Кортикостероиды и их антагонисты 1 В 1563

Кортикостероиды и их антагонисты 1

В 1563 году Бартоломео Евстахий, личный врач римского кардинала Делла Ровере, впервые обнаружил орган, названный надпочечником Макропрепарат удаленных и выделенных из клетчатки почек и надпочечников

Гормоны надпочечников • В корковом слое образуются глюкокортикоиды, минералокортикоиды и половые гормоны В мозговом слое надпочечников выделяются норадреналин и адреналин, преимущественно повышающие сосудистый тонус и ЧСС, а вследствие активации распада гликогена вызывает повышение уровня глюкозы в крови.

Биосинтез гормонов коры надпочечников. Выделены главные секретируемые вещества. Прегненолон – основной предшественник кортикостерона и альдостерона, 17 -оксипрегненолон – кортизола. Исходное соединение стероидогенеза Сетчатая зона Клубочковая зона Пучковая зона

Классификация гормонов коры надпочечников по биологической активности По выраженности и направленности эффекта кортикостероиды подразделяют: глюкокортикоиды минералокортикоиды Минералокортикоиды Альдостерон Дезоксикортикостерон Глюкокортикоиды Гидрокортизон (кортизол) кортикостерон Половые гормоны Эстрон Прогестерон Андростендион Андростерон

Кортикостероиды (от латинского cortex кора + стероиды) Глюкокортикостероиды: • а) короткого действия - кортизон, гидрокортизон, метилпреднизолон*, преднизолон, преднизон; • б) средней продолжительности действия – триамцинолон* и др. ; • в) длительного действия - дексаметазон*, бетаметазон. • г) глюкокортикоиды только для наружного применения – флюоцинолона ацетонид (синафлан), флуметазон (локакортен), мометазон. • Д) пре-ты для ингаляционного применения – флутиказон, беклометазон Препараты минералокортикостероидов – дезоксикортон* (дезоксикортикостерона ацетат (ДОКСА), дезоксикортикостерона триметилацетат, дезоксикортикостерона пивалат) флудрокортизон (кортинефф). Ингибиторы синтеза кортикостероидов – аминоглютетимид метирапон

Основные свойства глюкокортикоидов

Недостаточность функции надпочечников- гипоадренокортицизм синдром, развивающийся в следствие недостаточной выработки минералкортикоидов и/или глюкокортикоидов корой надпочечников n n n понижение АД, желудочно-кишечные расстройства, астения, понижение температуры тела на фоне снижения содержания глюкозы в крови (гипогликемия), потеря натрия, задержка калия и азотистых веществ. Хроническая недостаточность коры надпочечников Первичная (Болезнь Аддисона) Вторичная (Дефицит АКТГ) Острая недостаточность коры надпочечников

Острый Гипоадренокортицизм (Криз Аддисона) – критическое состояние, сопровождающееся явлениями гиповолемического шока n n n Апатия, слабость Бледность слизистых оболочек, брадикардия, ослабление пульсовой волны Гипотермия Дегидратация Абдоминальные боли, расстройства со стороны ЖКТ, ЖК кровотечения

Клинические признаки хронической Болезни Аддисона n n Эпизодически появляющиеся слабость, летаргия, коллапс Анорексия, рвота, ЖК кровотечения Полиурия и полидипсия При физикальном обследовании: u u u Разная степень дегидратации Брадикардия, ослабление пульсовой волны Склонность к гипотермии

Изменения при Б/Х анализе крови Гипонатриемия (менее 135 ммоль/л) и гиперкалиемия (более 5, 5 ммоль/л) Соотношение Na/К менее 23/1 n. Иногда гипогликемия n. Повышение концентрации креатинина и мочевины n. Слабое повышение трансаминаз n

ЭКГ Признаки гиперкалиемии: n. Высокий и заостренный или отрицательный зубец Т n. Увеличение продолжительности комплекса QRS n. Снижение амплитуды зубцов Р (или их отсутствие) n. Появление желудочковых экстрасистол Собака Афина

Рентгенография Рентгеновские признаки гиповолемии: • Уменьшение размеров тени сердца • Уменьшение размеров тени каудальной полой вены • Уменьшение размеров тени печени У некоторых собак: В результате генерализованной мышечной слабости развивается мегаэзофагус

