Козаева Лариса Петровна ФАРМАКОДИНАМИКА ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ 2. ФАРМАКОДИНАМИКА
Козаева Лариса Петровна ФАРМАКОДИНАМИКА
ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ 2. ФАРМАКОДИНАМИКА
ФАРМАКОДИНАМИКА раздел общей фармакологии, который рассматривает - фармакологические эффекты - механизмы действия - виды действия - локализацию действия лекарственных средств
Маннитол
МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МИШЕНИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ РЕЦЕПТОРЫ - мембранные - внутриклеточные ИОННЫЕ КАНАЛЫ ФЕРМЕНТЫ ТРАНСПОРТНЫЕ СИСТЕМЫ
Рецепторы ЛС
МЕМБРАННЫЕ РЕЦЕПТОРЫ Рецепторы, непосредственно сопряженные с ионными каналами Рецепторы, непосредственно сопряженные с ферментами 3. Рецепторы, взаимодействующие с G-белками МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МИШЕНИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
Рецепторы, непосредственно сопряженные с ионными каналами Na+-каналы N-холинорецепторы ГАМКА-рецепторы Cl- -каналы МЕМБРАННЫЕ РЕЦЕПТОРЫ
N-холинорецепторы
Анимация с н-холинорец
инсулин, цитокины (колоние-стимули-рующие факторы) МЕМБРАННЫЕ РЕЦЕПТОРЫ Рецепторы, непосредственно сопряженные с ферментами
Рецепторы, непосредственно сопряженные с ферментами
Рецепторы, взаимодействующие с G-белками - М-холинорецепторы - адренорецепторы -D-рецепторы -5-HT-рецепторы -опиоидные рецепторы и др. МЕМБРАННЫЕ РЕЦЕПТОРЫ
Рецепторы, взаимодействующие с G-белками
Сердце Симпатическая иннервация АЦ АТФ цАМФ ПК А Ca-каналы Учащение и усиление сокращений G + + + + + +
Сердце Парасимпатическая иннервация АЦ АТФ цАМФ ПК А Ca-каналы М2-ХР Урежение и ослабление сокращений G + + + - +
Сердце Симпатическая иннервация Парасимпатическая иннервация АЦ АТФ цАМФ Ca-каналы Учащение и усиление сокращений М2-ХР Урежение и ослабление сокращений Gs Gi ПК ПК А + + + + + + + - +
Гладкие мышцы артериальных сосудов 1B-АР ФЛ C Gq ИФ2 ИФ3 Симпатическая иннервация Са2+ + кальмодулин КЛЦМ СПР ЛЦМ Актин ЛЦМ-PO4 с о к р а щ е н и е
Десенситизация мембранных рецепторов
МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МИШЕНИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ РЕЦЕПТОРЫ - мембранные - внутриклеточные ИОННЫЕ КАНАЛЫ ФЕРМЕНТЫ ТРАНСПОРТНЫЕ СИСТЕМЫ
ЯДЕРНЫЙ РЕЦЕПТОР
Механизмы действия гормонов H R ДНК P мРНК
В + Р ВР Взаимодействие веществ с рецепторами
Взаимодействие вещества со специфическим рецептором
В + Р ВР Взаимодействие веществ с рецепторами Аффинитет - способность вещества связываться с рецепторами ( тенденция вещества к связыванию с рецепторами ) КD
Аффинитет фармакологических веществ определяется константой диссоциации Константа диссоциации (КD) численно равна концентрации вещества, при которой степень связывания вещества с рецепторами составляет половину от максимально возможной (моль/л)
КD вещества А 10-7М КD вещества Б 10-5М Аффинитет А выше, чем аффинитет Б Аффинитет фармакологических веществ pKD вещества А - 7 pKD вещества Б - 5 рКD = - lg KD
В + Р ВР Взаимодействие веществ с рецепторами Аффинитет - способность веществ связываться с рецепторами Внутренняя активность - способность веществ стимулировать рецепторы
Агонисты Антагонисты Внутренная активность Аффинитет Полные агонисты – вызывают максимальный эффект Частичные агонисты – вызывают субмаксимальный эффект Конкурентные антагонисты – конкурируют с агонистом за места связывания Неконкурентные антагонисты - необратимо блокируют рецепторы
100 % Эффект ПАг ЧАг Ант Cравнение полных агонистов, частичных агонистов и антагонистов
Установка для работы на изолированных органах 1 ячейка 2 электрод 3 - термостатируемая ванна 4 датчик силы 5 термостат 6 регистрирующее устройство 7 электростимулятор 8 усилитель 7 8 6 5 4 2 1 3
Сократительные ответы ТКМ на различные концентрации клонидина (1×10-8 1×10-6М) Сократительные ответы ТКМ на различные концентрации моксонидина (1×10-7 1×10-5М) 1×10-7 3×10-7 1×10-6 3×10-6 1×10-5 1×10-8 3×10-8 1×10-7 3×10-7 1×10-6 клонидин моксонидин V=5см/ч 0,1г 10мм
Зависимость эффекта ЛВ от дозы гиперболическая зависимость полулогарифмическая зависимость концентрация (С) 100% 100% Еmax Еmax Эффект (Е) Эффект (Е) Lg С 50% 50% ЕС50 ЕС50
pD2 = -log[ЕС50] Определяется внутренней активностью =1 =0,4 Определяется аффинитетом и внутренней активностью
