Комбинаторная химия Курс лекций для студентов химического факультета КНУ имени Шевченко Рябухин С. В. Киев 2008
Основы комбинаторной химии Органическая химия получение новых органических веществ Органический синтез 1 вещество с 1 синтеза Комбинаторный синтез >1 вещества с 1 синтеза Смесь продуктов Библиотека индивидуальных соединений Индивидуальное соединение Киев 2008
Основы комбинаторной химии Комбинаторный синтез Твердофазный синтез Solid Phase synthesis Синтез в растворе Solution Phase synthesis Синтез c полимерными реагентами Solid Support synthesis Высокопроизводительный параллельный синтез High Throughput Parallel synthesis Полуавтоматический параллельный синтез Semi Automated Parallel synthesis Киев 2008 Высокопроизводительная хроматография High Throughput Chromatography
Основы комбинаторной химии Возникновение комбинаторной химии. World Stock Analysis ct 21 19 99 19 98 19 92 19 90 80 th Конец 80 -х годов – появление HTS (High Throughput Screening) 1990 -92 гг – проанализированы практически все соединения в WS (World Stock) 1990 -92 гг – Появление основных концепций комбинаторной химии 1998 г – Курсы комбинаторной химии появляются в ведущих университетах мира 1999 г – Появляется первый журнал комбинаторной химии (Journal of Combinatorial Chemistry ACS) First Combinatorial Journal HTS Beginnings of Combinatorial Chemistry Киев 2008 Drug Design
COMPANY PROFILE Основы комбинаторной химии История комбинаторной химии. 1) Меррифильд (Marrifield) публикует первую работу по синтезу полипептидов на полимерной подложке. Возникновение твердофазного синтеза. (1963 г) R. B. Merrifield, JACS 1963, 85, 2149– 2154. Киев 2008
COMPANY PROFILE Основы комбинаторной химии 2) Твердофазный синтез непептидных молекул. (1970 -е гг) C. C. Leznoff, Acc. Chem. Res. 1978, 11, 327. Киев 2008
COMPANY PROFILE Основы комбинаторной химии J. M. J. Frechet, Tetrahedron 1981, 37, 663– 683. Киев 2008
COMPANY PROFILE Основы комбинаторной химии A. Patchornik, M. A. Kraus, J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 587– 7589. J. I. Crowley, H. Rapoport, Acc. Chem. Res. 1976, 9, 135– 144. Киев 2008
COMPANY PROFILE Основы комбинаторной химии 3) Твердофазный синтез библиотек соединений. (середина 1980 -х гг) R. Frank, W. Heikens, G. Heisterberg-Moutsis, H. Blocker, Nucl. Acids Res. 1983, 11, 4365– 4377. – Библиотека нуклетидов на целлюлозной бумаге. H. M. Geysen, R. H. Meloen, S. J. Barteling, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984, 81, 3998– 4002. – Библиотека пептидов на полипропиленовых иглах. (“pin” strategy) R. A. Houghten, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1985, 82, 5131– 5135. – Библиотека пептидов на полипропропиленовых пакетах с полистирольным полимером внутри. Стратегия чайных пакетиков. (“Tea-bag” strategy) Киев 2008
COMPANY PROFILE Основы комбинаторной химии S. P. A. Fodor, R. J. Leighton, M. C. Pirrung, L. Stryer, A. T. Lu, D. Solas, Science, 1991, 251, 767– 773. – Библиотека пептидов на стеклянной стружке с помощью фотохимически лабильных защитных групп. Фотолитографическая стратегия. (Photolithographic strategy) B. A. Bunin, J. A. Ellman, J. Am. Chem. Soc. , 1992, 114, 10997– 10998. – Библиотека бензодиазепинов по мультиигольчатой технологии. (“multi-pin” technology). Киев 2008
COMPANY PROFILE Основы комбинаторной химии 4) Полуавтоматический параллельный синтез (1990 -е гг) S. H. De. Witt, J. S. Kiely, C. J. Stankovic, M. C. Schroeder, D. M. R. Cody, M. R. Pavia, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1993, 90, 6909– 6913. Киев 2008
COMPANY PROFILE Основы комбинаторной химии 5) Разделительная стратегия (“Split” strategy, or “split & pool”). (1991 г) K. S. Lam, S. E. Salmon, E. M. , Hersh, V. J. Hruby, W. M. Kazmierski, R. J. Knapp, Nature, 1991, 354, 82– 84. R. A. Houghten, C. Pinilla, S. E. , Blondelle, J. R. , Appel, C. T. Dooley, J. H. Cuervo, Nature 1991, 354, 84– 86. Киев 2008 A. Furka, F. Sebestyen, M. Asgedom, G. Dibo, Int. J. Peptide Prot. Res. 1991, 37, 487– 493.