Заместительная терапия минералкортикоидами Флудрокортизона ацетат (Кортинефф) – начальная доза 15 мкг/кг/сут (диапазон – 10 -30 мкг/кг/сут) n Контроль и коррекция дозы каждые 7 дней n После стабилизации контроль каждые 3 -4 месяца n

Применение глюкокортикоидов (может влиять на достоверность измерения концентрации кортизола в крови) Рекомендованные глюкокортикоиды: • Гидрокортизон – 5 -10 мг/кг каждые 6 -8 часов или в виде постоянной инфузии со скоростью 0, 5 мг/кг/час • Преднизолон – 4 -20 мг/кг каждые 2 -6 часов • Дексаметазон – 0, 5 – 2 мг/кг однократно Сравнительное действие стероидных гормонов (Хирургия органов эндокринной системы под ред. М. Ф. Заривчацкого и О. П. Богатырева) Препарат Глюкокортикоидна я активность Минералкортикоид ная активность Продолжительност ь действия Гидрокортизон Кортизон Преднизолон Метилпреднизолон Дексаметазон Флудрокортизон 1, 0 0, 7 4, 0 5, 0 30, 0 1, 0 0, 7 0, 5 0, 0 400, 0 Короткая Длинная

Минералокортикоиды применяют при лечении n болезни Аддисона, n миастении, общей мышечной слабости, адинамии, n гипохлоремии и других заболеваний, связанных с нарушением минерального обмена.

Гидрокортизон* (Hydrocortisone*) n Гидрокортизон - гормон, секретируемый корой надпочечников. n Гидрокортизона ацетат и гидрокортизона ципионат (получают синтетически) нерастворимы в воде и слабо растворимы в спирте и хлороформе. В отличие от них гидрокортизон фосфат натрия и гидрокортизон сукцинат натрия (также продукты синтеза) - легко растворимы в воде, гигроскопичны.

Фармакологическое действие n n n n противошоковое, противовоспалительное, противоаллергическое, десенсибилизирующее, иммунодепрессивное, антиэкссудативное, противозудное.

n Хорошо всасывается после приема внутрь. C_max достигается через 1 ч. После в/м введения абсорбция происходит медленно (24 -48 ч). n Хорошо проникает через слизистые оболочки и гистогематические барьеры. Интенсивно метаболизируется в печени. Метаболиты (неактивные эфиры - глюкурониды, сульфаты, хорошо растворимые в воде) выделяются с мочой. В плаценте метаболизируется около 70% гидрокортизона с образованием неактивной 11 -кетоформы. После нанесения на кожу накапливается в эпидермисе. Абсорбированная часть метаболизируется в эпидермисе и затем - в печени. Метаболиты и незначительная часть гидрокортизона выводится с мочой или желчью.

n n n Тормозит реакции гиперчувствительности, пролиферативные и экссудативные процессы в соединительной ткани, в очаге воспаления. Уменьшает местную гиперемию и гипертермию кожи. Действие опосредовано через специфические внутриклеточные рецепторы. Предотвращает активацию фосфолипазы A 2, стимулируя образование ее ингибитора - липомодулина и прямым воздействием на мембраны, нарушает синтез ПГ и выделение макрофагального хемотаксического фактора, ингибирует активацию тканевых кининов. Уменьшает миграцию макрофагов и лимфоцитов в очаг воспаления. Блокирует Fc-рецепторы на поверхности макрофагов для Ig. G и С 3 компонента комплемента. Стабилизирует мембраны лизосом, предотвращая выделение лизосомальных ферментов. Подавляет альтерацию, экссудацию и пролиферацию. В больших дозах тормозит развитие лимфоидной и соединительной ткани, угнетает активность антигиалуронидазы, уменьшает проницаемость капилляров. Тормозит продукцию коллагеназы и активирует синтез ингибиторов протеаз. Блокирует синтез и высвобождение из сенсибилизированных тучных клеток и базофилов гистамина и др. биологически активных веществ, подавляет различные стадии иммуногенеза, не оказывая митозостатического действия. Повышает уровень гликогена в печени, тормозит выделение натрия и воды, увеличивает - калия, влияет на белковый (вызывает отрицательный азотистый баланс за счет повышения катаболизма) и липидный обмены. Увеличивает ОЦК, гидрофильность тканей, повышает АД. Пороговая доза, приводящая к развитию синдрома Кушинга при длительном применении, составляет около 30 мг. При длительном применении развивается атрофия коры надпочечников, угнетается образование АКТГ и тиреотропного гормона гипофиза. Оказывает выраженное противошоковое, противовоспалительное и противоаллергическое действие.

