Козаева Лариса Петровна ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ 2 ФАРМАКОДИНАМИКА

Козаева Лариса Петровна

ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ 2. ФАРМАКОДИНАМИКА

ФАРМАКОДИНАМИКА раздел общей фармакологии, который рассматривает - фармакологические эффекты - механизмы действия - виды действия - локализацию действия лекарственных средств

Маннитол

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МИШЕНИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ РЕЦЕПТОРЫ - мембранные - внутриклеточные ИОННЫЕ КАНАЛЫ ФЕРМЕНТЫ ТРАНСПОРТНЫЕ СИСТЕМЫ

Рецепторы ЛС Любые функционально активные макромолекулы могут служить рецепторами для ЛС ЛС могут изменять скорость любого физиологического процесса ЛС лишь изменяют естественные физиологические функции клетки, не придавая ей новых свойств

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МИШЕНИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ МЕМБРАННЫЕ РЕЦЕПТОРЫ 1. Рецепторы, непосредственно сопряженные с ионными каналами 2. Рецепторы, непосредственно сопряженные с ферментами 3. Рецепторы, взаимодействующие G-белками с

МЕМБРАННЫЕ РЕЦЕПТОРЫ Рецепторы, непосредственно сопряженные с ионными каналами N-холинорецепторы ГАМКА-рецепторы Na+-каналы Cl- -каналы

N-холинорецепторы

Анимация с н-холинорец

МЕМБРАННЫЕ РЕЦЕПТОРЫ Рецепторы, непосредственно сопряженные с ферментами инсулин, цитокины (колониестимулирующие факторы)

Рецепторы, непосредственно сопряженные с ферментами

МЕМБРАННЫЕ РЕЦЕПТОРЫ Рецепторы, взаимодействующие с G-белками - М-холинорецепторы - адренорецепторы -D-рецепторы -5 -HT-рецепторы -опиоидные рецепторы и др.

Рецепторы, взаимодействующие с G-белками

Сердце Симпатичес кая иннервация + b 1 АР + G + АЦ АТФ Учащение и усиление сокращений ц. АМФ + ПК А + Ca-каналы

Сердце Парасимпатическ ая иннервация АЦ АТФ - G + + М -ХР 2 ц. АМФ + ПК А + Ca-каналы Урежение и ослабление сокращений

Сердце Симпатичес кая иннервация + b 1 АР + Парасимпатическ ая иннервация Gs + АТФ Учащение и усиление сокращений АЦ - Gi + + М -ХР 2 ц. АМФ + ПК А + Ca-каналы Урежение и ослабление сокращений

Гладкие мышцы артериальных сосудов Симпатическая иннервация 1 B АР Gq ФЛ C ИФ 2 ИФ 3 СПР Са 2+ + кальмодулин КЛЦМ Актин ЛЦМ-PO 4 сокращение ЛЦМ

Десенситизация мембранных рецепторов

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МИШЕНИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ РЕЦЕПТОРЫ - мембранные - внутриклеточные ИОННЫЕ КАНАЛЫ ФЕРМЕНТЫ ТРАНСПОРТНЫЕ СИСТЕМЫ

ЯДЕРНЫЙ РЕЦЕПТОР

Механизмы действия гормонов H R ДНК м. РНК P

Взаимодействие веществ с рецепторами В + Р ВР

Взаимодействие вещества со специфическим рецептором

Взаимодействие веществ с рецепторами В + Р КD ВР Аффинитет - способность вещества связываться с рецепторами ( тенденция вещества к связыванию с рецепторами )

Аффинитет фармакологических веществ определяется константой диссоциации Константа диссоциации (КD) численно равна концентрации вещества, при которой степень связывания вещества с рецепторами составляет половину от максимально возможной (моль/л)

Аффинитет фармакологических веществ КD вещества А 10 -7 М КD вещества Б 10 -5 М р. КD = - lg KD p. KD вещества А вещества Б - 7 - 5 Аффинитет А выше, чем аффинитет Б

