Концепция применения антигипоксантов в клинике неврологических заболеваний.
Три компонента гипоксии МЕТАБОЛИЧЕСКИ Й ДИСБАЛАНС ГИПОКСИЧЕСКИЙ НЕКРОБИОЗ СВОБОДНОРАДИКАЛЬНЫЙ ДИСБАЛАНС СВОБОДНОРАДИКАЛЬНЫЙ НЕКРОБИОЗ МЕДИАТОРНЫЙ ДИСБАЛАНС ЭКСАЙТОТОКСИЧЕС КИЙ НЕКРОБИОЗ
Самый используемый антигипоксант. Реполяризующая смесь: Глюкоза 5% 200. 0 КСЕ 7. 5% 10. 0 Инсулин 4 ед.
Глюкоза 5% - Метаболическая «подстилка»
К - Н + + Метаболическая ось
К+ Работа метаболической оси К+ Н+ Выведение протонов водорода из клетки.
ИНСУЛИН – ФЕРМЕНТ УТИЛИЗАЦИИ ГЛЮКОЗЫ.
ПРЕДНАЗНАЧЕНИЕ РЕПОЛЯРИЗУЮЩЕЙ СМЕСИВОССТАНОВЛЕНИЕ РАБОТЫ СТЕРЖНЕВОЙ КОМПОНЕНТЫ ГОМЕОСТАЗАПРОМЕЖУТОЧНОГО ОБМЕНА
Стержневая компонента гомеостаза – промежуточный обмен ГЛЮКОЗА ПВК МК ЦТК
Энцефалопатия Вернике. ГЛЮКОЗА ПВК МК ЦТК
ПВК В 1 5% 200 - 300 mg В 6 5% 100 mg липоевая к-та 300 mg никотинамид МК р О 2 артер. < 90 мм. рт. ст. ЦТК
Анаэробный гликолиз ГЛЮКОЗА 2+ 2 АТФ 3 реакция Mq , HCO 3 o 4 реакция t c 6 реакция NAD+ 8 реакция 9 реакция 10 реакция ПВК К + и Mq 2+
Дегидрогеназы. (отрывающие Н+) 2 вида. 1. NAD зависимые. 2. FAD зависимые.
Накопление протонов водорода Анаэробный гликолиз ГЛЮКОЗА 3 реакция Н+ 4 реакция Н+ 6 реакция Н+ 8 реакция Н+ 9 реакция Н+ 10 реакция Н+ ПВК
Окисление-Н+ О 2 Фосфорилирование. Н+ НРО 3
Восстановление (присоединение Н+) NAD + в NADH блокирует его работу, как кофермента дегидрогеназ.
Коэффициент остроты гипоксии. NAD+/ NADH
К+ Работа метаболической оси К+ Н+ Выведение протонов водорода из клетки.
Сохранение коферментов дегидрогеназ. 1. NAD+ 2. FAD+
Стержневая компонента гомеостаза – промежуточный обмен ГЛЮКОЗА ПВК МК ЦТК
ЗАДАЧА- ЛЮБЫМИ ПУТЯМИ ФОРСИРОВАТЬ АНАЭРОБНЫЙ ГЛИКОЛИЗ И ДЕКАРБОКСИЛИРОВАНИЕ ПВК. ЦЕЛЬОКАЗАТЬСЯ В ЦИКЛЕ КРЕБСА.