COMPANY PROFILE Основы комбинаторной химии 6) Жидкофазный синтез (LPCS – Liquid Phase Combinatorial synthesis). (1991 г) D. J. Gravert, K. D. Janda, Chem. Rev. , 1997, 489– 510. Киев 2008
COMPANY PROFILE Основы комбинаторной химии 7) Жидкофазный синтез на полифторной подложке (Fluorous Tags Method). (1997 г) A. Studer, S. Hadida, R. Ferritto, S. -Y. Kim, P. Jeger, P. Wipf, D. Curran, Science 1997, 275, 823– 826. Киев 2008
COMPANY PROFILE Основы комбинаторной химии A. Studer, S. Hadida, R. Ferritto, S. -Y. Kim, P. Jeger, P. Wipf, D. Curran, Science 1997, 275, 823– 826. Киев 2008
COMPANY PROFILE Основы комбинаторной химии 8) Многообразие современных реакций на полимерной подложке. Киев 2008
COMPANY PROFILE Основы комбинаторной химии Киев 2008
COMPANY PROFILE Основы комбинаторной химии Киев 2008
COMPANY PROFILE Основы комбинаторной химии Киев 2008
COMPANY PROFILE Основы комбинаторной химии P. H. H. Hermkens, H. C. J. Ottenheijm, D. Rees, Tetrahedron 1997, 53, 5643– 5678. Киев 2008
COMPANY PROFILE Основы комбинаторной химии 9) Синтезы с полимерными реагентами. Киев 2008
COMPANY PROFILE Основы комбинаторной химии Современное предназначение комбинаторной химии. 1) Синтез библиотек соединений для построения QSAR-зависимости и hit-tolead оптимизации. N. S. Gray, et. all, Science 1998, 281, 533– 538. Киев 2008
COMPANY PROFILE Основы комбинаторной химии 2) Тотальный синтез микроколичеств природных веществ. K. C. Nicolaou, et. all, Nature 1997, 387, 268– 72 Киев 2008
COMPANY PROFILE Основы комбинаторной химии 3) Оптимизация условий реакции. Разработка новых методик. A. R. Fisbee, M. H. Nantz, G. W. Kramer, P. L. Fuchs, J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 7143– 7145. Киев 2008
COMPANY PROFILE Основы комбинаторной химии 4) Материаловедение. E. Reddington, A. Sapienza, Science, 1998, 280, 1735. – Найден удобный метод оптического скрининга для изучения электрокатализа. X. -D. Xiang, et. all, Science 1995, 268, 1738– 1740. – Изучение суперпроводниковых материалов. H. Chang, et. all, Appl. Phys. Lett. 1998, 72, 2185– 2187. – Ферроэлектрики. E. Danielson, J. H. Golden, E. W. Mc. Farland, C. M. Reaves, W. H. Weinberg, X. D. Wu, Nature 1997, 389, 944– 948. – Фосфоресцентные материалы. Киев 2008
COMPANY PROFILE Основы комбинаторной химии 4) Изучение катализа. Синтез лигандов для катализаторов. G. C. Liu, J. A. Ellman, J. Org. Chem. 1995, 60, 7712– 7713. Киев 2008
COMPANY PROFILE Основы комбинаторной химии B. M. Cole, K. D. Shimizu, C. A. Krueger, J. P. A. Harrity, M. L. Snapper, A. H. Hoveyda, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 35, 1668– 1671. Киев 2008
COMPANY PROFILE Основы комбинаторной химии M. S. Sigman, E. N. Jacobsen, J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 4901– 4902. Киев 2008
Ключевые положения комбинаторной химии а ) аз я ф ни я ва на до ен ле тв сс дс е и во ки из ес ро ич П ин л (К ен на я Г би ин ен ол же на ог не я ф ия ри а и я, за ци М то ол ло еу ги ля я) рн а я Возбудитель болезни (Г Основные этапы современной фармакологии Биологическая мишень (Target) Исследовательская фаза (Построение QSAR, Поиск самого активного вещества (Lead Structure) Киев 2008 Drug candidate
