Клиникоиммунологическая характеристика острой и хронической ЭБВинфекции у детей Зав. Кафедрой Грекова А. И.
ЭБВ-инфекция • Инфекционный мононуклеоз • Лимфома Беркитта • Назофарингеальная карцинома Вирус коканцерогенен
Заболевания человека, ассоциированные с вирусом Эпштейна-Барр Соотношение ВЭБ-ассоц. случаев, % Заболевания Доброкачественные реактивные пролиферации Инфекционный мононуклеоз >99 Волосатоклеточная лейкоплакия полости рта >99 Лимфома Ходжкина (ЛХ) ЛХ, смешанно-клеточный вариант 70 ЛХ, вариант лимфоидного истощения 50 ЛХ, вариант ассоциированный со СПИД >95 Неходжкинские лимфомы и другие опухоли, связанные с иммунодефицитом Неходжкинская лимфома, СПИД-ассоциированная 40 Лимфома мозга, СПИД-ассоциированная 95 Пост-трансплантационные лифопролиферации 95 Лимфома Беркитта, Африканская >95 Лимфома Беркитта, Северо-американская 20 Лимфома Беркитта, СПИД-ассоциированная 30 Лимфома, первичный иммунодефецит Назальная T/NK-клеточная лимфома Лимфоидный гранулематоз (В-клетки) большинство >95 большинство
Заболевания человека, ассоциированные с вирусом Эпштейна-Барр Соотношение ВЭБ-ассоц. случаев, % Заболевания Раки Рак носоглотки, Азия >95 Рак носоглотки, США 75 Лимфоэпителиома — подобный рак органов, развив-хся из передней кишки Рак желудка, Япония, США большинство 6%; 16%
ВЭБ • относится к семейству Herpesviridae, подсемейству Gammaherpesvirinae, роду Lymphocriptoviruses и является вирусом герпеса 4 типа • Возбудитель ИМ по всем биологическим свойствам близок к вирусу простого герпеса и неотличим от возбудителя опоясывающего герпеса и вируса ветряной оспы (вирус герпеса 3 типа)
Специфические антигены ВЭБ ДНК- 2 -х спиральная – имеет антигены ü VCA – вирусный капсидный антиген (поздний) ü EBNA – ядерный антиген (ранний) ü EA – ранний поверхностный антиген ü MA – мембранный антиген (комплекс продуктов ранних и поздних генов), выявляемый на лимфоцитах (LYDMA)
Схема патогенеза ВЭБ Инкубационный период 2 -7 недель Стадия лимфогенного распространения Первичная репликация вируса в лимфоидных образованиях и рото-носоглотке Вирусемия Разгар болезни Клинический симптомокомплекс острой ВЭБ-инфекции Иммунный ответ Нормальный иммунный ответ Гуморальный Клеточный Выздоровление (маркеры пастинфекции) Дефект иммунного ответа Снижение cинтеза IFN-γ Клеточный иммунодефицит (CD 3, CD 4, CD 8, CD 16) и дефицит В-лимфоцитов (CD 19)
ВЭБ – болезнь иммунной системы (Пфейффер Д. Ж. , 1998 г. ) Иммунопатогенез ВЭБ Антигены ВЭБ Фиксация на В-лимфоцитах (через рецептор СД 21) Активация Т-супрессоров и Т-киллеров Включение механизмов антителозависимого клеточного лизиса Пролиферация В-лимфоцитов сменяется пролиферацией Т-лимфоцитов СD 8 и CD 16, оказывающих цитотоксическое действие на зараженные лимфоциты. Препятствуют их дальнейшей пролиферации, а также вызывают лизис инфицированных В-лимфоцитов, способствуя выходу вируса
Иммунные изменения В остром периоде ВЭБ I. Повышение IL-2 (ростовой фактор, способствующий пролиферации CD 3, CD 4, цитотоксических CD 8 CD 16) II. Повышение IL-4 (стимулятор выработки антител) III. Повышение содержания Ig. A, Ig. M, Ig. G, ЦИК I. Снижение продукции IFN-γ, активатора макрофагов II. Снижение фагоцитарной активности нейтрофилов
Иммунные изменения В периоде реконвалесценции I. Повышение IL-4 (ростовой фактор, способствующий пролиферации CD 3, CD 4, цитотоксических CD 8 CD 16) III. Повышение содержания Ig. A, Ig. M, Ig. G, ЦИК I. Повышение продукции IFN-γ II. Снижение фагоцитарной активности нейтрофилов
• При инфекционном мононуклеозе в связи с внедрением вируса в лимфоидные клетки формируются структурные изменения, затрагивающие все звенья иммунной системы. • Преобладание ИФН-γ и ФНО-α приводит к развитию циклического течения ЭБВинфекции, а резкий дисбаланс субпопуляций Th/Th 2 клеток с выбросом ИЛ-4 – к персистированному течению инфекции Железникова Г. Ф. , 2004 г. Иванова В. В. , 2005 г.