Взаимодействие веществ с рецепторами В + Р ВР Аффинитет - способность веществ связываться с рецепторами Внутренняя активность - способность веществ стимулировать рецепторы

Внутренная активность Аффинитет Агонисты Антагонисты Полные агонисты – Конкурентные антагонисты – вызывают максимальный эффект конкурируют с агонистом за места связывания Частичные агонисты – Неконкурентные антагонисты вызывают субмаксимальный эффект - необратимо блокируют рецепторы

ПАг Cравнение 100 % полных агонистов, частичных агонистов ЧАг и антагонистов Эффект Эффек Ант

7 8 5 6 4 2 1 3 Установка для работы на изолированных органах 1 ячейка 2 электрод 3 - термостатируемая ванна 4 датчик силы 5 термостат 6 регистрирующее устройство 7 электростимулятор 8 усилитель

0, 1 г V=5 см/ч 10 мм 1× 10 -7 3× 10 -7 1× 10 -6 3× 10 -6 1× 10 -5 моксонидин Сократительные ответы ТКМ на различные концентрации моксонидина (1× 10 -7 1× 10 -5 М) 1× 10 -8 3× 10 -8 -7 1× 10 -7 3× 10 1× 10 -6 клонидин Сократительные ответы ТКМ на различные концентрации клонидина (1× 10 -8 1× 10 -6 М)

Зависимость эффекта ЛВ от дозы Эффект (Е) 100% 50% Эффект (Е) Еmax 100% Еmax 50% концентрация ЕС 50 (С) гиперболическая зависимость Lg С ЕС 50 полулогарифмическая зависимость

ДВА СПОСОБА СРАВНЕНИЯ КОЛИЧЕСТВЕННОЙ ОЦЕНКИ ВЗАИМОДЕСТВИЯ АГОНИСТОВ С РЕЦЕПТОРАМИ p. D 2 = -log[ЕС 50] 9 8 Определяется аффинитетом и 7 -log[C] внутренней активностью =1 =0, 4 9 8 Определяется внутренней активностью 7 -log[C]

0, 1 г V=5 см/ч 10 мм 1× 10 -7 3× 10 -7 1× 10 -6 3× 10 -6 1× 10 -5 моксонидин Сократительные ответы ТКМ на различные концентрации моксонидина (1× 10 -7 1× 10 -5 М) 1× 10 -8 3× 10 -8 -7 1× 10 -7 3× 10 1× 10 -6 клонидин Сократительные ответы ТКМ на различные концентрации клонидина (1× 10 -8 1× 10 -6 М)

3× 10 -9 0, 1 г эфароксан 3× 10 -9 1× 10 -8 3× 10 -8 1× 10 -7 3× 10 -7 1× 10 -8 1× 10 -7 10 мм клонидин отмыв (3× 10 -9 клонидин V=5 см/ч Угнетение сокращений ПКМС клонидином в возрастающих концентрациях 3× 10 -7 М) в отсутствии и присутствии эфароксана (1× 10 -8 М)

Количественная оценка фармакологической активности антагонистов р. А 2 = -log[Cант], вызывающей уменьшение эффекта агониста в два раза По отношению к агонисту В р. А 2 вещества 1 = 7 р. А 2 вещества 2 = 9 Вещество 2 активнее вещества 1 в 100 раз

Наркотические анальгетики Препараты Подтипы опиоидных рецепторов мю- каппа- Морфин ПАг Буторфанол Ант ПАг

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МИШЕНИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ РЕЦЕПТОРЫ - мембранные - внутриклеточные ИОННЫЕ КАНАЛЫ ФЕРМЕНТЫ ТРАНСПОРТНЫЕ СИСТЕМЫ

Средства, действующие на ионные каналы Блокаторы Na+-каналов - лидокаин и др. (местные анестетики) средства) - лидокаин и др. (противоаритмические Блокаторы Ca 2+-каналов средства) - верапамил и др. (противоаритмические - нифедипин и др. (гипотензивные Блокаторы K+-каналов средства) - амиодарон и др. (противоаритмические

