Korábban: „törzskönyvezés” • Ma nem használjuk, mert az EU kizárólag a „forgalomba hozatal engedélyezés”-t használja • Noha „törzskönyv” fizikailag ma is létezik (1933 óta mindegyik kötet!), de jelentősége az elektronikus rögzítés mellett csekély
Gyógyszerminőség: speciális limit • Általában: ami még jól előállítható és megveszik • Gyógyszer: erre rákerül a biztonsági tűréshatár (messze attól, ami árt, persze ez relatív) és “a beteg nem bízik benne” rátartás! (pl. elszíneződések) 39.
A minőség két szempontja • A minőség tervezése (K+F) - GLP, GCP • A minőség “belegyártása” a termékbe - GMP 38.
Gyógyszerminőség NEM DE Minőség Biztonság Hatékonyság Minőség Biztonság Előny/kockázat arány Hatékonyság 37.
GYÓGYSZER termék + információ (WHO). . . és hatósági garancia a kettő egymásnak való megfelelésére (törzskönyvezés) 36.
GYÓGYSZEREK FORGALOMBA HOZATALA • A forgalomba hozatali engedélyezési eljárás során szakmai hatóság értékeli az új szer minőségét, relatív ártalmatlanságát és hatásosságát. Megfelelés esetén pedig a készítményt államigazgatási határozattal gyógyszerré nyilvánítja. 33.
A magyar hatósági szabályozási rendszer kialakulása • 1871: kiadják az első Magyar Gyógyszerkönyvet • 1925 -27: a hatósági gyógyszerellenőrzés gyakorlattá válik • 1933: csak a “Magyar Királyi Országos Közegészségügyi Intézet” által törzskönyvezett készítményeket lehetett piacra vinni • 1962: a megalakított Országos Gyógyszerészeti Intézet (OGYI) felelős a gyógyszerkészítmények forgalomba hozatali engedélyezéséért 32.
A gyógyszerhatósági követelmények terjedése • • • USA, Japán „Közös Piac” EU (Természetesen Magyarország) EU-hoz csatlakozni szándékozók A szovjet utódállamok, Kína, egyes harmadik világbeli országok… régen ma Egyre egységesebb követelmények! 31.
“Distinguished Federal Civilian Service Medal” in 1962 to Dr. Francis Kelsey 30.
A vonatkozó jogszabályok • A Gyógyszertörvény • 52/2005. (XI. 18. ) EüM r. az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek forgalomba hozataláról • 30/2005. (VIII. 2. ) EüM r. az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek címkéjéről és betegtájékoztatójáról
Az Európai Unió gyógyszerek forgalomba hozataláért felelős hatósága • EMA (European Medicines Agency) — Európai Gyógyszerértékelő Ügynökség • CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use ) — Gyógyszerügyi Bizottság 29.
A gyógyszerek minőségének szabályozása EU Jogszabályok Mo. regulációk, direktívák, döntések törvények, rendeletek Hatóságok előírásai ( határozatok, tájékoztatások, irányelvek stb. ) Gyógyszerengedélyező EMA kérelmezőknek szóló tájékoztató és CHMP, CVMP, ICH irányelvek, CTD GYEMSZIOGYI irányelvek és tájékoztatások Gyártásellenőrző Nemzeti és EDQM inspektorátusok GYEMSZI-OGYI Inspektorátus Gyógyszerkönyvi Eur. Tanács Közeg. Biz. Ph. Eur. Bizottság Ph. Eur. 8. Minisztérium GYEMSZI-OGYI MGy. B Ph. Hg. VII. és VIII. 28.