Ключевые положения комбинаторной химии а ) аз я ф ни я ва на до ен ле тв сс дс е и во ки из ес ро ич П ин л (К Би ол о (р гич ез ес ул ки ьт е ат те ы) ст ы HTS & Pharmacology Место комбинаторной химии в разработке новых лекарств Биология и Компьютерная химия Дизайн (результаты) Киев 2008 Медицинская и Комбинаторная химии
Ключевые положения комбинаторной химии 1. Синтез серии соединений одновременно гораздо более эффективен чем синтез одного вещества. 2. Любая синтетическая схема может быть превращена в такую, что ведет к образованию библиотеки веществ (комбинаторную), посредством замены одного (или нескольких) реагентов на их серии. 10 диенов (А) + 10 диенофилов (В) = 10 х10 = 100 аддуктов Дильса-Альдера Киев 2008
Ключевые положения комбинаторной химии 10 (А) + 10 (В) + 10 (С) = 10 х10 х10 = 1000 10 (А) + 10 (В) + 10 (С) + 10 (D) = 10 х10 х10 x 10 = 10000 Киев 2008
Ключевые положения комбинаторной химии 3. Качественный дизайн продуктов синтеза критичен. Большой набор соединений не компенсирует плохого дизайна. 4. Производительность “классической” органической химии может быть значительно увеличена заменяя последовательную обработку синтезов параллельной. 5. Лабораторная автоматизация, робототехника и мультизадачное химическое оборудование являются неотъемлемой частью комбинаторной химии. 6. Разумный синтетический путь обязан гарантировать желательный результат. 7. Эффективная электронная система контроля синтезов – необходимая часть комбинаторной химии. Киев 2008
Ключевые положения комбинаторной химии 8. Анализ структуры и контроль качества настолько же важны для комбинаторной химии, как и для любой другой, однако время в данном случае становится критичным. 9. Поскольку цель комбинаторной химии состоит в том, чтобы облегчить открытие новых соединений с полезными свойствами, комбинаторные синтезы должны быть воспроизводимыми и масштабируемыми. 10. Комбинаторная химия - увеличивающий производительность инструмент для химиков, занятых в фармацевтических и агрохимических исследованиях, изучении катализа, материаловедении, то есть в любой области химии, где получение и тестирование новых соединений - существенный элемент открытия. Киев 2008
Инструменты комбинаторной химии Твердофазный комбинаторный синтез (Solid Phase combinatorial synthesis) Основные положения: 1. Использование избытков реагентов. 2. Дифункциональные соединения с однотипными функциями всегда реагируют как моно. Киев 2008
Инструменты комбинаторной химии 3. Возможность проведения внутримолекулярных реакций, значительно затрудненных в “классическом” органическом синтезе. Киев 2008
Инструменты комбинаторной химии 4. Поиск удобного линкера – залог успешного протекания синтеза на полимерной подложке. Киев 2008
Инструменты комбинаторной химии Киев 2008
Инструменты комбинаторной химии 5. Набор растворителей пригодный для твердофазного синтеза ограничен, и зависит от типа полимера. Пригодные растворители Не пригодные растворители Диметилформамид Диэтиловый эфир Дихлорметан Этилацетат Хлороформ Спирты Тетрагидрофуран Ацетонитрил Толуол Ацетон Бензол Вода Диоксан ДМСО 6. Диапазон температур комфортный для проведения твердофазных реакций 20ºС - 90ºС 7. В твердофазном синтезе эффективна только одна твердая фаза. 8. Анализ веществ на полимерной подложке сильно затруднен. Киев 2008
Инструменты комбинаторной химии 9. Использование полимерной подложки наиболее эффективно для многостадийного синтеза библиотек. (Split & Combine Technic) Киев 2008