• Элиминация антигенов ВЭБ происходит в течение 1 -3 месяцев после острого периода, но может иметь незавершенный характер с повторным выходом антигенов ВЭБ в свободную циркуляцию в более поздние сроки Клинические проявления персистирующей ВЭБ-инфекции
Онкогенное действие ВЭБ связано с латентной инфекцией (генная стратегия) ВЭБ ускользает от иммунного ответа!!! • Минимальная экспрессия антигенов, контролируемых цитотоксическими лимфоцитами (CTLs) • Подавление экспресии молекул клеточной адгезии • Выработка вирусных цитокинов, ингибирующих действие CTLs
Схема эписомальной (ковалентно-замкнутой циркулярной) формы ДНК вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ) и транскрипция генов латентной инфекции (Е. Kieff, 1996) На схеме представлены большие ДНКповторы (IRI-IR 4, TR), уникальные области (U 1 -U 5), а также транскрипты латентной инфекции ВЭБ: EBNA-1 (поддерживает геном в эписомалъном состоянии}, EBNA-2, EBNA-3 A, EBNA-3 C, EBNA-LP (обладают транcактивирующей гены и трансформирующей клетки способ ностью), EBNA-3 B (функции не известны}, LMP 1 (вирусный онкоген, обладает трансформирующим и анти апоптотическим действием), LMP-2 A, -2 В (поддерживают вирус в латентном состоянии).
Гены латентной инфекции, обладающие трансформирующей способностью: - Латентные мембранные белки LMP 1 и LMP 2 A Усиливают накопление мутаций в клеточной ДНК, способствуют ее повреждению и возникновению опухол (NB – при наличии соответствующей генетико-HLAзависимой иммунологической основы ) LMP 2 A – активирует киназу Akt/PBK, подавляющую апоптоз
ВИРУСНЫЙ ОНКОГЕН LMP 1 (в мембране) Трансформирующее действие через: рецептор CD 40 Антиапоптотическое действие TRAF (tumor necrosis factor receptor family) В гене LMP 1, выделенной из опухоли носоглотки (рак) обнаружен ген делеции LMP 1 -Ca. O (туморогенный in vitro, in vivo)
Главный резервуар вируса – малая фракция В-лифоцитов, покоящиеся В-клетки с фенотипом CD 19+, CD 23+, CD 80 Инфицирование В-клеток -через взаимодействие гликопротеина оболочки gp 350/220 с рецептором С 3 d/EBV (CD 21)? , gp 42 (пре HLA 2 типа) Вход вируса в эпителиальные клетки может осуществляться через gp 85, gp 25 (при отсутствии на поверхности клеток молекул HLA 2 класса) Канцерогенез ЭБВ (изучен мало)
EBNA 1 ü Обеспечивает репликацию ВЭБ ü Способствует предотвращению иммунного ответа на ВЭБ ü Игнорирует презентацию антигенов, вследствие чего они не распознаются иммунной системой организма
EBNA 2 Трансмембранный белок, преобразующий контакты с окружающими клетками в генетические программы, способствующие развитию лимфоидных и эпителиальных опухолей
КЛИНИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ Первичная ВЭБ-инфекция инфекционный мононуклеоз синдром Джанотти-Крости папуллезный акродерматит (папуллы на щеках, предплечьях, бедрах, без тенденции к слиянию) гемофагоцитарный синдром
Клинические симптомы ЭБВ-инфекции Симптомы заболевания Дети раннего возраста (%) Лихорадка Дети старшего возраста (%) 91, 5 91, 4 Увеличение шейных ЛУ 98 96 Поражение носоглотки 95 88 Ангина с осложнениями 75 82 Увеличение печени 97 99 Увеличение селезенки 80 86 Атипичные мононуклеары 77 71 Сыпь 25 16 Боли в животе 4 7 Жидкий стул 3 1 Субиктеричность склер 1 5
Характерные симптомы мононуклеоза Лихорадка Вялость Ангина Лимфаденопатия
Воспаленный лимфатический узел Нормальный лимфоузел
