Кокряков Владимир Николаевич Некоторые аспекты современной концепции иммунитета

Кокряков Владимир Николаевич Некоторые аспекты современной концепции иммунитета НИИ Экспериментальной Медицины СЗО РАМН, Кафедра биохимии СПб. ГУ Кафедра патологии СПб. ГУ Кафедра фундаментальных проблем медицины и медицинских технологий СПб. ГУ

Обосновал микробную этиологию инфекционных заболеваний человека и животных.

метод предохранительных прививок от куриной холеры, сибирской язвы (1881), бешенства (1885). Создал вакцину против сибирской язвы и прививки против бешенства.

Илья Ильич Мечников 1845 -1916 Основание клеточной теории иммунитета Открытие явления фагоцитоза и доказательство его защитной роли, 1908

Эмиль Беринг Открытие антитоксического гуморального иммунитета при дифтерии и столбняке, основанного на продукции антиген-специфических антител, 1890. Разработка метода серотерапии инфекционных заболеваний, 1901. 1854 -1917

Пауль Эрлих 1854 -1915 Основатель гуморальной теории иммунитета, связанной с антителами

Гипотеза Пауля Эрлиха о процессе антителогенеза

Структурные элементы молекулы Ig. G Взаимодействие антигена с антителом

Антигенраспознающий В-клеточный рецептор В-лимфоцитов (Bc. R)

Пфейфер (Pfeiffer) Рихард (27. 3. 1858, Здуны, Польша, — 15. 9. 1945, Бад-Ландек, ныне Лёндек-Здруй, Польша), немецкий бактериолог, иммунолог и гигиенист. Ученик и сотрудник Р. Коха (1887— 1891). Профессор института инфекционных болезней в Берлине (1894), института гигиены в Кенигсберге (1899) и Бреславле (1909— 26). Основные труды посвящены гриппу, малярии, брюшному тифу, холере, чуме и др. болезням, проблемам иммунитета, общей гигиене. Совместно с русским врачом В. И. Исаевым открыл (1894) бактериолиз холерных вибрионов под влиянием специфической иммунной сыворотки. Это послужило доказательством возможности внеклеточной гибели бактерий, связанной с гуморальными факторами плазмы (сыворотки).

Жюль Борде (фр. Jules Jean-Baptiste Vincent Bordet; 13 июня 1870, Суаньи, — 6 апреля 1961, Брюссель) — бельгийский иммунолог и бактериолог. Лауреат Нобелевской премии по физиологии и медицине в 1919 году за исследования комплемента и доказательство его биологической роли.

Алмрот РАЙТ (Sir Almroth Edward Wright) (1861 -1947) – английский бактериолог и иммунолог, развивавший принципы аутовакцинации. В 1892 году профессор патологии в Армейской Военно -медицинской школе Райт, проводил противотифозную иммунизацию с тифоподобными бациллами, убитыми высокой температурой. Было вакцинировано более 3 000 солдат в Индии и успешно применялось в Южной Африки во время бурской войны. В начале I-й Мировой Войны британские солдаты были иммунизированными против брюшного тифа. Райт разрабатывал вакцины против туберкулеза тонкого кишечника и пневмонии, а также совместно с С. Дугласом разработал теорию опсонинов (1903), белков крови, которые делают бактерии и грибы более восприимчивыми к фагоцитозу.

• Иммунитет есть состояние невосприимчивости к инфекции (Л. Пастер). • Под невосприимчивостью к заразным болезням надо понимать общую систему явлений, благодаря которым организм может выдерживать нападение болезнетворных микробов (И. Мечников, 1901). • Термин «иммунитет» происходит от латинского «immunitas» , означающего «освобождение, избавление от чего-либо» . В медицинском значении – как «освобождение от болезни» – этот термин впервые был закреплен во французском словаре Литтре в 1869 году. • Иммунитет есть состояние невосприимчивости к инфекции, реализуемое совокупностью механизмов рецептор-опосредованного распознавания патогенов и их последующей элиминации.