Mi kap forgalomba hozatali engedélyt? • Gyógyszerkészítmény! • Gyógyszeranyag (ható- és segéd-anyagok) – az EU-ban „önmagukban” nem! (Rögzített minőségük: Gyógyszerkönyv, ill. az egyes készítmények beadványaiban!), de – pl. az Európai Gyógyszerkönyv kibocsát „Megfelelőségi tanúsítványt”, gyógyszeranyagra, ha benyújtják a szintézist = a Gyógyszerkönyv valóban kimutatja a szennyezéseket – pl. a WHO „törzskönyvezi” a hatóanyagokat is („prekvalifikáció”)
Mi történik a forgalomba hozatali engedélyezés során? Termékbesorolás ez gyógyszer? Beleillik-e a gyógyszertörvény gyógyszer definíciójába? Szakmai oldal alkalmas-e gyógyszernek? Jogi oldal államigazgatási lépés, következményei vannak „szerződés” a gyógyszer-hatóság és a forgalomba hozatali engedély jogosultja között
A forgalomba hozatali engedélyek típusai Kétféleképpen osztályozható 1. 1 „Véglegességük” szerint, azaz az értékelés teljessége alapján 1. 2 Az eljárás kezdeményezője szerint
A forgalomba hozatali engedélyek típusai 1. 1 „Véglegességük” szerint, azaz az értékelés teljessége alapján Attól függően, hogy mennyire egyértelműen sikerült bizonyítani a hatásosságot: • („közönséges”: 5 év után újraértékelik, majd visszavonásig érvényes) • ideiglenes • kivételes
A forgalomba hozatali engedélyek típusai 1. 1 az értékelés teljessége alapján • („közönséges”) • Ideiglenes az eddig észlelt előny/kockázat pozitív, de a hatásosság bizonyítása még nincs befejezve • Kivételes a hatásosság és a pozitív előny/kockázat csak valószínűsíthető, mert nincs elegendő beteg mindkét utóbbi: ha a különös méltánylást érdemlő betegellátási érdek fennáll!
Az ideiglenes forgalomba hozatali engedély • legfeljebb 1 évre adható, s egy ízben hosszabbítható (tipikus eset: addig be kell fejezni a hatás bizonyítását!) • ilyen 1+1 évre kiadható kórokozó, toxin, kémiai anyag vagy nukleáris sugárzás feltételezett vagy igazolt terjedésének megakadályozása érdekében is madárinfluenza-vakcina 2006 március
A kivételes forgalomba hozatali engedély Ritka a betegség, olyan kevés a beteg, hogy statisztikailag szignifikáns hatásbizonyító eredmények nem, vagy csak igen hosszú idő alatt lennének elérhetők
Mind az ideiglenes, mind a kivételes forgalomba hozatali engedélyben • az engedélyező hatóság kiköti, hogy milyen adatokat kell folyamatosan jelenteni (főleg a biztonságos alkalmazásra vonatkozókat) • a hatóság a helyzetet évente értékeli
A forgalomba hozatali engedélyek típusai 1. 2 a kezdeményező szerint • Általános: „cég” által kezdeményezett eljárás a Cég lesz a forgalomba hozatali engedély jogosultja • Kivételes: OGYI által kezdeményezett eljárás - a különös méltánylást érdemlő betegellátási érdek fennáll (=fontos gyógyszer) - a gyógyszer más EGT-tagállamban engedélyezett - az ottani forgalomba hozatali engedély jogosultja nem kívánja Magyarországon forgalmazni
OGYI által kezdeményezett eljárás • Az OGYI úgy jut dokumentációhoz, hogy annak az EGT-tagállamnak a hatóságától, ahol a szer engedélyezett, elkéri az engedély másolatát és az értékelő jelentést • Ilyenkor a Magyar Államé a termékfelelősség
A forgalomba hozatali engedélyezési eljárás lépései • A kérelem benyújtása • Értékelési szakasz Gyártás, minőség, kísérletes toxikológia (relatív ártalmatlanság) és -farmakológia, humán klinika • Bejegyzési szakasz Értékelő összefoglaló, alkalmazási előirat, betegtájékoztató • Forg. hozatal utáni felügyelet 27.
A beadvány felépítése • Adminisztratív adatok (formanyomtatvány, javasolt kísérőiratok-szakember-tájékoztató, betegtájékoztató, címkeszöveg, hatósági értékelő jelentés) • Beadvány összefoglalása • Minőségügyi, gyártási és gyógyszerészeti rész • Pre-klinika (állatkísérletes farmakológia és toxikológia) • Klinikai vizsgálatok 26.