![Фармакологическое протезирование(анаэробного гликолиза) и декарбоксилирования ПВК. Г(5) [теплая] + рибоксин (200 – +600 мг](https://present5.com/presentation/-106005989_437375057/image-23.jpg "Фармакологическое протезирование(анаэробного гликолиза) и декарбоксилирования ПВК. Г(5) [теплая] + рибоксин (200 – +600 мг")
Фармакологическое протезирование(анаэробного гликолиза) и декарбоксилирования ПВК. Г(5) [теплая] + рибоксин (200 – +600 мг на 70 кг м. т. ) панангин (10 -20 мл на 70 кг м. т. ) + тиамин (200 – 300 мг) пиридоксин (100 мг) липоевая к-та, никотинамид Контроль: р. Н, ВЕ, р. С 02
Сопряжение окисления и фосфорилирования
Окисление-Н+ О 2 Фосфорилирование. Н+ НРО 3
Сопряжение окисления и фосфорилирования
4 реакции окислительного фосфорилирования. 1 N A D F A D 2 Убихинон 3 Цитохром 4
Особенности работы ЦТК при гиперкапнии (СО 2 арт. > 45 мм. рт. ст. )
Респираторный ацидоз
БЛОК ПЕРЕХОДА ПВК В АЦЕТИЛ Ко. А. ПРИМЕНЕНИЕ БЛОКАТОРОВ в -окисления жирных кислот, пептидэргических препаратов и периферических холиномиметиков, «работающих» через ацетил Ко. А нецелесообразно.
«ЗВЕЗДНЫЙ ЧАС» ЯНТАРНОЙ КИСЛОТЫНАЧАЛО РАБОТЫ МАЛАТНОГО «ЧЕЛНОКА» .
Респираторный ацидоз
Дикарбоновая часть ЦТК(Терминальные реакции ЦТК). Малат Фумарат Ш Ро унт бе рт са Сукцинат Фосфорилирование
4 реакции окислительного фосфорилирования. 1 N A D F A D 2 Убихинон 3 Цитохром 4
1 N A D H Блокирование 1 реакции окислительного фосфорилирования Н+ F A D 2 Убихинон 3 Цитохром 4
Шунтирование Янтарной к-той блока 1 реакции окислительного N фосфорилирования. 1 A D H F A D 2 Убихинон 3 Цитохром 4
Особенности работы ЦТК при гипокапнии (СО 2 арт. < 35 мм. рт. ст. )
Респираторный алкалоз
Развитие внутриклеточного ацидоза ПВК В 1 5% В 6 5% 200 - 300 mg 100 mg липоевая к-та МК никотинамид ЦТК
Cito !!! Востановить р. СО 2 артериальное.
Ресинтез лактата ГЛЮКОЗА. ПВК+ NADH += AD +N ЦТК МК
ГЛЮКОЗА Рибоксин ПВК МК ЦТК
ГЛЮКОЗА Блокада B-окисления ЖК. ПВК МК ЦТК Милдронат Триметазидин Карнитин
Оксиметилэтилпиридина сукцинат. (мексидол) Ш Ро унт бе рт са Сукцинат
ГАМК А миметик вводится на 0, 9% раствор Na. Cl (поступает в клетку по Cl каналам) практически все антибиотики ГАМК А блокаторы!!!!!
Пептидергические препараты (актовегин, солкосерил).
В условиях нормально функционирующего организма ПОЛ является физиологическим процессом, способствующим обновлению клеточных мембран и внутриклеточных структур. Поддержание оптимального уровня перекисных процессов осуществляется с помощью ферментативного и неферментативного компонентов антиоксидантной системы.
Кислородные свободные радикалы принимают участие: - в метаболизме ксенобиотиков в организме; - при повреждениях, вызванных ишемией и реперфузией; - в онтогенезе и в клеточной пролиферации; - в регуляции тонуса сосудов; - при воспалении; - при бактериальных и вирусных инфекциях; - в регуляции метаболических процессов как внутриклеточные мессенджеры; - в канцерогенезе; - в атерогенезе; - при старении и т. д.
Свободные радикалы - это атомы или группы химически связанных атомов или молекулы которые имеют неспаренные электроны на внешний валентной орбитали, то есть свободные валентности, наличие которых определяет их высокую химическую реакционную способность и магнитный момент(магнетизм). Процессы, в которых участвуют эти свободные радикалы, являются обязательным атрибутом нормального аэробного метаболизма.
- О 2 - - супероксидный радикал - НО 2 - - гидроперекисный радикал - ОН - - гидроксильный радикал - Н 2 О 2 - пероксид водорода Эти соединения обладают высокой реакционной способностью и получили название активных форм кислорода (АФК).
Ферментативная защита клеток. 1. Супероксиддисмутазыпревращение супероксидного радикала в перекись водорода. 2. Каталазы(разложение перекиси водорода на Н 2 О и О 2).
