалансированное по жирам и углеводам) Синдром избыточного бактериального роста HCV-инфекция (3 -й генотип) , ВИЧ- инфекция

Инсулинорезистентность (G. M. Reaven, 1988) – нарушение биологического ответа (чувствительности) периферических тканей на воздействие эндогенного инсулина Для поддержания нормального транспорта глюкозы в условиях ИР требуется большее количество инсулина Гиперинсулинемия (компенсаторная реакция)

Факторы риска развития инсулинорезистентности Образ жизни ( ожирение ) Семейный анамнез(инфаркты, инсульты, АГ, ожирение, сахарный диабет в семье) Гиперкалорийное питание Низкая физическая активность Синдром избыточного бактериального роста в кишечнике Генетические факторы

Механизмы повреждения печени при НАЖБПгипотеза «двух ступеней» Day CP, 2002 Первая ступень Вторая ступень Повреждение митохондрий Окислительный стресс и ПОЛ Гиперпродукция цитокинов, адипоцитокинов ИР 10% 15 -30% Неизмененная печень Стеатоз Стеатогепатит Фиброз/цирроз

Неалкогольный стеатогепатит - печеночный компонент метаболического синдрома Ожирение Снижение толерантности к глюкозе Гипертриглицеридемия Артериальная гипертония Частота стеатогепатита при ожирении - 18, 5% Частота стеатогепатита без ожирения - 2, 7%

Клинические проявления НАСГ Отсутствие (48%-91%) или неспецифичность жалоб Гепатомегалия Признаки метаболического синдрома

Факторы риска прогрессирования НАСГ • • • Инсулинорезистентность Возраст старше 45 лет ИМТ, женский пол Сахарный диабет 2 типа или нарушение толерантности к углеводам Соотношение АСТ/АЛТ > 1 Присоединение НСV инфекции

Лабораторные признаки НАСГ Показатели Частота выявления Повышение АСТ/АЛТ (преобладание АЛТ) 50 -90% Повышение ЩФ <2 N 30 -60% Повышение ГГТ (может быть изолированным) 30 -60% Повышение уровня билирубина редко Гипергаммаглобулинемия 10 -25%

Ключи к диагностике неалкогольного стеатогепатита Исключение вирусной инфекции, алкоголизма, лекарственного повреждения печени Длительное и необъяснимое повышение Ас. АТ и Ал. АТ сыворотки у лиц среднего возраста при наличии ожирения, диабета, гиперлипидемии Биопсия печени (УЗИ)

Диетические рекомендации при НАЖБП и НАСГ Гипокалорийная диета с ограничением жиров животного происхождения (менее 30% ) и уменьшением суточного употребления углеводов ( быстроусваиваемых ) Полиненасыщенные ( омега 3) жирные кислоты (рыба, орехи ) Растительная клетчатка не менее 15 г в день за счет фруктов и овощей. Продукты, богатые витамином А Зеленый чай (антиоксидантные свойства )

Принципы лечения неалкогольного стеатогепатита Гипокалорийная диета (1200 -1600 ккал) с целью потери 510% массы тела за 6 месяцев Физическая активность (аэробные упражнения)-снижение стеатоза, уменьшение инсулинорезистентности Коррекция сахарного диабета Препараты с цитопротективным и антиоксидантным действием Урсодезоксихолевая кислота и витамин Е Инсулиновые сенситайзеры : Метформин 20 мг/кг 12 мес;

Применение УДХК при неалкогольном стеатогепатите Обоснование для применения: - гипохолестеринемический эффект - цитопротективный эффект - антиапоптический эффект - антифибротический эффект Урсофальк- доза 13 -15 мг/кг в сутки (3 капсулы в сутки) - длительно: год и более - комбинированное лечение Витамин Е 400 мг 3 раза в день 2 месяца

Алкогольная болезнь печени

Хроническое злоупотребление алкоголем Поражение ЦНС Висцеральные поражения 1. 2. 3. 4. 85 - 90% 10 - 15% Особенности хронического алкоголизма с висцеральными поражениями: Слабая зависимость от алкоголя Хорошая переносимость высоких доз алкоголя в течение многих лет Отсутствие синдрома похмелья Высокий риск поражения печени

Патогенез алкогольного гепатита Гипериммунный ответ Цитокины Окислительный стресс АЛКОГОЛЬНЫЙ ГЕПАТИТ

Патогенетические механизмы АБП Прямое токсическое действие этанола Опосредованное действие 1. Повреждение мембран гепатоцитов 1. Нарушение кишечнопортального барьера (бактериальная транслокация). Эндотоксемия 2. Окислительный стресс 2. Активация цитокинового каскада 3. Гиперметаболическое состояние 3. Иммунологические нарушения 4. Подавление регенерации гепатоцитов 4. Нарастание фиброгенеза