Инструменты комбинаторной химии 10. Каждая новая реакция на полимере требует отдельного детального исследования. 11. Простота проведения реакций позволяет легко роботизировать синтез на полимерной подложке в комбинаторных целях. 12. Цена производства на полимерной подложке не всегда оправдана. Такое производство выгодно либо для многостадийных реакций либо для библиотек с большим количеством структур. 13. Производство продуктов с функциональными группами. Киев 2008
Инструменты комбинаторной химии Комбинаторный синтез в растворе (Solution Phase Combinatorial Synthesis) Основные положения: 1. Разработка методологий позволяющих проводить реакции с конверсией выше 90% при эквимолярном смешении реагентов используя широкое разнообразие последних. 1. 1. Исторические реакции: Киев 2008
Инструменты комбинаторной химии 1. 2. Использование конденсирующих реагентов: Создание амидной связи. Киев 2008
Инструменты комбинаторной химии Основные реакции с участием карбонильных соединений Конденсации Синтез оснований Шиффа Гетероциклизации HF HCl H 2 SO 4 PPA TFA Na. OH Ca(OH)2 Cl. SO 3 H Fe. Cl 3 I 2 BF 3 HC(OEt)3 Na. H Lewis acid BF 3*Et 2 O In. Tf 3 2007 ве 21 20 00 PPSE Ac. OH Ba(OH)2 19 90 19 80 19 70 19 60 19 50 19 40 19 19 30 ве к к Выделение H 2 O Bu 2 Sn(OMe)2 2004 Yb. Tf 3 2002 Ti. Cl 4 Ti(O-i. Pr)4 Si(OEt)4 According to ACS publications Киев 2008 2007
Инструменты комбинаторной химии Современные критерии поиска новых конденсирующих реагентов для комбинаторного синтеза üустойчивость к действию воздуха и устойчивость во времени при хранении и использовании üлегкая доступность üширокие границы применения üвозможность использования в смеси с органическими растворителями и другими реагентами üвысокая активность при нормальных условиях и возможность использования при повышенной температуре üпростая и удобная синтетическая процедура применения üвысокая хемоселективность и степень конверсии üудобная процедура очистки целевых продуктов от избытка реагента и продуктов его модификации Киев 2008
Инструменты комбинаторной химии Bp 57 0 C Me 3 Si. Cl Additional catalytic action Fluka 25 kg – USD 874 Products Reagents -H 2 O First reports: Izv. АN. USSR, Chem. 1985, 495 -496 Khim. Pharm. J. , 1994, 11, 49 -50 Tetrahedron Lett. 2002, 43, 1401 -1404 Synlett 2002, 1347 -1349 (Me 3 Si)2 O + HCl Mp -59 0 C Bp 101 0 C low solubility in water but good solubility in all organic solvents Киев 2008
Инструменты комбинаторной химии 2. Использование избытков в комбинаторном синтезе в растворе. 2. 1. Удаление избытка обычной очисткой: 2. 2. Удаление избытка полимерным скавенджером: Киев 2008
Инструменты комбинаторной химии Наиболее распространенные скавенджеры Киев 2008
Инструменты комбинаторной химии 3. Использование реагентов на полимерной основе. 4. Полифторная подложка. Киев 2008
Полимеры для твердофазного синтеза Что такое полистирен? Styrene PS-DVB Divinylbenzene DVB Vinylbenzylchloride Киев 2008 CMS
Полимеры для твердофазного синтеза Основные характеристики полимеров: 1. Размер зерна – 50 -500 микрометров (0 -350 mech). 2. Пористость – Микропористая, макропористая, гибридная. 3. Емкость – 0. 001– 10 ммоль/г 4. Набухаемость – высокая, низкая, средняя. Киев 2008