Маркеры ЭБВ-инфекции Анти EA к раннему АГ 70 -90% Анти EBNA к ядерному АГ 100% Появляются через 1 -2 месяца после первичного инфицирования и персистируют в низких титрах в течение всей жизни Ig. M 87, 5 -100% В острый период первичной инфекции пик 3 -4 нед и через 3 мес не определяются Персистенция в высоких титрах предполагает длительное течение инфекции, хронической почечной недостаточности, лейкоза, ВИЧ-инфекции, ревматоидного артрита, ИДС Ig. G 100% Анти VCA к капсидному АГ Циркулируют в течение 2 -3 месяцев только при ЭБВинфекции Не встречаются у инфицированных ВЭБ В острый период пик – 3 -4 нед, затем снижаются и циркулируют пожизнено
Ранний антиген Гетерофильные АТ Ядерный антиген Недели Время Месяц Годы
«+» по VCA-M «+» по VCA-G ИФА (скрининг) AT к VCA (M, G) «-» по VCA-M «-» по VCA-G «-» по VCA-M «+» по VCA-G Повторить через 1 -2 недели. В случае «-» - отсутствие ВЭБ-инфекции Лайнблот (подтвержд. ) AT (M, G) к: VCA-gp 125 EBNA-1 EA-D VCA – p 19 p 22 «-» по EBNA-1 G «+» по VCA -G «+» по VCA -М Прошедшая ВЭБ инфекции Первичная ВЭБ инфекции «-» по Ig. M «-» по Ig. G «-» по EBNA-1 G «-» по Ig. G Отсутствие ВЭБ инфекции «+» по VCA -G Отсутствие ВЭБ инфекции «+» по p 22 G ↓AT EBNA-1 при прошедшей инфекции «-» по p 22 G Первичная инфекция без образования Ig. M, требует определения авидности
Исходы ИМ ЭБВ (Малащенков И. К. , 2003 г. ) q Выздоровление (ДНК вируса в крови и слюне не определяется) q Бессимптомное носительство (ДНК вируса в слюне и крови не более 10 копий) q Латентная инфекция (ДНК вируса в локусе, анти VCA Ig. G, анти EBNA Ig. G) q Хроническая рецидивирующая инфекция (клинические формы хронической ВЭБ-инфекции) q Развитие онкологического (лимфопролиферативного) процесса: поликлональные лимфомы, лейкоплакия языка и др. q Развитие аутоиммунного заболевания (СКВ, ревматоидного артрита) q Развитие синдрома хронической усталости
Лабораторный алгоритм ЭБВ-инфекции Стадии болезни Анти ЕА Ig. G к раннему АГ Анти EBNA Ig. G к ядерному АГ Анти VCA (капсидные) Острая инфекция + - + +/- +++ Хроническая персистирующая инфекция - + ++ Хроническая инфекция реактивация + ++ +++ Латентная инфекция - + + в локусе Постинфекционный период (паст-инфекция) ранний+ ++ + в локусе Поздний - + - Стадия реконвалесценции +/- - ++ - Здоровое носительство - - _ - + в локусе Ig. M ПЦР Ig. G
Персистирующая форма ВЭБ-инфекции • Длительный субфебрилитет, слабость, утомляемость (астения, синдром хронической усталости), лимфопролиферативный синдром, миалгии, артралгии
Хроническая ВЭБ-инфекция, активная фаза • Лимфопролиферативная, рецидивирующая (слабость, потливость, субфебрилитет, ЛАП, артралгии, миалгии, цефалгии, папуло-везикулезная экзантема, кашель, заложенность носа, абдоминальный синдром, гепатомегалия, эмоциональная лабильность, депрессия, ухудшение сна, памяти, внимания, интеллекта) • Присоединение ьактериальной и грибковой инфекции, ИДС • Дефицит цитотоксического иммунитета • В крови- относительный или абсолютный лимфомоноцитоз, анемия, атипичные мононуклеары, тромбоцитопения, лейкопения
Хроническая генерализованная форма ВЭБ-инфекции • При наличии иммунодефицита – поражение нервной системы (менингит, менингоэнцефалит, синдром Гийена-Барре), развитие миокардита, гломерулонефрита, интерстициальной пневмонии, гепатита
Патогенез гемофагоцитарного синдрома Гиперпродукция провоспалительных цитокинов и интерферонов (IL 1β, IL-6, 10, γ-ИФН) Активация системы фагоцитов, в том числе макрофагов костного мозга и др. тканей, поглощающих эритроциты, лейкоциты