Ферментативная защита клеток. 1. Супероксиддисмутазыпревращение супероксидного радикала в перекись водорода. 2. Каталазы(разложение перекиси водорода на Н 2 О и О 2).
3. Глутатионпероксидазы – главная система защиты эритроцитов от разрушительного действия Н 2 О 2. В качестве кофермента – глутатионпероксидазы выступает трипептидглутатион.
Неферментативная защита. 1. Вит. Е – защита ненасыщенных ЖК клеточных мембран от перекисного окисления , SH -групп мембранных белков, двойных связей кротинов и Вит. А
2. Вит Е – (с Вит. С) способствует включению селена в состав активного центра глутатионпероксидазы – контролирующей синтез гема и цитохромов, стабилизирую щей биологические мембраны.
При глубоких дистрофических энергодефицитных состояниях эти процессы угнетаются, что ведёт к появлению токсических концентраций недоокисленных метаболитов.
В человеческом организме выявлено много систем, которые продуцируют активные формы кислорода, как в физиологических условиях, так и в патологических. Это образование кислородных свободных радикалов: - в дыхательной цепи митохондрий; - в электронно-транспортной цепи микросом; - путём перехода оксигемоглобина в метгемоглобин; - во время метаболизма арахидоновой кислоты; - в реакции гипоксантин-ксантиноксидаза; - при биосинтезе и окислении катехоламинов; - под воздействием ионизирующего излучения, озона, NO 2; - при фотолизе и функциональной активности фагоцитирующих клеток крови (нейтрофилов, моноцитов, макрофагов.
Гипоксия снижает активность цитохромов дыхательной цепи митохондрий, происходит неполное электронное восстановление О 2 с образованием Н 2 О 2 – ключевого момента автоматического запуска перекисных процессов.
Развивается неконтролируемый рост концентрации АФК. Этот процесс поддерживается одновременным ингибированием ферментативного компонента антиоксидантной системы.
Снижение выхода АТФ НАРУШЕНИЕ РАБОТЫ БЕЛКОВПЕРЕНОСЧИКОВ КАТИОННЫХ КАНАЛОВ. 1. К-Na АТФ-азы 2. Са –зависимой АТФ-азы 3. Протонной помпы
Са++ К Na Са++ Na К Сl- Na Сl- К Сl-
Са внутри клетки 10(-7) Са в межклеточном пространстве 10(-3) ВЫРАВНИВАНИЕ КОНЦЕНТРАЦИЙ ВВИДУ НЕХВАТКИ ЭНЕРГИИ И ОБРАЗОВАНИЯ ДОПОЛНИТЕЛЬНЫХ КАНАЛОВ ПУТЕМ ПРОСТОЙ ДИФФУЗИИ, ПО ГРАДИЕНТУ КОНЦЕНТРАЦИИ.
Са внутриклеточно связываясь в избытке со специфическим белком – кальмодулином блокирует внутриклеточный метаболизм + вызывает вазоконстрикцию.
Наростание внутриклеточно ионов Са и ионов Сl приводит к образованию хлорида кальция – обладающегодополнитель ным некротическим действием.
Н 2 О 2 – ЗЛЕЙШИЙ ВРАГ ЭРИТРОЦИТТОВ. Ввиду переменной валентности железа. Fe 2+ + H 2 O 2 = OH- +. OH + Fe 3+
ВЫВОД : АНТИГИПОКСАНТ ДОЛЖЕН ПРЕПЯТСТВОВАТЬ РАЗВИТИЮ: ВНУТРИКЛЕТОЧНОГО АЦИДОЗА И ЛЮБЫМ ПУТЕМ АКТИВИРОВАТЬ ГЛИКОЛИЗ ОКСИДАТИВНОГО СТРЕССА МЕДИАТОРНОГО СДВИГА ЦИТОКИНОВОГО ДИСБАЛАНСА ЭТО ОЗНАЧАЕТ, ЧТО ЭФФЕКТИВНЫЙ «АНТИГИПОКСАНТ» ДОЛЖЕН ВОЗДЕЙСТВОВАТЬ КАК МИНИМУМ НА 4 КАСКАДА ГИПОКСИИ, Т. Е. БЫТЬ КОМБИНАЦИЕЙ ВЕЩЕСТВ, ингредиенты которой должны назначаться в определенной последовательности
Инфузионная терапия Правила проведения, принципы формирования.
