Комбинаторная химия Жидкофазный параллельный синтез

Зарегистрируйтесь, чтобы просмотреть полный документ!

• Сегодня термин «комбинаторная химия» применим к стратегии синтеза больших массивов химических соединений и определяется как совокупность высокотехнологичных методов, позволяющих получить в короткий промежуток времени от нескольких сотен до десятков тысяч веществ. Комбинаторный синтез характеризуется тем, что реакции с участием большого числа однотипных реагентов — «строительных блоков» (building blocks — ВВ) — происходят одновременно в смеси в одном или параллельно в разных реакционных сосудах. • Существует и другая трактовка понятия «комбинаторный синтез» , согласно которой делать чтолибо комбинаторно означает, что хотя бы на одной из стадий процесса число реакционных сосудов, в которых получают вещества, меньше, чем число синтезируемых веществ.

Одно из ключевых понятий комбинаторной химии — библиотека соединений, т. е. большой массив веществ, подобранных по определенному принципу. Основная функция такой библиотеки — обеспечить максимальное разнообразие структур, которое во многом определяет успех в поиске лидера. В этом смысле лучший специалист в области комбинаторного синтеза — природа. Самой обширной природной библиотекой являются полипептиды. Менее обширен, но все же значителен, массив алкалоидов, стероидов и др.

Стратегия конструирования и синтеза химических библиотек

Суть комбинаторного подхода состоит в разработке методов ускоренного синтеза веществ близкого строения. Основной принцип можно проиллюстрировать на примере, представленном на схеме 1. Так, если продукт АС образуется в результате взаимодействия реагентов А и С, то одновременное использование 10 соединений А 1 …. А 10 и С 1 …. С 10 обеспечит получение уже не одного, а 100 разных веществ однотипного строения. А 1 + С 1=А 1 С 1 , А 1 С 2…… А 1 С 10 А 2 + С 2 = А 2 С 1 , А 2 С 2 ……. А 2 С 10 ………………. . А 10 + С 1 = А 10 С 1, А 10 С 2. . . . А 10 С 10

Самая простая демонстрация такого подхода — одновременно поместить в раствор несколько реагентов с целью получения всех возможных продуктов, например, синтез 100 оснований Шиффа из 10 альдегидов и 10 аминов 10 10 100 Если перенести рассмотренный принцип на многостадийные превращения, то при участии 10 реагентов 4 -х типов А 1 А 10, В 10, С 1 С 10 и D 1 D 10 всего в 4 стадии можно получить 10 000 соединений

Так, из 20 природных аминокислот можно получить 3 200 000 пентапептидов (205 = 3200000). Количество веществ на каждой стадии будет определяться количеством реагентов, а общее количество соединений в библиотеке еще и числом стадий Процесс создания библиотеки веществ в целом может рассматриваться как итерационная процедура, когда одна библиотека становится основой для создания новой, и состоит из следующих этапов [9]: • планирование библиотеки; • отбор строительных блоков; • химическая апробация синтеза в растворе или на твердом носителе и контроль качества продукта; • синтез библиотеки; • биологический скрининг; • идентификация активных соединений; • подтверждение активности; • интерпретация результатов.

Комбинаторный синтез в растворах

Одностадийные методы синтеза Так, синтез акридинов осуществляли следующим образом: к стехиометрическому количеству цианоанилина прибавляли эквимолярную смесь из 12 циклогексанонов. И наоборот — каждый из кетонов взаимодействовал со смесью из 6 анилинов. Таким путем было получено 6 смесей по 12 веществ и 12 смесей по 6. Каждый из продуктов встречался в 18 смесях дважды. Если вещество проявляло биологическую активность, то оно должно было быть выявлено дважды.

Двухстадийные методы синтеза R. Storer [8] создал библиотеку из 160000 диамидов, полученных в результате взаимодействия 50 аминокислот, 80 карбоновых кислот и 40 аминов. Каждую из 50 аминокислот вводили в реакцию со смесью из 40 аминов. Полученные в результате 50 смесей по 40 веществ реагировали с каждой из 80 карбоновых кислот. Соединения образовывали 4000 смесей по 40 компонентов каждая. В отличие от индексной библиотеки, вещества в этом случае не были получены дважды. Однако, если при скрининге какая-либо смесь давала положительный результат, то для дальнейшей проверки все 40 индивидуальных компонентов синтезировали раздельно. В рассмотренной библиотеке диамидов выявлены структуры-лидеры, обладающие сродством к ВИЧ-1 -протеазе и рецепторам нейрокинина-1.

Трехстадийные методы синтеза Примером многостадийного комбинаторного синтеза в растворе является последовательность реакций (схема 12. 7), в результате реализации которой получена библиотека из 125 пиразолов (5 смесей по 25 веществ в каждой). Успеху способствовал тщательный выбор условий проведения процессов и продуманный отбор ВВ. Так, например, аллилбромид, из-за неизбежного протекания перегруппировки Кляйзена, не использовали в качестве Оалкилирующего агента.

Тандемные реакции из 4 (в исключительных случаях более 4) реакционных компонентов. I. Ugi с соавт. исследовали взаимодействие трех аминокислот с тремя изонитрилами и тремя альдегидами в метаноле и в результате получили библиотеку, теоретически состоящую из 54 соединений, с учетом стереоизомеров

Многолетняя работа по совершенствованию этого метода позволила авторам подобрать реагенты с одинаковой реакционной способностью и , следовательно, получать продукты с удовлетворительным выходом. В результате была создана библиотека производных пиридиндикарбоновой кислоты, содержащая 8256 соединений.

Параллельный синтез индивидуальных соединений

Классические жидкофазные реакции

Соединения, используемые в параллельном синтезе

Сравнительная характеристика жидкофазного и твердофазного синтеза

Скачать презентацию Комбинаторная химия Жидкофазный параллельный синтез

през.pptx

Количество слайдов: 17