Основные проблемы, связанные со злоупотреблением алкоголя и их частота (%) Проблемым Мужчины Женщины 22 9 n. Пищевод 37 15 n. Печень 30 13 - 7 23 12 4 1 n. Инсульт 18 1 n. Инфаркт 3 6 39 18 Опухоли n. Полость рта n. Молочная железа Невропсихиатрические n. Эпилепсия Сердечно-сосудистые n. ИБС ЖКТ n. Цирроз печени R. Room et al, 2005

МЕХАНИЗМЫ ПОРАЖЕНИЯ ОРГАНОВ-МИШЕНЕЙ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ АЛКОГОЛЬНОЙ ИНТОКСИКАЦИИ Поражение ЦНС Поражение сердца (кардиомиопатия, аритмии) Поражение печени (гепатит, фиброз, цирроз) Панкреатит ТОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ МЕТАБОЛИТОВ ЭТАНОЛА АЛКОГОЛЬ МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ Гиперурикемия Нарушения углеводного обмена Ожирение Витаминная недостаточность

Неповрежденная печень АБП Гепатоциты Потеря микроворскинок в гепатоцитах Пространство Диссе Клетка Ито Клетка Купффера Эндотелиальная Активная клетка Ито Синусоид Отложения коллагена Потеря отверстий (фенестр) Активация клеток Купфера

Факторы риска АБП Дозы и продолжительность приема алкоголя Пол Генетические Питание Инфицирование вирусами гепатита В (HBV) и C (HCV)

Границы безопасного употребления алкоголя (в пересчете на условный 100% этанол) Мужчины Национальная академия медицины Франции Департамент здравоохранения Великобритании, Американский совет по науке и здравоохранению Эксперты ВОЗ 38 - 60 г/сут. 24 г/сут. 20 - 40 г/сут. Женщины 16 - 38 г/сут. 16 г/сут. 20 г/сут. Превышение потребления 60 - 80 г/сут. (0, 8 - 1, 0 г на 1 кг массы тела в сутки) увеличивает риск развития висцеральных поражений

Эквиваленты абсолютного этанола (по S. Sherlock, 1995) ВОДКА 28 мл 10 г ВИНО 85 мл 10 г ПИВО 230 мл 10 г Минимальные повреждения печени - 30 г

Клинические признаки хронического алкоголизма Внешний вид: * facies alcoholica - одутловатость или отечность лица, «нос пьяницы» , инъекция сосудов глазных яблок и конъюнктивы, телеангиэктазии на лице и воротниковой зоне, тремор век и языка. Ожирение или истощение с мышечными атрофиями. Контрактура Дюпюитрена. Гигантский паротит. Гипергидроз кожи, особенно ладоней. Вторичная кожная порфирия. Нервная система: * Тремор рук. Снижение сухожильных рефлексов, особенно ахиллова. Снижение кожной чувствительности (полинейропатия). Амблиопия. Судорожные припадки. Приступы «белой горячки» . Поведенческие реакции. ПЕЧЕНЬ: * Поля «сосудистых звездочек» . Гинекомастия. Увеличение и уплотнение печени. Рецидивирующий отечно-асцитический синдром. PANCREAS: * Характерный абдоминальный синдром. Мальабсорбция. Сахарный диабет или нарушение толерантности к углеводам ПОЧКИ: * Гематурия. Канальцевые нарушения.

Морфология алкогольной печени • Жировая печень - обратимая стадия у 60 -75% больных хроническим алкоголизмом • Алкогольный гепатит - переходная стадия в развитии ЦП, возможно обратное развитие с остаточным фиброзом. ОСТРЫЙ АЛКОГОЛЬНЫЙ ГЕПАТИТ ХРОНИЧЕСКИЙ АЛКОГОЛЬНЫЙ ГЕПАТИТ • Алкогольный фиброз - центролобулярный (перивенулярный) фиброз вследствие активируемого этанолом фиброгенеза • Алкогольный цирроз печени - мелкоузловой на ранних стадиях, необратимая стадия • Гепатоцеллюлярная карцинома - частое сочетание алкогольной болезни печени с HBV- и HCV- инфекцией

Клинические признаки острого алкогольного гепатита и их частота Гепатомегалия Желтуха Асцит Анорексия Энцефалопатия Снижение веса Спленомегалия 87% 60% 50% 49% 45% 28% 26% Лихорадка Боли в животе Панкреатит Гепаторенальный синдром Кровотечение Полинейропатия Повышение АД 23% 18% 11% 10% 9% 9%

Лабораторные признаки острого алкогольного гепатита • Нейтрофильный лейкоцитоз • Умеренная анемия, макроцитоз эритроцитов • Увеличение СОЭ (20 - 80 мм/ч) • Умеренная гиперферментемия; АСТ > АЛТ • Гипербилирубинемия, ГГТП, протромбинового индекса • Гиперлипидемия • Снижение уровня альбумина при мало измененном соотношении белковых фракций • Повышение сывороточных Ig. A