Изоволемия – постоянство объема крови. Изотония – постоянство осмотичного давления. Изоиония – постоянство ионного состава. Изогидрия – постоянство концентрации водородных ионов.
Дилюционный ацидоз. Открыт в 1948 году, своим развитием он обязан тому, что при инфузии происходит дилюция не только форменных элементов крови, но и буферных систем, в результате чего их эффективность в связывании протонов снижается.
Нарушение гомеостаза организма, как последствие инфузии 0, 9% Na. Cl Опасность избыточного содержания хлора в изотоническом растворе поваренной соли заключается в следующем: увеличение плазменной концентрации хлорид-иона на 12 ммоль/л приводит к увеличению почечного сосудистого сопротивления на 35%, снижению скорости клубочковой фильтрации на 20%.
Дальнейшее нарастание уровня хлора в плазме крови приводит к усугублению метаболических нарушений и развитию гиперхлоремического ацидоза, что клинически проявляется уменьшением скорости клубочковой фильтрации, а значит – уменьшением мочеотделения, и системной вазодилатацией — падение артериального давления. Первая реакция на снижение темпа диуреза и падение артериального давления – увеличение инфузионной нагрузки, что в нашем случае замыкает порочный круг патогенеза.
0, 9% раствор Na. Cl – это лекарственный препарат, применение которого должно строго определяться показаниями, зафиксированными в инструкции по применению!
Раствор Рингера. Разработка Сиднеем Рингером раствора, названного позже в его честь, стало шагом вперед, по сравнению с 0, 9% Na. Cl, в составе появились ионы K+ и Ca 2+, при уменьшенном содержании натрия, следовательно, раствор стал более сбалансированным по электролитному составу. Но, к сожалению, содержание хлорид-иона было ещё выше чем в изотоническом растворе поваренной соли, что оставило актуальной проблему гиперхлоремии и гиперхлоремического ацидоза.
РСИ(разница сильных ионов). SID. —это разница между количеством катионов и анионов, вычисляемая как анионное несоответствие = [Na+] — ([HCO 3 -] + [Cl-]) или анионное несоответствие= ([Na+] + [K+]) — ([HCO 3 -] + [Cl-])
Применение раствора Рингера у детей с диабетическим кетоацидозом приводит к усугублению сдвигов КОС. Для решения этой проблемы применен носитель резервной щелочности – лактат. Носители резервной щелочности – это вещества, которые в процессе метаболизма образуют гидрокарбонат, пополняя буферную ёмкость крови. Необходимость их использования в полиионных растворах обусловлена присутствием иона кальция, который образует нерастворимую соль, карбонат кальция, при совместном применении непосредственно с гидрокарбонатами.
Сукцинат натрия как буферная система
Раствор Хартманна В растворе Рингер-лактата (растворе Хартманна) присутствуют ионы натрия, кальция и хлора, в состав входит носитель резервной щелочности – лактат. Но!!!!! Раствор Хартманна содержит только 130 ммоль/л натрия, в связи с чем гипотоничен. Это опасно. В год в США до 15 000 педиатрических смертей связано с гипонатриемией, обусловленной с инфузией гипотонических растворов Применение гипотонических растворов противопоказанно в невропатологии, в связи с риском развития отёка головного мозга. Гипотоничность раствора Хартманна сильно ограничивает его применение.
Входящий в состав инфузионной среды лактат ещё больше ограничивает её применение, ведь отрицательное воздействие этого соединения на организм включает в себя: 1. непредсказуемый метаболизм, в случае нарушения функции печени 2. лактат может вызвать интерстициальный отёк головного мозга 3. он усиливает агрегацию тромбоцитов и эритроцитов 4. увеличивает метаболическое потребление кислорода – оно достигает 2, 5 литров O 2 на 1 литр раствора, содержащего лактат.