n Гидрокортизона ацетат характеризуется медленно развивающимся, но более продолжительным, чем у водорастворимых препаратов, эффектом. Используется для введения в суставы, места повреждения и в мягкие ткани, где оказывает местное противовоспалительное действие, хотя возможно развитие системных гормональных эффектов. Лечебный эффект при внутрисуставном введении наступает в течение 6 -24 ч и длится от нескольких дней до нескольких недель. n Инъекции гидрокортизона фосфата сопровождаются быстрым подавлением воспаления, но на короткий срок, поэтому его предпочтительнее использовать в острых состояниях. n Гидрокортизон натрия сукцинат обладает как метаболической, так и противовоспалительной активностью. После в/в введения действие проявляется через 1 ч, продолжительность его варьирует. Экскреция введенной дозы осуществляется в течение 12 ч. При необходимости поддержания высоких плазменных концентраций рекомендуется введение каждые 4 -6 ч. Эта соль гидрокортизона быстро абсорбируется и при в/м введении экскретируется также, как и при в/в аппликации.

Показания к применению гидрокортизона Сезонный аллергический ринит, тяжелый приступ бронхиальной астмы, сывороточная болезнь, реакции гиперчувствительности на введение лекарств; неотложные состояния - самопроизвольная и ортостатическая гипотензия, коллапс при болезни Аддисона, инфаркт миокарда, геморрагический инсульт, кома при нарушении мозгового кровообращения и воспалительных заболеваниях мозга, гипотиреоидная и печеночная кома, острая надпочечниковая недостаточность, множественная кровоточивость, острая печеночная недостаточность при отравлениях, отек гортани при аллергических и воспалительных поражениях, ожогах и травмах, отравление витамином D, крепкими кислотами, фосфорорганическими веществами, хинином, хлором, посттрансфузионные осложнения, укусы змей и скорпионов, анафилактический, геморрагический, кардиогенный и травматический шоки; n эндокринные заболевания - первичная или вторичная недостаточность коры надпочечников (предпочтительнее природный кортизон и гидрокортизон, синтетические аналоги должны применяться в сочетании с минералокортикоидами), n адреногенитальный синдром с потерей натрия, тиреоидит, гиперкальциемия, ассоциированная с раком; n n n

n n n ревматические болезни - псориатический, ревматоидный, ювенильный ревматоидный и острый подагрический артрит, анкилозирующий спондилит, острые и подострые бурситы, плечелопаточный периартрит и др. , системная красная волчанка, острый ревматический кардит, дерматомиозит; воспалительные и аллергические заболевания кожи, в т. ч. экзема, дерматиты: аллергический и атопический, буллезный герпетиформный, эксфолиативный, себорейный, контактный; зудящие дерматозы, пемфигус, тяжелая мультиформная эритема Стивенса Джонсона, псориаз; в офтальмологии: аллергический конъюнктивит, блефарит, дерматит век, кератит, язва роговицы, герпес зостер, ирит, иридоциклит, хориоретинит, воспаление переднего сегмента, диффузный задний увеит и хориоидит, неврит зрительного нерва, симпатическая офтальмия, состояние после оперативных вмешательств; саркоидоз, синдром Леффлера, и т. д.

Побочные действия: n Головная боль, головокружение, эйфория, бессонница, депрессия, психоз; n аллергические реакции (вплоть до анафилаксии); n при длительном использовании: отечный синдром, кожный зуд, гиперпигментация, судороги, синдром Кушинга, снижение толерантности к глюкозе, гипергликемия, стероидный диабет, недостаточность функции надпочечников, нарушение менструального цикла, гипокалиемия, гипокалиемический алкалоз, гиперурикемия (особенно при острой лейкемии), ослабление памяти, повышение внутричерепного давления, миопатия, артралгия, артропатия, остеопороз, артериальная гипертензия, васкулит, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, формирование задней субкапсулярной катаракты, глаукома с возможным повреждением зрительного нерва и повышенным риском вирусных и грибковых поражений глаз, активизация латентных очагов инфекции. n При длительном местном применении, особенно при непроницаемых повязках или на больших участках кожи: системные побочные эффекты, возможно появление местного раздражения.