Сократительные ответы ТКМ на различные концентрации клонидина (1×10-8 1×10-6М) Сократительные ответы ТКМ на различные концентрации моксонидина (1×10-7 1×10-5М) 1×10-7 3×10-7 1×10-6 3×10-6 1×10-5 1×10-8 3×10-8 1×10-7 3×10-7 1×10-6 клонидин моксонидин V=5см/ч 0,1г 10мм
Угнетение сокращений ПКМС клонидином в возрастающих концентрациях (3×10-9 3×10-7М) в отсутствии и присутствии эфароксана (1×10-8М) 3×10-9 1×10-8 3×10-8 1×10-8 1×10-7 3×10-9 1×10-8 3×10-8 1×10-7 3×10-7 эфароксан отмыв клонидин клонидин 0,1г 10мм V=5см/ч
Количественная оценка фармакологической активности антагонистов рА2 = -log[Cант], вызывающей уменьшение эффекта агониста в два раза По отношению к агонисту В рА2 вещества 1 = 7 рА2 вещества 2 = 9 Вещество 2 активнее вещества 1 в 100 раз
Наркотические анальгетики Морфин Буторфанол Препараты Подтипы опиоидных рецепторов мю- каппа- ПАг ПАг Ант ПАг
МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МИШЕНИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ РЕЦЕПТОРЫ - мембранные - внутриклеточные ИОННЫЕ КАНАЛЫ ФЕРМЕНТЫ ТРАНСПОРТНЫЕ СИСТЕМЫ
Блокаторы Na+-каналов - лидокаин и др. (местные анестетики) - лидокаин и др. (противоаритмические средства) Блокаторы Ca2+-каналов - верапамил и др. (противоаритмические средства) - нифедипин и др. (гипотензивные средства) Блокаторы K+-каналов - амиодарон и др. (противоаритмические средства) Активаторы K+-каналов - миноксидил (гипотензивное средство) Средства, действующие на ионные каналы
Влияние верапамила на потенциал действия атриовентрикулярного узла Верапамил
МЕХАНИЗМ ОТРИЦАТЕЛЬНОГО ИНОТРОПНОГО ДЕЙСТВИЯ ВЕРАПАМИЛА ВЕРАПАМИЛ Са2+ Са2+ Актин С О К Р А Щ Е Н И Е Миозин Са2+ ТТМ Саркоплазматический ретикулУм ТТМ - тропонин-тропомиозин
Влияние верапамила на гладкомышечные волокна артериол ВЕРАПАМИЛ Са2+ кальмодулин КЛЦМ ЛЦМ РО4 - Са2+ Актин сокра- щение ЛЦМ- легкие цепи миозина КЛЦМ- киназа легких цепей миозина
МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МИШЕНИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ РЕЦЕПТОРЫ - мембранные - внутриклеточные ИОННЫЕ КАНАЛЫ ФЕРМЕНТЫ ТРАНСПОРТНЫЕ СИСТЕМЫ
Антихолинэстеразные средства – неостигмин и др. Ингибиторы моноаминоксидазы – ниаламид (антидепрессант) Ингибиторы циклооксигеназы - аспирин и др. (противовоспалительные средства) Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) - каптоприл и др. (гипотензивные средства) Ингибиторы 3-ГМГ-КоА-редуктазы - ловастатин и др. (антиатеросклеротические средства) Средства, действующие на ферменты
холинорецепторы Схема холинергического синапса ХАТ АцКоА Ацх Ацх Ацх холин уксусная кислота АХЭ холин Са2+ Са2+ неостигмин +
Ингибиторы обратного нейронального захвата норадреналина и серотонина - амитриптилин и др. (антидепрессанты) Ингибиторы обратного нейронального захвата серотонина - флуоксетин и др. (антидепрессанты) Симпатолитики - резерпин (гипотензивное средство) Средства, действующие на транспортные системы
Резерпин
ДА НА НА - норадреналин ДА - дофамин РЕЗЕРПИН
ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ 3. ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФАРМАКОДИНАМИКУ И ФАРМАКОКИНЕТИКУ
Факторы, влияющие на фармакодинамику и фармакокинетику 1. Свойства лекарственного вещества 2. Свойства организма 3. Порядок назначения лекарственного средства
Свойства лекарственного вещества: 1) химическое строение, 2) физико-химические свойства, 3) дозы. Факторы, влияющие на фармакодинамику и фармакокинетику
Бензодиазепины Препараты Фармакологические эффекты: Диазепам Нитразепам Триазолам Мидазолам Клоназепам Феназепам Медазепам анксиолитический седативный снотворный противосудорожный мышечнорасслабляющий амнестический
Свойства лекарственного вещества: 1) химическое строение, 2) физико-химические свойства, 3) дозы. Факторы, влияющие на фармакодинамику и фармакокинетику
Все есть яд. Ничто не лишено ядовитости. И только доза отличает яд от лекарства. Теофаст Парацельс (1493-1541)
Эффективная доза (ЕD50) – доза вещества , вызывающая терапевтический эффект у 50% больных. Активность лекарственных веществ ED50 ED50 Эффект (Е) 100% Еmax 50% А Б lgD
ЭД50 ( EС50 ) ЭД50 вещества А 2 мг/кг ЭД50 вещества Б 4 мг/кг - вещество А в 2 раза активнее вещества Б