Влияние верапамила на потенциал действия атриовентрикулярного узла Верапамил

МЕХАНИЗМ ОТРИЦАТЕЛЬНОГО ИНОТРОПНОГО ДЕЙСТВИЯ ВЕРАПАМИЛА Са 2+ ВЕРАПАМИЛ Актин С Са 2+ О К Р А Щ Е Миозин Н И Е Са 2+ ТТМ Саркоплазматический ретикул. Ум ТТМ - тропонин-тропомиозин

Влияние верапамила на гладкомышечные волокна артериол Са 2+ ВЕРАПАМИЛ Са 2+ КЛЦМ кальмодулин ЛЦМ -РО 4 Актин ЛЦМ- легкие цепи миозина КЛЦМ- киназа легких цепей миозина сокращение

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МИШЕНИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ РЕЦЕПТОРЫ - мембранные - внутриклеточные ИОННЫЕ КАНАЛЫ ФЕРМЕНТЫ ТРАНСПОРТНЫЕ СИСТЕМЫ

Средства, действующие на ферменты Антихолинэстеразные средства – неостигмин и др. Ингибиторы моноаминоксидазы – ниаламид (антидепрессант) Ингибиторы циклооксигеназы - аспирин и др. (противовоспалительные средства) Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) - каптоприл и др. (гипотензивные средства) Ингибиторы 3 -ГМГ-Ко. А-редуктазы

Схема холинергического синапса ХАТ Ац. Ко. А холин Ацх Са 2+ неостигмин холин уксусная кислота Ацх + холинорецепторы АХЭ

Средства, действующие на транспортные системы Ингибиторы обратного нейронального захвата норадреналина и серотонина - амитриптилин и др. (антидепрессанты) Ингибиторы обратного нейронального захвата серотонина - флуоксетин и др. (антидепрессанты) Симпатолитики - резерпин (гипотензивное средство)

Резерпин

Тирозин ДОФА МАО НА ДА НА НА - норадреналин ДА - дофамин МАО - моноаминоксидаза НА Адренорецепторы ДА

РЕЗЕРПИН ДА НА НА - норадреналин ДА - дофамин Адренорецепторы

ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ 3. ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФАРМАКОДИНАМИКУ И ФАРМАКОКИНЕТИКУ

Факторы, влияющие на фармакодинамику фармакокинетику и 1. Свойства лекарственного вещества 2. Свойства организма 3. Порядок назначения лекарственного средства

Факторы, влияющие на фармакодинамику и фармакокинетику 1. Свойства лекарственного вещества: 1) химическое строение, 2) физико-химические свойства, 3) дозы.

Бензодиазепины Препараты эффекты: Фармакологические 1) анксиолитический Диазепам Нитразепам Триазолам Мидазолам Клоназепам Феназепам Медазепам 2) седативный 3) снотворный 4) противосудорожный 5) мышечнорасслабляющий 6) амнестический

Факторы, влияющие на фармакодинамику и фармакокинетику 1. Свойства лекарственного вещества: 1) химическое строение, 2) физико-химические свойства, 3) дозы.

Все есть яд. Ничто не лишено ядовитости. И только доза отличает яд от лекарства. Теофаст Парацельс (1493 -1541)

Активность лекарственных веществ 100% Эффект (Е) Еmax А Б Эффективная доза (ЕD 50) – доза вещества , вызывающая терапевтический эффект у 50% больных. 50% ED 50 lg. D

ЭД 50 ( EС 50 ) ЭД 50 вещества А 2 мг/кг ЭД 50 вещества Б 4 мг/кг - вещество А в 2 раза активнее вещества Б

Эффективность диуретиков Максимальное увеличение суточного диуреза: препарат А - на 2 л в сутки препарат Б - на 4 л в сутки - вещество Б в 2 раза эффективнее вещества А

Факторы, влияющие на фармакодинамику и фармакокинетику 1. Свойства лекарственного вещества 2. Свойства организма: 1) пол, 2) возраст, 3) генетические особенности, 4) функциональное состояние, 5) патологическое состояние.