Az Értékelő jelentés. . . • Eredetileg: független szakértő által írt kritikai értékelés • Soha nem volt független, ha a cégek rendelték meg! • Ma: “Összefoglaló” 25.
Az EGT gyógyszerengedélyezése • Centralizált • Decentralizált (DCP) • Kölcsönös elismerési eljárás (MRP) • Nemzeti eljárás 24.
Centralizált eljárás • Egyetlen beadvány az EU (londoni) központi gyógyszerértékelő szervéhez • Itt a tagállamok (OGYI-jait képviselő) szakértői bizottság értékeli • Szakmai határidő • +Rövid adm. „felszólalás” • Az egész EU-ra érvényes forg. hoz. eng. ! 23.
Centralizált eljárás • Kötelező: biotechnológiai h. anyagok • új hatóanyag – HIV, rák, diabetes, egyéb anyagcsere • “nagytechnikájú” szer • új, “fontos” indikáció • vérkészítmények 22.
Centralizált eljárás • Egy beadvány az EMA-hoz • CHMP-értékelés (2 referens, tagállamokból) • 210 nap alatt befejeződik, EMA kiadja minden tagállam nyelvén a tájékoztató iratokat és az Értékelő jelentést • Tagállam: felszólalási idő • A brüsszeli Bizottság aláírásával az egész EU-ra érvényes engedély • Ha negatív döntés: forgalmazása az egész EU-ban tilos! 21.
Decentralizált eljárás • Lehetséges: mindenre, amire a centralizált nem kötelező • “Referencia”-gyógyszerhatóság (tagállam): amelyhez először adják be és “Érintett” gyógyszerhatóság (tagállam), ahova a “második körben” nyújtják be 20.
Decentralizált eljárás: új gyógyszerre • A referencia-tagállamban benyújtják • Itt nemzeti forg. hoz. eng. -t kap (120 nap), kiadják a kísérőiratokat és az Értékelő jelentést • Benyújtják az Érintett tagállamokba, kérvén az első engedély (Értékelő jelentés) “gyorsított elismerését” (90 nap) = újabb nemzeti engedélyek • Eltérő vélemény: visszavonják a beadványt, vagy az külön bizottsági egyeztetés majd az EMA: EU-szintű döntés 19.
“Kölcsönös elismerés” valahol már bejegyzett gyógyszerre • Egy tagállamban már forgalomba hozatali engedélye van: nem szabad más tagállamban folytatni a törzskönyvezést! • A cég ettől a hatóságtól értékelő jelentést és kísérőiratok kiadását kéri (angolul). A hatóság 90 nap alatt kiadja. • Benyújtják az Érintett tagállamokba, kérvén az első engedély (Értékelő jelentés) “gyorsított elismerését” 90 nap) = újabb nemzeti engedélyek • Eltérő vélemény: visszavonják a beadványt, vagy fellebbezés és külön bizottsági egyeztetés majd EUdöntés 18.
Nemzeti forgalomba hozatali engedélyezési eljárás • A gyógyszer értékelését az GYEMSZIOGYI végzi. • Az ezzel az eljárással kiadott forgalomba hozatali engedély csak Magyarországon érvényes. 17.
Forgalomba hozatali engedélyezés Érintett tagországok Összes tagországot érintő Az eljárás típusa Centralizált eljárás Az eljárás határideje 210 nap + óra stop (ha van) Forgalomba hozatali engedély típusa Centralizált forgalomba hozatali engedély Több tagországot érintő Legalább egy tagállamban már van forg. eng. MRP Nemzeti tk: 210 AR: 90 nap MRP: 90 nap A készítményre még nincs forg. eng. Egy tagországot érintő Nemzeti eljárás DCP Első értékelési fázis: 120 nap Óra stop (ha van) kb. 90 Második értékelési fázis: 90 Pálfiné Goóts H, Haraszti Cs, Lázár B Gyógyszerészet, 56, 210 -217 (2012) 210 nap Nemzeti forgalomba hozatali engedély 16.