Полимеры для твердофазного синтеза Макропористая резина (>5% DVB) • Высокое содержание кросслинкера, твердые и устойчивые частицы (микросферы). Невысокая емкость (<1 ммоль/г) • Открытая структура пор хороша для проникновения большинства растворителей, при этом полимер практически не набухает • Очень быстрая диффузия способствует быстрому протеканию реакций. • Наиболее подходит для производства полимерных реагентов и катализаторов, а также для скавенджирования и хроматографии. Киев 2008
Полимеры для твердофазного синтеза Основные кросслинкеры: 1. DVB (дивинилбензол - 53% 1, 27% 2, 20% 3) BVPB EGDMA TRIM PEG Киев 2008 MBA
Полимеры для твердофазного синтеза Микропористая резина (1 -2% DVB) • Низкое содержание кросслинкера, лабильные микросферы. Высокая емкость (4 -5 ммоль/г) • Подход к порам затруднен. Может быть использована только в “хороших” растворителях обеспечивающих набухание. (Объем микросферы увеличивается в 2 раза, а всего полимера до 8 раз) • Реакции протекают практически аналогично классическому синтезу. • Наиболее подходит для твердофазного синтеза. Киев 2008
Полимеры для твердофазного синтеза Физические свойства a) Обработка ТГФ, фильтрование и осушка на воздухе. b) давление 100 атм. c) Перемешивание на магнитной мешалке (24 ч, 300 об/мин, 20 C, DMF) d) Механическое перемешивание (7 дн, 60 об/мин, 20 C, DMF) Киев 2008
Полимеры для твердофазного синтеза Гибридные резины 1. PEG-resins • 60 -70% PEG, 30 -40% PS • Набухает в спиртах и 0. 1 – 0. 4 ммоль/г Воде. • Используется в самых разнообразных протонных растворителях для твердофазного синтеза 0. 1 – 0. 4 ммоль/г Киев 2008 0. 5 – 0. 6 ммоль/г
Полимеры для твердофазного синтеза 2. ROMP-resins • Высокая емкость – 3 -5 ммоль/г • Очень ограниченый набор подходящих растворителей (DCM, THF). • Используется для синтеза полимерных катализаторов для металорганических каплингов. Киев 2008
Полимеры для твердофазного синтеза 3. Rasta silanes • Высокая емкость – 2 -4 ммоль/г • Практически все “хорошие” растворители • Используется в твердофазном синтезе для посадки на поверхность фенолов и спиртов. Киев 2008
Полимеры для твердофазного синтеза 4. Polystyrene dendrimer hybrids Киев 2008
Полимеры для твердофазного синтеза Киев 2008
Полимеры для твердофазного синтеза Киев 2008
Полимеры для твердофазного синтеза 5. Эмульсионные полимеры Poly. HIPE. Емкость > 5 ммоль/г!!! Pepsyn-K. Емкость > 5 ммоль/г!!! Киев 2008
Полимеры для твердофазного синтеза Киев 2008
Линкеры для твердофазного синтеза Линкеры – бифункциональные химические вещества, одной своей функцией закрепленные на полимерной подложке, а другой соединенные с целевым веществом, которое легко может удалено с этой поверхности посредством разрушения данной связи. Тщательный выбор линкера позволяет удалению быть выполненным при соответствующих условиях, совместимых со стабильностью целевого вещества и выбраной подложки. Киев 2008
Линкеры для твердофазного синтеза Линкеры для карбоксильной функции Киев 2008
Линкеры для твердофазного синтеза Киев 2008
Линкеры для твердофазного синтеза Линкеры для аминогруппы Киев 2008
Линкеры для твердофазного синтеза Киев 2008
Линкеры для твердофазного синтеза Киев 2008
Линкеры для твердофазного синтеза Киев 2008
Линкеры для твердофазного синтеза Киев 2008
Линкеры для твердофазного синтеза Киев 2008
Линкеры для твердофазного синтеза Киев 2008
Линкеры для твердофазного синтеза Киев 2008
Линкеры для твердофазного синтеза Киев 2008