Charles A. Janeway 1943 -2003

Нобелевские лауреаты 2011 года в номинации «Физиология или медицина» Bruce A. Beutler Jules A. Hoffmann Ralph M. Steinman «За открытие дендритных «За работы по изучению активации клеток и изучение их значения врожденного иммунитета» для приобретённого иммунитета»

Кристиана Нюсляйн-Фольхард «За открытия, касающиеся генетического контроля на ранних стадиях эмбрионального развития» . 1995 Кристиана Нюсляйн-Фольхард — немецкий биолог, профессор и директор Института биологии развития в составе Общества Макса Планка.

Jules A. Hoffmann

Bruce A. Beutler

Toll и Toll-подобные рецепторы

Сходство путей трансдукции сигнала от интерлейкиновых рецепторов и Toll-подобных рецепторов

T. Kawai, S. Akira, 2011

Muramyl dipeptide (4 R)-4 -[ [(2 S)-2 -[ [(2 R)-2 -[(2 R, 5 S)-3 -acetamido-2, 5 -dihydroxy-6(hydroxymethyl)oxan-4 -yl]oxypropanoyl]amino]-5 -amino-5 oxopentanoic acid

, 2011

Пфейфер (Pfeiffer) Рихард (27. 3. 1858, Здуны, Польша, — 15. 9. 1945, Бад-Ландек, ныне Лёндек-Здруй, Польша), немецкий бактериолог, иммунолог и гигиенист. Ученик и сотрудник Р. Коха (1887— 1891). Профессор института инфекционных болезней в Берлине (1894), института гигиены в Кенигсберге (1899) и Бреславле (1909— 26). Основные труды посвящены гриппу, малярии, брюшному тифу, холере, чуме и др. болезням, проблемам иммунитета, общей гигиене. Совместно с русским врачом В. И. Исаевым открыл (1894) бактериолиз холерных вибрионов под влиянием специфической иммунной сыворотки. Это послужило доказательством возможности внеклеточной гибели бактерий, связанной с гуморальными факторами плазмы (сыворотки).

Жюль Борде (фр. Jules Jean-Baptiste Vincent Bordet; 13 июня 1870, Суаньи, — 6 апреля 1961, Брюссель) — бельгийский иммунолог и бактериолог. Лауреат Нобелевской премии по физиологии и медицине в 1919 году за исследования комплемента и доказательство его биологической роли.

Маннозо-связывающий лектин

Пути активации комплемента

Science. 1963 Nov 22; Vol. 142, No 3595. P. 1085 -1087.

И. П. Ашмарин 1925 -2007

Валерий Евгеньевич Пигаревский 1921 -1999

Нейтрофилы, фагоцитирующие микробы (окраска по В. Е. Пигаревскому)

Клетки, продуцирующие антимикробные пептиды и белки

Структура дефенсинов позвоночных TBD-1 YDLSKNCRLRGGICYIGKCPRRFFRSGSCSRGNV-CCLRFG-NH 2

Структуры дефенсинов α-Дефенсин β-Дефенсин насекомых Дефенсин растений

Первичные структуры предшественников дефенсинов

Образование -дефенсина RTD-1

Изоформы - дефенсинов лейкоцитов крови обезьяны Macaca mulatta

Первичные структуры кателицидинов elastase Cathelin

Структура и функции кателицидинов

Амфипатичность структур антимикробных пептидов (Zasloff M. , 2002, Nature)

Взаимодействие антимикробных пептидов с мембранами (Matsuzaki, 1999)

Механизмы антимикробного действия пептидов А Б Г В подавление окислительного фосфорилирования и дыхания Д синтез м. РНК репликация ДНК синтез клеточной стенки З И аминогликозидазамодифицирующие ферменты Е белковый синтез белковый фолдинг Ж

Механизмы резистентности бактерий к антимикробным пептидам (Peschel A. , 2002)

Модификации компонентов клеточной оболочки бактерий, увеличивающие их резистентность к антимикробным пептидам

Возможные пути регуляторного действия дефенсинов на клетки CCR 6

н. М мк. М м. М

Эффекторные молекулы врожденного иммунитета • Пептиды: • • • Дефенсины беспозвоночных β-дефенсины α-дефенсины кателицидины (LL-37, протегрины, профенины) • Белки: • • • лизоцим Фосфолипаза А 2 Сериновые протеиназы (эластаза, катепсин G) Бактерицидный проницаемость-увеличивающий белок Лактоферрин Пероксидазы (миелопероксидаза, эозинофильная пероксидаза, лактопероксидаза) • Активные формы кислорода и азота • O 2 -, , H 2 O 2, OH. , OCl-, NO.