15.
Generikumok A szabadalom lejárata után ugyanazzal a hatóanyaggal és gyógyszerformával más cégek által is kifejlesztett – lényegileg hasonló/egyenértékű gyógyszerkészítmények. 14.
Generikum • “nem kell a hatásosságot és a relatív ártalmatlanságot bizonyítani, ha az új készítmény egyenértékű egy már forgalomba hozatalra engedélyezettel (‘alapvetően hasonló’)” • az egyenértékűséget kell bizonyítani 13.
Adat-kizárólagosság (Data exlusivity) • A generikus készítmény törzskönyvezhető (lenne), ha lejárt a szabadalom • Ekkor sem állatkísérleteket, sem klinikai hatásigazolást nem végeznek… • …ha bizonyítható, hogy az új készítmény egyenértékű egy már korábban törzskönyvezettel (tipikus esetben az innovátor gyógyszere) 12.
Adat-kizárólagosság Azaz: • „én nem tudom, milyen preklinikai és klinikai adatok vannak az innovátor korábbi beadványában, nem is tudhatom meg, de miután az én gyógyszerem azzal egyenértékű, tekintsétek úgy, mintha én is benyújtottam volna ugyanezeket” 11.
Adat-kizárólagosság • Ezt mondják a más gyártó dokumentációjára való hivatkozásnak. • Az adat-exkluzivitás tétele: az ilyen hivatkozás is a másik szellemi termékének egyfajta használata 10.
Adat-kizárólagosság • Az eredeti gyógyszer bejegyzésétől számított bizonyos ideig - a generikus gyógyszer forgalomba hozatalára vonatkozó szabadalomtól függetlenül megtiltják az ilyen hivatkozást! 9.
Adat-kizárólagosság • A szabadalom a bejelentéstől kezdődik (ált. az előállítás és néhány kedvező kísérlet után), az adatkizárólagosság az első törzskönyvezéstől! • Előfordulhat tehát, hogy lejár a szabadalom, de az adatkizárólagosság még tart! 8.
Szabadalom és adatkizárólagosság Az elsővel azonos hatóanyagú, más által gyártott egyenértékű gyógyszert • szabadalom: amíg le nem jár, nem szabad forgalomba hozni, • adat-kizárólagosság: amíg le nem jár, a másik dokumentációjára hivatkozva nem szabad (saját állatkísérletekkel és klinikával igen!) 7.
Az EU szabályozása, 1 Szabadalom • Főszabályként itt is 20 év • Centralizált eljárás: +5 év „kiegészítő szabadalmi oltalom” Supplementary Protection Certificate, SPC • Ha gyermekgyógyászati indikációra is végez klinikai vizsgálatot: +0, 5 év (minden: új és már forgalomban lévő gyógyszer esetében lehetséges)
Gyógyszerre vonatkozó szabadalom az EU-ban 20 + 5 + 0, 5 év Alapvédettség Centralizált engedély esetén +5 év kiegészítő szabadalmi oltalom (Supplementary Protection Certificate, SPC További 0, 5 év SPC, ha gyermekgyógyászati indikációt bizonyít
Az EU szabályozása, 2 • Elegyíti az adatkizárólagossági és Bolarszabályozást (noha az utóbbi szabadalomra vonatkozik!) • „ 8 + 2 + 1” év • 8 év adatkizárólagosság (nem lehet más cég adataira hivatkozva benyújtani); sőt: ha ez alatt új, fontos indikációt bizonyít: +1 év! • + 2 év „forgalmazási” kizárólagosság (be lehet más cég adataira hivatkozva nyújtani, engedélyezni, stb. , csak forgalomba hozni nem lehet)
Gyógyszerre vonatkozó adatkizárólagosság az EU-ban • 8 + 2 + 1 év szabály Adatkizárólagossági periódus: hivatkozással nem nyújtható be Forgalmazási kizárólagosság: benyújtható, engedélyezhető, de nem forgalmazható További forgalmazási kizárólagosság, ha az első 8 év során „új, fontos indikációt” igazolnak Ugyanez, ha később igazolják, és/vagy azt, hogy vény nélkül is biztonságos De összesen max. +1 év!