Лечение алкогольного гепатита Глюкокортикоиды Подавляют гиперактивный иммунный ответ Подавляют цитокин-индуцированное воспаление Уменьшают продукцию коллагена Повышают синтез альбумина Усиливают аппетит

Глюкокортикоиды при алкогольном гепатите Преднизолон 40 мг/сут в течение 28 дней Лечение необходимо только при тяжелом течении алкогольного гепатита: Наличие печеночной энцефалопатии Критерий эффективности Снижение уровня билирубина на 25 -50% и более после первой недели лечения ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: Инфекции, желудочно-кишечное кровотечение

Пентоксифиллин при алкогольном гепатите пентоксифиллин (400 мг 3 р/сут 28 дней) при тяжелом алкогольном гепатите Снижает риск развития гепаторенального синдрома и летальность Механизм действия • Антицитокиновый/антиапоптозный • Уменьшает вязкость крови • Улучшает микроциркуляцию в почках

Аутоиммунный гепатит (АИГ) -неразрешившееся воспаление печени неизвестной этиологии, характеризующееся перипортальным или более обширным воспалительным процессом, наличием гипер-Ɣ-глобулинемии и тканевых аутоантител, которое в большинстве случаев отвечает на иммуносупрессивную терапию Czaja A. J. et al, Hepatology 2002

Распространенность АИГ 1, 9 на 100000 в Северной Европе 50 -200 случаев на 1 млн жителей в Западной Европе, Северной Америке 11 -23% среди больных ХДЗП Boberg K. M et al, 1998, 2002 Hurlburt K. J. et al, 2002 Desmet V. J. et al, 1994

Основные признаки аутоиммунного гепатита Женский пол Высокий уровень АСТ, АЛТ; низкий уровень ЩФ Гипергаммаглобулинемия с повышением Ig. G Положительные АНА, АГМ, LKM-1 Ab Отсутствие маркеров вирусных инфекций Отсутствие злоупотребления алкоголем Отсутствие гепатотоксичных лекарств Ответ на кортикостероидную терапию Рецидив при отмене глюкокортикоидов

Основные серологические маркеры аутоиммунного гепатита Антинуклеарные антитела (АНА) ≥ 1: 80 у взрослых и 1: 20 у детей Антитела к гладкой мускулатуре (АГМ) ≥ 1: 80 у взрослых и 1: 20 у детей Печеночно-почечные микросомальные антитела 1 типа (LKM-1 Ab) Антитела к растворимому печеночному антигену/антигену печень-поджелудочная железа (SLA/LP) Антитела к асиалогликопротеиновым рецепторам (ASGPR) Антитела к печеночному цитозольному антигену (LC 1) Антитела к хроматину Периферические антинейтрофильные ядерные антитела (p. ANNA)

Клинические варианты течения Бессимптомное течение (34 -45% больных) Острый аутоиммунный гепатит, в т. ч. фульминантного течения Хронический гепатит низкой, умеренной, высокой степени активности

Лабораторная характеристика аутоиммунного гепатита Цитопения ( Кумбс + гемолитическая анемия) Эозинофилия Гиперпротеинемия ( 90 -100 г/л ) Гипер-Ɣ-глобулинемия ( до 50 -90 г/л ) Повышение Ig. G Высокий уровень АСТ, АЛТ Ревматоидный фактор, LE-клетки СРБ Увеличение СОЭ

Признаки высокой активности аутоиммунного гепатита 10 - кратное повышение АСТ и АЛТ сыворотки или 5 -кратное повышение АСТ и АЛТ сыворотки и 2 кратное –гамма-глобулинов Наличие ступенчатых или мостовидных некрозов в печени

Внепеченочные проявления АИГ (у 50%) Лихорадка Кожные васкулиты Артралгии и артриты Миалгии, полимиозит Лимфаденопатия Фиброзирующий альвеолит Первичная легочная гипертензия Плеврит, перикардит, миокардит Тиреоидит Хашимото Гломерулонефрит ТИН Синдром Шегрена Язвенный колит, болезнь Крона Сахарный диабет Гемолитическая анемия Аутоиммунная тромбоцитопения Гиперэозинофильный синдром

Морфологические варианты АИГ Атипичная морфологическая картина при АИГ Признаки другого заболевания (НАСГ) Вероятные морфологические признаки АИГ Картина хронического активного гепатита, компонент лобулярный Типичные морфологические проявления АИГ Перипортальный гепатит с лимфо-плазмоцитарной инфильтрацией портальных трактов и ступенчатыми, мостовидными или мультилобулярными некрозами гепатоцитов Эмпериополез лимфоцитов Розеткообразование Czaja A. , 2007