Линкеры для твердофазного синтеза Киев 2008
Линкеры для твердофазного синтеза Линкеры для ОН-группы Киев 2008
Линкеры для твердофазного синтеза Киев 2008
Линкеры для твердофазного синтеза Линкеры для карбонильной группы Киев 2008
Линкеры для твердофазного синтеза Киев 2008
Линкеры для твердофазного синтеза Нейтральные линкеры (не дающие функциональных групп) Киев 2008
Линкеры для твердофазного синтеза Киев 2008
Линкеры для твердофазного синтеза Киев 2008
Линкеры для твердофазного синтеза Киев 2008
Линкеры для твердофазного синтеза Киев 2008
Линкеры для твердофазного синтеза Киев 2008
Молекулярное моделирование Критерии для комбинаторных библиотек. Мишень (Target) Хит (Heat) Пе рв ди ич за ны йн й Комбинаторная библиотека S g HT enin e cr S QS AR Лид (Lead) Правила Липинского (правила 5, Lipinski’s rule of 5, Pfizer): 1) Молекулярный вес. MW<500 2) Липофильность. Clog. P<5 3) Количество доноров водородных связей (NH, OH). Hbond donor<5 4) Количество акцепторов водородных связей (N, O). Hbond acceptor<10 5) Классы субстратов биологического происхождения – исключение из правил. Киев 2008
Молекулярное моделирование Правила Вебера (правила 4, Weber’s rules of 4): 1) Молекулярный вес. 150<MW<400 2) Липофильность. 1<Clog. P<5 3) Количество доноров водородных связей (NH, OH). Hbond donor<4 4) Количество акцепторов водородных связей (N, O). Hbond acceptor<8 правила 3 (Teague, Astra Zeneca): 1) Средняя активность (>1μM). MW<350 (реально 100<MW<350), Clog. P<3 (реально 1<Clog. P<3). 2) Высокая активность (<< 1μM). MW>>350, Clog. P<3 3) Средняя активность (>1μM). MW>350 Clog. P>3. Киев 2008
Молекулярное моделирование Киев 2008
Линкеры для твердофазного синтеза RNG – количество циклов RTB – количество вращающихся связей RGB – количество не вращающихся связей WDI (World Drug Index) RNG>=3/RTB>=6/RGB>=18 1 DLI (Drug-Like Index) RNG=<2/RTB=<5/RGB=<17 0 25 структурных параметров ACD (Available Chemicals Directory) Киев 2008
Молекулярное моделирование Типы библиотек: 1) Первичная библиотека для скрининга. (Primary Screening Library) Должна удовлетворять правилу 4 (по возможности даже 3). 2) Таргетная (направленная) библиотека. (Targeted Library) Должна удовлетворять правилу 5 (возможны некоторые послабления). 3) Фокусная библиотека. (Focus Library) Построение QSAR, Heat-to-Lead оптимизация. ADME/PKпараметры (Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion/ Pharmaco. Kinetics). Киев 2008
Молекулярное моделирование Дискрипторы: 1) Одномерные (1 D). (MW, Clog. P, Hbond donor, Hbond acceptor, и т. п. ) 2) Двумерные (2 D). (Структурные фрагменты) 3) Трехмерные (3 D). (Конформации и пространственное строение молекулы) Разнообразие (Diversity). Коефициент Танимото. (Tanimoto) T = C/(A+B+C) T – коефициент Танимото. A – молекула в стринговом виде B – другая молекула в стринговом виде, C – общий фрагмент в А и B. Киев 2008
Молекулярное моделирование T = C/(A+B+C) Киев 2008
Молекулярное моделирование Привилегированные структуры (Privileged structures) и лекарственно подобные скаффолды(Drug-Like Scaffolds) 1 – холецистокинин ССК антагонист, 2 – опиат рецептор антагонист, 3 – нейрокинин NK-1 антагонист B. E. Evans et al. , J. Med. Chem. 1988, 31, 2235– 2246. Киев 2008
Молекулярное моделирование Антагонисты GPCR-рецепторов (G-protein-coupled receptors) Киев 2008