Gyermekgyógyászati indikáció Ma már minden gyógyszert csak úgy lehet benyújtani, ha • főszabály: – van klinikailag bizonyított gyermekgyógyászati indikációja, vagy – benyújtanak egy ilyen vizsgálati tervet (Pediatric Investigation Plan, PIP) és vállalják, hogy a megadott időn belül elvégzik • kivéve, ha igazolták, hogy gyermekeken ez a gyógyszer nem használható (pl. nincs ilyen gyermekbetegség!), s ezt az EU szerve elfogadta
Bioegyenértékűség • A farmakokinetikai módszerrel meghatározott egyenértékűség • Beadás: vérszintgörbe (AUC, tmax, Cmax) • A referencia-gyógyszerre kapott érték ± 20%-án belül a vizsgált gyógyszer 90%-os konfidencia-intervalluma
Bioegyenértékű ref. 120% ref. 100% ref. 80% egyik generikus 90% CI másik generikus 90% CI azaz: a bioegyenértékűség definíciója miatt nem lehet az egyes egyenértékű generikumok között jelentős különbség!
Az egységesített műszaki dokumentáció számozási rendszere 1. 0 Regional Administrative Information 1. 1 To. C of Module 1 or overall To. C, including Module 1 1. 0 2. 1 2. 2 Introduction 2. 2 Module 2 2. 1 To. C of the CTD (Mod 2, 3, 4, 5) 2. 3 Quality Overall Summary 2. 4 2. 5 2. 3 2. 6 Module 3 Quality Module 4 2. 4 Nonclinical Overview 2. 5 Clinical Overview 2. 7 2. 6 Nonclinical Written and Tabulated Summaries Module 5 2. 7 Clinical Summary Clinical Nonclinical Study Reports 5.
CTD 1. Modul: Regionális adminisztratív adatok • Kérelmezői levél, EU-formanyomtatvány és mellékletei, • Hatóanyag és késztermék minták • Magyar kísérőirat tervezetek: alkalmazási előírás, betegtájékoztató, címkeszöveg 4.
CTD 2. Modul: Összefoglalók • Minőségi adatok átfogó összegzése (kémiai, biológiai, gyógyszerészeti, gyártási adatok) • Preklinikai áttekintés és összefoglalók (toxikológiai és farmakológiai adatok) • Klinikai áttekintés és összefoglalók (klinikai tapasztalatok) 3.
CTD 3. Modul: Minőségi adatok (hatóanyag, segédanyagok , és a gyógyszer; gyártási folyamat, ellenőrzés, analitikai, stabilitási vizsgálatok) 4. Modul: Preklinikai vizsgálatok beszámolói (farmakodinámia, farmakokinetika, különböző toxicitások, mutagenitás, rákkeltő hatás, lokális tolerálhatóság) 5. Modul: Klinikai vizsgálatok beszámolói (humán farmakokinetika, farmakodinámia, klinikai vizsgálatok, klinikumban szerzett tapasztalatok, 2. irodalomjegyzék – publikált és nem publikált)
GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK BIZTONSÁGOSSÁGÁT ALÁTÁMASZTÓ ADATOK FRISSÍTÉSE (Periodic Safety Update) n a forgalomba hozatali engedély első kiadását követő 2 éven át 6 havonként, n a következő 3 éves időszakban évente, nezt követően ötévenként, forgalomba hozatali engedély megújításakor. 6.
Forgalomba hozatali engedélyek hazánkban • 1. GYEMSZI-OGYI által kiadott (nemzeti eljárás, MRP és DCP) www. ogyi. hu • 2. EU által kiadott (centralizált eljárás) http: //www. ema. europa. eu 1.
Скачать презентацию Korábban törzskönyvezés Ma nem használjuk mert az
2cf20c33e2f28d27a74d3bd1f786fa08.ppt