Коагуляция, тромбин и его прямое ингибирование
Коагуляционный каскад Внешний путь (тканевой фактор) Внутренний (контактный) путь Антитромбин Непрямые ингибиторы FXa Гепарин/НМГ X Xa Прямые ингибиторы Xa i Варфарин* Протромбин Фибриноген Антитромбин Кофактор гепарина II Тромбин (IIa) Фибрин Инактивированный Xa Инактивированный тромбин Дабигатрана этексилат *Дополнительно варфарин влияет на следующие витамин К-зависимые факторы свертывания крови – фактор VII, фактор IX, протеин C, протеин S Дабигатрана этексилат находится в настоящее время на этапе клинических разработок и еще не зарегистрирован для клинического применения.
Роль тромбина в процессе коагуляции Тромбин является основным участником процесса образования тромбов Он отвечает за превращение фибриногена в фибрин – основной этап формирования тромба (кровяного сгустка) Тромбин является самым мощным стимулятором активации тромбоцитов Даже небольшие количества тромбина могут стимулировать образование факторов свертывания крови, которые обуславливают синтез дополнительных количеств тромбина
Прямое обратимое ингибирование тромбина Широко признанный подход к антикоагулянтной терапии, эффективность которого была доказана в многочисленных исследованиях и результатами клинического опыта!
Антикоагулянты Эффекты всех антикоагулянтов реализуются за счет прямого или непрямого ингибирования тромбина благодаря: 1) Уменьшению продукции тромбина и/или 2) Ингибированию продукции тромбина (напрямую или опосредованно) Антагонисты витамина К, НМГ и НФГ нарушают образование тромбина или опосредованно ингибируют активность тромбина (НФГ) Блокирование синтеза тромбина достигается за счет ингибирования других факторов свертывания крови, таких как: - Фактор Xa, фактор IXa, комплекс фактора VIIa/тканевого фактора НМГ и НФГ ингибируют тромбин при помощи посредника Такой подход – непрямое ингибирование тромбина, приводит к снижению продукции тромбина, но не нейтрализует полностью эффекты уже образовавшегося свободного тромбина и тем более не приводит к воздействию на тромбин, связанный с тромбом (и,
Прямое ингибирование тромбина ПИТ специфическим образом блокируют как свободный, так и связанный с кровяным сгустком тромбин, а также образовавшийся свободный тромбин (в том числе и тромбин, сформировавшийся на искусственных поверхностях), а также тромбин, который может образоваться при участии других механизмов, помимо коагуляционного каскада Образовавшийся тромбин может стимулировать факторы свертывания крови, которые поддерживают дополнительную продукцию тромбина Эффекты, связанные с пропуском дозы, могут иметь потенциально большее значение применении непрямых ингибиторов тромбина Например, одна молекула фактора Ха обеспечивает образование
Прямое ингибирование тромбина Прямые ингибиторы тромбина (ПИТ) связываются непосредственно с тромбином, за счет чего достигается прямое ингибирование его активности ПИТ можно классифицировать на обратимые и необратимые Дабигатрана этексилат является обратимым, пероральным, прямым ингибитором тромбина, обладающим высокой специфичностью и селективностью по отношению к его мишени – тромбину
Прямое ингибирование тромбина ПИТ блокируют прокоагулянтные эффекты тромбина, включая: Превращение фибриногена в фибрин под действием тромбина Активацию тромбоцитов под действием тромбина Активацию факторов свертывания крови V, VIII и XI под действием тромбина Высокая специфичность и селективность ПИТ означает, что их эффекты ограничены только тромбином, что обеспечивает: Линейное взаимоотношение дозы и эффекта Предсказуемый антикоагулянтный ответ Отсутствие необходимости в титровании или контроле дозы
Прямое ингибирование тромбина ПИТ эффективно предотвращают образование тромбов, как на моделях венозных, так и на моделях артериальных тромбозов Являясь обратимым ПИТ, дабигатрана этексилат диссоциирует от тромбина, сохраняя небольшие количества свободного активного тромбина, которые необходимы для обеспечения нормальных процессов гемостаза.
Лечение ВТЭ Основой лечения является терапия антикоагулянтами Цели лечения острых ВТЭ – это предотвращение: Увеличения тромба в объема Эмболий Повторного тромбоза Надлежащее лечение антикоагулянтами обеспечивает 3 -кратное снижение частоты повторных ВТЭ 1 Больные с сохраняющимся риском рецидивов ВТЭ нуждаются в долгосрочном лечении
При обширных ортопедических операциях без применения профилактики существует серьезный риск венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭ)1 Без проведения профилактики после обширных ортопедических операций симптомные и бессимптомные тромбозы глубоких вен (ТГВ) у пациентов диагностируются до 60% случаев 1 РИСК ТГВ ПОСЛЕ ОБШИРНЫХ ОРТОПЕДИЧЕСКИХ ОПЕРАЦИЙ БЕЗ ПРОВЕДЕНИЯ ПРОФИЛАКТИКИ ТГВ до 60% 1. Geerts WH et al. Chest 2004; 126: 338– 400. ТГВ не развиваются
Обоснование для проведения тромбопрофилактики У пациентов, находящихся в стационаре и не получающих ни один из видов тромбопрофилактики, ВТЭ - это: -Второе по частоте осложнение - Вторая по частоте причина Geerts WH et al, Chest 2008; 133(6 пребывания в удлинения сроков. Suppl): 381 S-453 S стационаре
Идеальный препарат для антикоагулянтной терапии -Пероральная терапия в фиксированных дозах -Быстрое развитие эффекта -Отсутствие взаимодействий с лекарственными препаратами -Большая терапевтическая широта -Отсутствие потребности в мониторинге
ПРАДАКСА: дабигатран этексилат Механизм действия и основные характеристики
Скачать презентацию Коагуляция тромбин и его прямое ингибирование Коагуляционный
Прямые ингибиторы тромбина комбинированная.ppt