Эффективность диуретиков Максимальное увеличение суточного диуреза: препарат А - на 2 л в сутки препарат Б - на 4 л в сутки - вещество Б в 2 раза эффективнее вещества А
Свойства лекарственного вещества 2. Свойства организма: 1) пол, 2) возраст, 3) генетические особенности, 4) функциональное состояние, 5) патологическое состояние. Факторы, влияющие на фармакодинамику и фармакокинетику
Дети Молодые взрослые Старики Содержание воды в организме(%) Распределение липо- фильных веществ в жировой ткани Способность печени к метаболизму лекарст- венных веществ Способность почек к экскреции лекарст- венных веществ Зависимость фармакокинетики лекарственных веществ от возраста
Свойства лекарственного вещества 2. Свойства организма: 1) пол, 2) возраст, 3) генетические особенности, 4) функциональное состояние, 5) патологическое состояние. Факторы, влияющие на фармакодинамику и фармакокинетику
ИДИОСИНКРАЗИЯ - Генетически обусловленная патологическая реакция на лекарственное вещество Ослабление эффекта Усиление эффекта Изменениеэффекта
Свойства лекарственного вещества 2. Свойства организма: 1) пол, 2) возраст, 3) генетические особенности, 4) функциональное состояние, 5) патологическое состояние. Факторы, влияющие на фармакодинамику и фармакокинетику
1. Свойства лекарственного вещества 2. Свойства организма 3. Порядок назначения лекарственного средства: 1) время назначения, 2) повторность назначения, 3) комбинированное применение. Факторы, влияющие на фармакодинамику и фармакокинетику
Явления, возникающие при повторном применении ЛВ Привыкание (в том числе тахифилаксия) Лекарственная зависимость – непреодолимое стремление к приему определенных ЛВ Кумуляция – накопление в организме фармакологически активного вещества или вызываемых им эффектов материальная – накопление ЛВ функциональная – увеличение эффекта Сенсибилизация
1. Свойства лекарственного вещества 2. Свойства организма 3. Порядок назначения лекарственного средства: 1) время назначения, 2) повторность назначения, 3) комбинированное применение. Факторы, влияющие на фармакодинамику и фармакокинетику
Комбинированное применение лекарственных средств В А+В А+В А+В Величина эффекта А
ВЛИЯНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ НА ОРГАНИЗМ ЭФФЕКТЫ ЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ (ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ) НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ПОБОЧНЫЕ
Если у лекарства нет побочных эффектов, то это – святая вода М.Д. Машковский (1908-2002)
Also: Osteoporosis Tendence to hyperglicemia Negative nitrogen balance Increased appetite Increased susceptibility to infection Obesity Effects of prolonged glucocorticoid excess: iatrogenic Cushing’s syndrome By Rang et al., 1995
ВЛИЯНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ НА ОРГАНИЗМ ЭФФЕКТЫ ЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ (ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ) НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ПОБОЧНЫЕ Специфические побочные эффекты Побочные эффекты аллергической природы
АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ на лекарственные средства (побочные эффекты аллергической природы) Развиваются на повторное введение препарата (развитию предшествует сенсибилизация) Мало зависят от дозы Неспецифичны Устраняются противоаллергическими средствами Типы аллергических реакций на лекарственные cредства: IgE → Аллергические реакции немедленного типа (анафилактический шок, крапивница, ринит, бронхиальная астма и др.) IgG, IgM → Цитотоксические (гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, гранулоцитопения) 3. IgG → Иммунокомплексные реакции (сывороточная болезнь, системные васкулиты, например, синдромы Стивенса-Джонса, Лайела) Сенсибилизированные Т-лимфоциты и макрофаги → Аллергические реакции замедленного типа
ВЛИЯНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ НА ОРГАНИЗМ ЭФФЕКТЫ ЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ (ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ) НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ПОБОЧНЫЕ Специфические побочные эффекты Побочные эффекты аллергической природы ТОКСИЧЕСКИЕ
В руках хорошего врача яд – лекарство, а в руках плохого – лекарство становится ядом. Теофаст Парацельс (1493-1541)
26364-pharmacodyn_lora_-_2012.ppt
- Количество слайдов: 85