синглетный кислород супероксидный анион перекись водорода гидроксильный радикал вода Продукты восстановления и возбуждения кислорода (Klebanoff, 1999). Возбуждение молекулы кислорода происходит в результате поглощения энергии и перехода одного из электронов на орбиталь с более высоким энергетическим уровнем с обращением спина (синглетный кислород). Представленные на рисунке продукты восстановления и возбуждения кислорода (за исключением воды) проявляют токсические свойства по отношению к микробным клеткам.

НАДФ. Н-оксидаза НАДФ. Н (ЦП) + 2 O 2 (вак) НАДФ+ (ЦП) + H+(ЦП) + 2 O 2 (вак) Реакция, катализируемая НАДФН-оксидазой. Индексы (ЦП) и (вак) означают локализацию в цитоплазме и в фагосомной вакуоли (или внеклеточно) соответственно.

Химические реакции, лежащие в основе антимикробной активности миелопероксидазы МПО . . - МПО (гипотиоцианат)

Сравнение третичных структур хемокина и дефенсина, взаимодействующих с CCR 6 MIP 3 -a b-дефенсин 2 человека (Yang et al, 2002)

Возможные механизмы влияния дефенсинов на адаптивный антимикробный иммунитет De Yang et al, 2002, TRENDS in Immunology, vol. 23, № 6, p. 291 -296

Ralph M. Steinman 1943 -2011

Антигенраспознающий В-клеточный рецептор В-лимфоцитов (Bc. R)

Благодарности • • • • • ГУ НИИ экспериментальной медицины РАМН Отдел Общей патологии и патофизиологии Е. А. Корнева – академик РАМН, руководитель отдела Г. М. Алешина – ст. н. с. О. В. Шамова – ст. н. с. Н. С. Новикова – ст. н. с. Д. С. Орлов – ст. н. с. Е. Е. Фомичева – ст. н. с. Ю. В. Андреева – н. с. М. Н. Берлов – н. с. А. Ю. Артамонов – н. с. Г. Е. Викулова – лаб. -исследователь • Институт биоорганической химии им. М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова РАН Т. В. Овчинникова – руководитель учебнонаучного центра С. В. Баландин – аспирант М. Л. Маркелов – ст. н. с. Ю. Ф. Леонова - инженер • • • • Санкт-Петербургский государственный Университет Е. Г. Краснодембский – доцент Л. Е. Леонова – ст. н. с. Е. В. Цветкова – ст. н. с. В. П. Дюбин – ст. н. с. А. Д. Краснодембская – ст. преп. А. Л. Мальцева – ст. преп. А. В. Меньшенин – мл. н. с. А. А. Колобов – мл. н. с. Е. С. Кораблева – мл. н. с. Институт физиологии им. И. П. Павлова РАН А. Д. Ноздрачев – академик РАН Б. В. Крылов – профессор, руководитель лаборатории В. Б. Плахова – ст. н. с. • Калифорнийский университет в Лос. Анджелесе, США Профессор Р. И. Лерер • • • Университет города Лейпцига, Германия Профессор Р. Хоффманн К. Стегеман - аспирант

Действие дефенсинов, секретируемых клетками Панета, на сальмонеллы

Антимикробные катионные белки и пептиды как молекулярные факторы врожденного иммунитета

, dendritic cells

Взаимодействие дефенсинов с мембранами

Возможные пути влияния дефенсинов на врожденный и адаптивный иммунитет (Yang et al, 2004, Annu. Rev. Immunol)

Возможные пути влияния антимикробных пептидов на адаптивный иммунитет