Кокряков Владимир Николаевич Некоторые аспекты современной концепции врожденного

Кокряков Владимир Николаевич Некоторые аспекты современной концепции врожденного иммунитета НИИ Экспериментальной Медицины СЗО РАМН, Кафедра биохимии СПб. ГУ Санкт-Петербург

Илья Ильич Мечников 1845 -1916 Пауль Эрлих 1854 -1915

Воспалительный процесс

Charles A. Janeway 1943 -2003

Нобелевские лауреаты 2011 года в номинации «Физиология или медицина» Bruce A. Beutler Jules A. Hoffmann Ralph M. Steinman «За открытие дендритных «За работы по изучению активации клеток и изучение их значения врожденного иммунитета» для приобретённого иммунитета»

Кристиана Нюсляйн-Фольхард «За открытия, касающиеся генетического контроля на ранних стадиях эмбрионального развития» . 1995 Кристиана Нюсляйн-Фольхард — немецкий биолог, профессор и директор Института биологии развития в составе Общества Макса Планка.

Jules A. Hoffmann

Bruce A. Beutler

Toll и Toll-подобные рецепторы

Сходство путей трансдукции сигнала от интерлейкиновых рецепторов и Toll-подобных рецепторов

Пути активации комплемента

Маннозо-связывающий лектин

Эффекторные молекулы врожденного иммунитета • Пептиды: • • • Дефенсины беспозвоночных β-дефенсины α-дефенсины кателицидины (LL-37, протегрины, профенины) • Белки: • • • лизоцим Фосфолипаза А 2 Сериновые протеиназы (эластаза, катепсин G) Бактерицидный проницаемость-увеличивающий белок Лактоферрин Пероксидазы (миелопероксидаза, эозинофильная пероксидаза, лактопероксидаза) • Активные формы кислорода и азота • O 2 -, , H 2 O 2, OH. , OCl-, NO.

синглетный кислород супероксидный анион перекись водорода гидроксильный радикал вода Продукты восстановления и возбуждения кислорода (Klebanoff, 1999). Возбуждение молекулы кислорода происходит в результате поглощения энергии и перехода одного из электронов на орбиталь с более высоким энергетическим уровнем с обращением спина (синглетный кислород). Представленные на рисунке продукты восстановления и возбуждения кислорода (за исключением воды) проявляют токсические свойства по отношению к микробным клеткам.

НАДФ. Н-оксидаза НАДФ. Н (ЦП) + 2 O 2 (вак) НАДФ+ (ЦП) + H+(ЦП) + 2 O 2 (вак) Реакция, катализируемая НАДФН-оксидазой. Индексы (ЦП) и (вак) означают локализацию в цитоплазме и в фагосомной вакуоли (или внеклеточно) соответственно.

Химические реакции, лежащие в основе антимикробной активности миелопероксидазы МПО . . - МПО (гипотиоцианат)

Клетки, продуцирующие антимикробные пептиды и белки

Нейтрофилы, фагоцитирующие микробы (окраска по В. Е. Пигаревскому)

Валерий Евгеньевич Пигаревский 1921 -1999

И. П. Ашмарин 1925 -2007

Структура дефенсинов позвоночных TBD-1 YDLSKNCRLRGGICYIGKCPRRFFRSGSCSRGNV-CCLRFG-NH 2

Структуры дефенсинов α-Дефенсин β-Дефенсин насекомых Дефенсин растений

Первичные структуры предшественников дефенсинов

Образование -дефенсина RTD-1

Изоформы - дефенсинов лейкоцитов крови обезьяны Macaca mulatta

Первичные структуры кателицидинов elastase Cathelin

Структура и функции кателицидинов

Амфипатичность структур антимикробных пептидов (Zasloff M. , 2002, Nature)

Взаимодействие антимикробных пептидов с мембранами (Matsuzaki, 1999)

Механизмы антимикробного действия пептидов А Б Г В подавление окислительного фосфорилирования и дыхания Д синтез м. РНК репликация ДНК синтез клеточной стенки З И аминогликозидазамодифицирующие ферменты Е белковый синтез белковый фолдинг Ж

Механизмы резистентности бактерий к антимикробным пептидам (Peschel A. , 2002)

Модификации компонентов клеточной оболочки бактерий, увеличивающие их резистентность к антимикробным пептидам

Сравнение третичных структур хемокина и дефенсина, взаимодействующих с CCR 6 MIP 3 -a b-дефенсин 2 человека (Yang et al, 2002)

Возможные механизмы влияния дефенсинов на адаптивный антимикробный иммунитет De Yang et al, 2002, TRENDS in Immunology, vol. 23, № 6, p. 291 -296

Ralph M. Steinman 1943 -2011

Возможные пути регуляторного действия дефенсинов на клетки CCR 6

н. М мк. М м. М

Благодарности • • • • • ГУ НИИ экспериментальной медицины РАМН Отдел Общей патологии и патофизиологии Е. А. Корнева – академик РАМН, руководитель отдела Г. М. Алешина – ст. н. с. О. В. Шамова – ст. н. с. Н. С. Новикова – ст. н. с. Д. С. Орлов – ст. н. с. Е. Е. Фомичева – ст. н. с. Ю. В. Андреева – н. с. М. Н. Берлов – н. с. А. Ю. Артамонов – н. с. Г. Е. Викулова – лаб. -исследователь • Институт биоорганической химии им. М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова РАН Т. В. Овчинникова – руководитель учебнонаучного центра С. В. Баландин – аспирант М. Л. Маркелов – ст. н. с. Ю. Ф. Леонова - инженер • • • • Санкт-Петербургский государственный Университет Е. Г. Краснодембский – доцент Л. Е. Леонова – ст. н. с. Е. В. Цветкова – ст. н. с. В. П. Дюбин – ст. н. с. А. Д. Краснодембская – ст. преп. А. Л. Мальцева – ст. преп. А. В. Меньшенин – мл. н. с. А. А. Колобов – мл. н. с. Е. С. Кораблева – мл. н. с. Институт физиологии им. И. П. Павлова РАН А. Д. Ноздрачев – академик РАН Б. В. Крылов – профессор, руководитель лаборатории В. Б. Плахова – ст. н. с. • Калифорнийский университет в Лос. Анджелесе, США Профессор Р. И. Лерер • • • Университет города Лейпцига, Германия Профессор Р. Хоффманн К. Стегеман - аспирант

Действие дефенсинов, секретируемых клетками Панета, на сальмонеллы

Антимикробные катионные белки и пептиды как молекулярные факторы врожденного иммунитета

, dendritic cells

Взаимодействие дефенсинов с мембранами

Возможные пути влияния дефенсинов на врожденный и адаптивный иммунитет (Yang et al, 2004, Annu. Rev. Immunol)

Возможные пути влияния антимикробных пептидов на адаптивный иммунитет