Зависимость фармакокинетики лекарственных веществ от возраста Дети Содержание воды в организме(%) Распределение липофильных веществ в жировой ткани Способность печени к метаболизму лекарственных веществ Способность почек к экскреции лекарственных веществ Молодые взрослые Старики

Факторы, влияющие на фармакодинамику и фармакокинетику 1. Свойства лекарственного вещества 2. Свойства организма: 1) пол, 2) возраст, 3) генетические особенности, 4) функциональное состояние, 5) патологическое состояние.

ИДИОСИНКРАЗИЯ Генетически обусловленная патологическая реакция на лекарственное вещество Ослабление эффекта Усиление эффекта Изменение эффекта

Факторы, влияющие на фармакодинамику и фармакокинетику 1. Свойства лекарственного вещества 2. Свойства организма: 1) пол, 2) возраст, 3) генетические особенности, 4) функциональное состояние, 5) патологическое состояние.

Факторы, влияющие на фармакодинамику и фармакокинетику 1. Свойства лекарственного вещества 2. Свойства организма 3. Порядок назначения лекарственного средства: 1) время назначения, 2) повторность назначения, 3) комбинированное применение.

Явления, возникающие при повторном применении ЛВ üПривыкание (в том числе тахифилаксия) üЛекарственная зависимость – непреодолимое стремление к приему определенных ЛВ üКумуляция – накопление в организме фармакологически активного вещества или вызываемых им эффектов • материальная – накопление ЛВ • функциональная – увеличение эффекта üСенсибилизация

Факторы, влияющие на фармакодинамику и фармакокинетику 1. Свойства лекарственного вещества 2. Свойства организма 3. Порядок назначения лекарственного средства: 1) время назначения, 2) повторность назначения, 3) комбинированное применение.

Величина эффекта Комбинированное применение лекарственных средств А+В А В А+В

ВЛИЯНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ НА ОРГАНИЗМ ЭФФЕКТЫ ЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ (ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ) ПОБОЧНЫЕ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ

Если у лекарства нет побочных эффектов, то это – святая вода М. Д. Машковский (1908 -2002)

Effects of prolonged glucocorticoid excess: iatrogenic Cushing’s syndrome Also: Osteoporosis Tendence to hyperglicemia Negative nitrogen balance Increased appetite Increased susceptibility to infection Obesity By Rang et al. , 1995

ВЛИЯНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ НА ОРГАНИЗМ ЭФФЕКТЫ ЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ (ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ) НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ПОБОЧНЫЕ Специфические побочные эффекты Побочные эффекты аллергической природы

АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ на лекарственные средства (побочные эффекты аллергической природы) • Развиваются на повторное введение препарата (развитию предшествует сенсибилизация) • Мало зависят от дозы • Неспецифичны • Устраняются противоаллергическими средствами Типы аллергических реакций на лекарственные cредства: 1. 2. 3. 4. Ig. E → Аллергические реакции немедленного типа (анафилактический шок, крапивница, ринит, бронхиальная астма и др. ) Ig. G, Ig. M → Цитотоксические (гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, гранулоцитопения) Ig. G → Иммунокомплексные реакции (сывороточная болезнь, системные васкулиты, например, синдромы Стивенса-Джонса, Лайела) Сенсибилизированные Т-лимфоциты и макрофаги → Аллергические реакции замедленного типа

ВЛИЯНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ НА ОРГАНИЗМ ЭФФЕКТЫ ЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ (ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ) НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ПОБОЧНЫЕ Специфические побочные эффекты Побочные эффекты аллергической природы ТОКСИЧЕСКИЕ

В руках хорошего врача яд – лекарство, а в руках плохого – лекарство становится ядом. Теофаст Парацельс (1493 -1541)