Гипертонический раствор. Рекомендации к купированию острого наростания ВЧД. 7, 5%Na. Cl до 4. 0 мл на кг. м. тела 5 -15 минут, однократно(1 раз в сутки).
1. Если Nacl >2% Вводить в центральную вену!!!
2. Поддерживать осмолярность плазмы. < 325 мосмольл
3. Поддержание плазменного натрия <155 -160 ммольл
Носители резервной щелочности – это вещества, которые в процессе метаболизма образуют гидрокарбонат, пополняя таким образом буферную ёмкость крови. Необходимость их использования в полиионных растворах обусловлена присутствием иона кальция, который образует нерастворимую соль, карбонат кальция, при совместном применении непосредственно с гидрокарбонатами.
Помимо гиперхлоремического развивается и другой вид ацидоза – дилюционный. Открытый в 1948 году, своим развитием он обязан тому, что при инфузии происходит дилюция не только форменных элементов крови, но и буферных систем, в результате чего их эффективность в связывании протонов снижается. 0, 9% раствор Na. Cl – это лекарственный препарат, применение которого должно строго определяться показаниями, зафиксированными в инструкции по применению!
Аланин, серин, треонин, цистин глюкоза ПВК аланин МК + С 02 оксолоацетат -С 02 р02 арт - С 02 малат Ацетил-Ко. А сукцинат цтк NB! ОПАСНОСТЬ НЕ УТИЛИЗАЦИИ ПВК: ↓ р. Н + ↓ВЕ + ↓р. С
ЦТК-биологический котел
Аланин, серин, треонин, цистин глюкоза ПВК аланин МК + С 02 оксолоацетат -С 02 р02 арт - С 02 малат Ацетил-Ко. А сукцинат цтк NB! ОПАСНОСТЬ НЕ УТИЛИЗАЦИИ ПВК: ↓ р. Н + ↓ВЕ + ↓р. С
глюкоза ? МК ПВК аланин - С 02 + С 02 малат - С 02 оксолоацетат Ацетил-Ко. А малат фумарат сукцинат ЩУК малат фумарат сукцинат
Аланин, серин, треонин, цистин глюкоза ПВК аланин МК + С 02 оксолоацетат -С 02 р02 арт - С 02 малат Ацетил-Ко. А сукцинат цтк NB! ОПАСНОСТЬ НЕ УТИЛИЗАЦИИ ПВК: ↓ р. Н + ↓ВЕ + ↓р. С
Энцефалопатия Вернике. ГЛЮКОЗА ПВК МК ЦТК
2 1 2 3 1 3 3 Фармакологические «портреты» сукцинатов: реамберина, мексидола, цитофлавина, по действию на гипоксические дисбалансы (аутокоидозы). Где: 1 – метаболический дисбаланс; 2 – оксидативный дисбаланс; 3 - медиаторный дисбаланс.
энергетический дисбаланс Оксидативный дисбаланс Энергопродуцирующий пуриномиметик с антиоксидантным эффектом медиаторный дисбаланс Антиоксидантный и энергопродуцирующий препарат с умеренным ГАМК-А миметическим эффектом Энергопродуцирующий препарат с антиоксидантным тауринергическим эффектом для субстратной питающей перфузии.
ГИПОКСИЯЭТО ПРОЦЕСС, КОГДА ОТ СУБСТРАТА ОТРЫВАЕТСЯ ПРОТОН ВОДОРОДА И ПЕРЕНОСИТСЯ НА КИСЛОРОД. (Зильбер А. П. )
актовегин глюкоза цитиколин рибоксин Аланин, серин, треонин, цистин К+ аланин + С 02 оксолоацетат Na+ цитофлавин Cl- цитохром С ПВК - С 02 МК В 1, В 6, ЛК малат Ацетил-Ко. А глиатилин + холин = Ац. Х мексидол милдронат
Скачать презентацию Концепция применения антигипоксантов в клинике неврологических заболеваний
2016.ЧИТА.КОНФ.НЕВРОЛ.25.03.16г..ppt