Механизм противовоспалительного действия гидрокортизона n Действие опосредовано через специфические внутриклеточные рецепторы: n n Тормозит реакции гиперчувствительности, пролиферативные и экссудативные процессы в соединительной ткани, в очаге воспаления. Уменьшает местную гиперемию и гипертермию кожи. n n n Предотвращает активацию фосфолипазы A 2, стимулируя образование ее ингибитора - липомодулина и прямым воздействием на мембраны Нарушает синтез ПГ Уменьшает миграцию макрофагов и лимфоцитов в очаг воспаления. Стабилизирует мембраны лизосом Подавляет альтерацию, экссудацию и пролиферацию. Блокирует синтез и высвобождение из сенсибилизированных тучных клеток и базофилов гистамина и др. БАВ.

Применение гидрокортизона n эндокринные заболевания - первичная или вторичная недостаточность коры надпочечников (предпочтительнее природный кортизон и гидрокортизон, синтетические аналоги должны применяться в сочетании с минералокортикоидами), гиперкальциемия, ассоциированная с раком; n ревматические болезни - псориатический, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, бурситы и др. , n системная красная волчанка, n дерматомиозит;

Гидрокортизон ацетат n Внутрисуставное введение: ревматоидный артрит, острые и подострые бурситы, острые подагрические артриты, посттравматические остеоартриты. n В/к при келлоидах, локализованных гипертрофических, инфильтративных, воспалительных повреждениях, плоском лишае, псориатических бляшках, кольцевидной гранулеме, нейродермите, дискоидной красной волчанке, диабетическом липидном некробиозе, гнездной алопеции

Особые указания для глюкокортикоидной терапии n В период лечения не рекомендуется вакцинация. n Введение больших доз допустимо в течение не более 48 -72 ч. Доза, приводящая к развитию синдрома Кушинга при длительном применении, составляет около 30 мг. n В/м введение производится как можно глубже в ягодичную мышцу для предотвращения развития мышечной атрофии. n Для предупреждения развития вторичного гипокортицизма, вызванного отменой лечения, доза должна снижаться постепенно. При лечении кортикостероидами могут проявляться различные вирусные, бактериальные, грибковые, протозойные инфекции и глистные инвазии, протекавшие ранее латентно. Риск инфекции и более тяжелого ее течения повышается пропорционально повышению дозы препарата.

Наиболее часто встречающиеся побочные действия глюкокортикоидов: n n n n задержка натрия и воды с возможным появлением отеков, потеря калия, повышение артериального давления, гипергликемия (вплоть до сахарного диабета - его называют стероидным), усиление выделения кальция и остеопороз, замедление процессов регенерации тканей, обострение язвенной болезни, понижение сопротивляемости инфекциям, повышение свертываемости крови с риском тромбоза, подавление образования глюкокортикоидов в коре надпочечников. При этом способность вырабатывать собственные кортикостероиды не восстанавливается несколько месяцев, появление угрей, лунообразное лицо, ожирение, нарушение менструального цикла, неврологические расстройства и другие.

Повышение функции коры надпочечников Болезнь Кушинга На левом снимке: Девочка 12 лет. На правом снимке: Она же через 1 год после начала болезни При гиперфункции коры надпочечников используются блокаторы секреции: хлодитан, аминоглютамид. Юноша 16 лет, болезнь Кушинга.

Больная с болезнью Иценко — Кушинга тяжелого течения

Применение В стоматологии используют кортикостероиды и АКТГ • при воспалительных и аллергических заболеваниях, локализующихся в ротовой полости (эрозивный хейлит, экссудативная эритема); • при артритах и артрозах височно-нижнечелюстного сустава, осложненном кариесе. • в составе паст для биологического метода лечения пульпитов (с антибиотиками или в виде монотерапии) Глюкокортикоиды могут вызывать тяжелый осложнения: выделение Ca 2+ из организма => некроз эмали и развитие множественного кариеса. Для уменьшения этого при длительном лечении больным следует назначать препараты Ca 2+.

Классификация ГК n Для перорального применения – кортизон, метилпреднизолон, триамцинолон n Для инъекций – метилпреднизолона ацетат (депо-форма), мазипредон (преднизолон для инъекций), бетаметазон (депо-форма +быстродействующая форма), амбене (ГКС+НПВС+витамин В 12). n Для ингаляций– беклометазон, будесонид, флунисолид, флутиказон n По содержанию фтора n 1 атом F: Дексаметазон, триамцинолон n 2 атома F: Флуметазон, флуциналон

аминоглютетимид метирапон Влияние аминоглютетимида и метирапона на синтез стероидных гормонов