Прогноз АИГ умеренной степени активности без лечения – смертность в течение 5 лет в 50% случаев АИГ высокой степени активности без лечения – смертность в течение 6 месяцев у 40% больных

Диагностика АИГ Наличие характерных признаков АИГ (клинико-лабораторных, морфологических) Исключение заболеваний, сходных с АИГ Ремиссия при лечении иммунодепрессантами Обострение после отмены иммунодепрессантов

1. Балльная система оценки для диагностики АИГ Параметры/признаки баллы Женский пол +2 ЩФ/АСТ (или АЛТ) соотношение: <1, 5 +2 1, 5 -3, 0 0 >3, 0 -2 Сывороточные Ɣ-глобулины или Ig. G выше нормы >2, 0 +3 1, 5 -2, 0 +2 1, 0 -1, 5 +1 <1, 0 0 ANA, SMA или anti-LKM-1 >1: 80 +3 1: 80 +2 1: 40 +1 <1: 40 0

2. Балльная система оценки для диагностики АИГ Параметры/признаки баллы Выявление АМА -4 Маркеры вирусов гепатита Отрицательные +3 положительные -3 Прем лекарств Имел место -4 отсутствовал +1 Средние дозы употребления алкоголя <25 грамм день +2 >60 грамм в день -2 Гистология печени: Перипортальный гепатит +3 Преимущественно лимфо-плазмоцитарный инфильтрат +1 Образование розеток +1 Отсутствие вышеуказанных признаков -5

3. Бальная система оценки для диагностики АИГ Параметры/признаки баллы Изменения желчных протоков -3 Другие изменения -3 Другие аутоиммунные болезни +2 Необязательные дополнительные параметры; Серопозитивность на другие определяемые антитела +2 HLA DR 3 или DR 4 +1 Ответ на лечение: Полный +2 обострение* +3 Интерпретация суммы баллов до лечения: Определенный АИГ >15 Вероятный АИГ 10 -15 после лечения: Определенный АИГ >17 Вероятный АИГ 12 -17

Лечение умеренного АИГ Преднизолон, суточная доза 30 мг – 1 -2 -я неделя 20 мг – 3 -4 -я неделя 15 мг – 4 -6 неделя 10 мг – поддерживающая доза Преднизолон и азатиоприн, суточная доза Преднизолон: 20 мг – 1 -2 -я неделя 15 мг – 3 -4 -я неделя 10 мг – 4 -6 неделя 5 мг – поддерживающая доза Азатиоприн: 50 мг постоянно

Критерии выбора схемы лечения Монотерапия преднизолоном тяжелая цитопения существующая или планируемая беременность опухоли Комбинированная терапия женщины в постменопаузе ожирение остеопороз сахарный диабет артериальная гипертония акне

Основные правила лечения Длительность лечения не менее 3 лет; Почти в 95% случаев в течение первых 2 нед наблюдается улучшение показателей АСТ, гаммаглобулинов или билирубина; Отсутствие снижения гипербилирубинемии в течение 2 нед лечения указывает на крайне неблагоприятный прогноз Если ремиссия не наблюдается в течение 2 лет лечения – риск развития цирроза печени и декомпенсации составляет 43 -69%

Критерии полной ремиссии 1. 2. 3. 4. Отсутствие симптомов Нормальные показатели гамма-глобулинов и билирубина сыворотки АЛТ/АСТ норма или <2 N Отсутствие гистологических изменений или минимальное воспаление Тактика ведения Постепенная отмена преднизолона в течение 6 нед Прекращение приема азатиоприна Динамическое наблюдение для диагностики рецидива

Критерии частичной ремиссии 1. 2. 3. 4. Снижения активности АЛТ/АСТ, показателей гамма-глобулинов и билирубина сыворотки Уменьшение выраженности гистологических изменений Отсутствие ухудшения состояния Отсутствие ремиссии в течение 3 -х лет терапии Тактика ведения Снижение доз препаратов до минимальной дозы, обеспечивающей профилактику рецидива Динамическое наблюдение для диагностики рецидива

Критерии отсутствия эффекта Ухудшений показателей гамма-глобулинов и билирубина сыворотки и гистологических изменений 2. Повышение активности АЛС/АСТ более чем на 2/3 от исходных значений 3. Появление желтухи, асцита и энцефалопатии Тактика ведения Большие дозы преднизолона и/или азатиоприна Альтернативная терапия Трансплантация печени? 1.

Альтернативная терапия Производные преднизолона Будесонид (стероид 2 поколения) дефлазакорт Другие иммуносупрессоры Такролимус микофенолата мофетил Циклоспорин циклофосфамид Неиммуносупрессивная терапия Урсодеоксихолевая кислота