Молекулярное моделирование Киев 2008
Молекулярное моделирование Киев 2008
Молекулярное моделирование Киев 2008
Молекулярное моделирование 5120 известных лекарств (CMC Database) 2500 фрагментов 100% 42 фрагмента 25% G. W. Bemis, M. A. Murcko, J. Med. Chem. 1996, 39, 2887– 2893. Киев 2008
Молекулярное моделирование 5120 известных лекарств (CMC Database) 25 фрагментов ~80% Киев 2008
Молекулярное моделирование Ретросинтетический комбинаторный анализ (RECAP ‘‘Retrosynthetic Combinatorial Analysis Procedure’’) Киев 2008
Молекулярное моделирование Ретросинтетический комбинаторный анализ (RECAP ‘‘Retrosynthetic Combinatorial Analysis Procedure’’) Киев 2008
Молекулярное моделирование A. N. Shivanyuk, S. V. Ryabukhin, et al. , Chemistry Today, 2007, 25, 6, 58 -59. Киев 2008
Молекулярное моделирование Современные “drug-like” библиотеки. 1) Соблюдение правила 4 с критериями по MW и Clog. P из правила 3. 2) Должны соблюдаться критерии фармакофорности: а) Количество фармакофоров не меньше 2 но и не больше 7; б) Первичные, вторичные и третичные амины – фармакофоры, а азотсодержащие гетероциклы нет (исключение – имидазол); в) Фармакофоры соединенные непосредственно друг с другом считаются как 1; г) Соединения с более чем одной карбоксильной группой не подходят; д) Соединения не содержащие ни одного цикла не подходят; е) Аминогруппы находящиеся в 1 цикле считаются как 1 фармакофор (пипиразин и т. п. ) Киев 2008
Молекулярное моделирование Современные “drug-like” библиотеки. 1) Соблюдение правила 4 с критериями по MW и Clog. P из правила 3. 2) Должны соблюдаться критерии фармакофорности: а) Количество фармакофоров не меньше 2 но и не больше 7; б) Первичные, вторичные и третичные амины – фармакофоры, а азотсодержащие гетероциклы нет (исключение – имидазол); в) Фармакофоры соединенные непосредственно друг с другом считаются как 1; г) Соединения с более чем одной карбоксильной группой не подходят; д) Соединения не содержащие ни одного цикла не подходят; е) Аминогруппы находящиеся в 1 цикле считаются как 1 фармакофор (пипиразин и т. п. ) Киев 2008
Молекулярное моделирование Ингибиторы киназ Киев 2008
Молекулярное моделирование J. Comb. Chem. 2007, 9, 661 -667 Киев 2008
Молекулярное моделирование J. Comb. Chem. 2007, 9, 661 -667 Киев 2008
Молекулярное моделирование J. Comb. Chem. 2007, 9, 661 -667 Киев 2008
Молекулярное моделирование J. Comb. Chem. 2007, 9, 661 -667 Киев 2008
Молекулярное моделирование J. Comb. Chem. 2007, 9, 661 -667 Киев 2008
Молекулярное моделирование J. Comb. Chem. 2007, 9, 661 -667 Киев 2008
Молекулярное моделирование J. Comb. Chem. 2007, 9, 661 -667 Киев 2008
Молекулярное моделирование J. Comb. Chem. 2007, 9, 661 -667 Киев 2008
Молекулярное моделирование J. Comb. Chem. 2007, 9, 661 -667 Киев 2008
Молекулярное моделирование Киев 2008
Молекулярное моделирование J. Comb. Chem. 2008, 10, 858– 862 Киев 2008
Молекулярное моделирование Киев 2008
Молекулярное моделирование J. Comb. Chem. 2008, 10, 858– 862 Киев 2008
Молекулярное моделирование Киев 2008
Молекулярное моделирование Киев 2008
Молекулярное моделирование Киев 2008
Молекулярное моделирование Киев 2008
Молекулярное моделирование Киев 2008
Молекулярное моделирование Киев 2008
Молекулярное моделирование Киев 2008
Скачать презентацию Комбинаторная химия Курс лекций для студентов химического факультета
СС_2008.ppt