Хроническая ВЭБ-инфекция • ВЭБ-ассоциированный гемофагоцитарный синдром (гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз) - интерметтирующая лихорадка, гепатоспленомегалия, желтуха, лимфаденопатия, панцитопения или анемия, ДВС-синдром (коаулопатия), повышение ЛДГ, ферритина, β 2 -глобулина, Ht 35% - маркеры активации ВЭБ
Патогенетически-обоснованные рекомендации по терапии ЭБВ-инфекции (Малашенкова И. К. , 2003 г. Модификации Мазанковой Л. Н. ) I. Подавление размножения вируса, стимуляция естественных киллеров и фагоцитов, создание антивирусного состояния незараженных клеток: сочетание - препараты интерферона (виферон-свечи) - индукторы интерферона - (циклоферон в табл. 6 мг/кг/сут)
Патогенетически-обоснованные рекомендации по терапии ЭБВ-инфекции (Малашенкова И. К. , 2003 г. Модификации Мазанковой Л. Н. ) II. Уменьшение репликации вируса, блокада провоспалительных цитокинов и повреждения органов, снижение активности аутоиммунных реакций - Глюкокортикоиды (преднизолон 1 -2 мг/кг/сут 5 дней) - Цитостатики – циклоспорин (сандоглобулин) III. Стимуляция Т-клеточного звена иммунитета, фагоцитов - пробиотики
Патогенетически-обоснованные рекомендации по терапии ЭБВ-инфекции (Малашенкова И. К. , 2003 г. в модификации Мазанковой Л. Н. ) IV. Подавление размножения вируса в клетках: - Аномальные нуклеотиды (валцикловир (валтрекс), цимивен, фамвир – возрастные ограничения) V. Блокада «свободных» вирусов, находящихся в межклеточной жидкости, лимфе и крови: - Иммуноглобулины для в/в введения (октагам, интраглобин)
Индекс поляризации иммунного ответа • CD 3+/ИФНγ-CD 3+/ИЛ 4 + Эффективность ответ - Отрицательный ответ (переключение ответа с гуморального на клеточноопосредованный)
Лечение ЭБВ-инфекции Острый период 1. Симптоматическая терапия жаропонижающие (панадол, нурофен) антигистаминные препараты 2. При наличии бактериальных осложнений: антибактериальные препараты: цефалоспорины, макролиды, курс 7 -10 дней ПРОТИВОПОКАЗАНЫ: v Аминопенициллины (токсико-аллергический синдром) v Хлорамфеникол и сульфаниламиды (угнетают кроветворение) 3. Пробиотики (лактосодержащие), поливитамины
Лечение ЭБВ-инфекции 4. Кортикостероиды (преднизолон 1 -2 мг/кг/сут per os 5 дней) Ø Удушье (отек лимфоидной ткани носо- и ротоглотки) Ø Гипертермия более 5 дней Ø Токсико-аллергический синдром Ø Гемофагоцитарный синдром Ø Неврологические осложнения (синдром Гийена. Барре, менингоэнцефалит) Ø Острая печеночная недостаточность Ø Тромбоцитопения Ø Геморрагический синдром Ø Миокардит
Терапия системными глюкокортикостероидами Препарат Доза внутрь, мг/кг/сут Доза парентерально, мг/кг/сут Гидрокортизон 5 в/м 25 Преднизолон 1 -2 в/м, в/в 5 -10 Метилпреднизолон 2 -4 При шоке в/в до 30 Дексаметазон 0, 1 -0, 2 в/м, в/в 0, 5 -1
Лечение ЭБВ-инфекции в периоде реконвалесценции - Виферон в поддерживающей дозе (2 раза в неделю, в течение 1 -3 мес) - Поливитамины, пробиотики - В течение 6 мес. – противопоказано назначение аминопенициллинов и сульфаниламидов - Коррекция нейтропении (по показаниям) - Ограничение контактов с острыми инфекционными заболеваниями (профилактика вифероном, ИРС, рибомунилом и пр. ) - Противопоказана солнечная инсоляция, поездки на юг, облучение - Отвод от профилактических прививок на 1 мес
Лечение ЭБВ-инфекции При хронической персистирующей форме вне активации назначают: - Интерфероны и индукторы интерферона – 1 месяц (под контролем иммунологических показателей перехода в латентную форму) - Пробиотики
Лечение ЭБВ-инфекции При хронической персистирующей форме, реактивации: - Иммунокорректоры (изопринозин 50 -100 мг/кг/ссут в 3 приема, 10 дней) - Или индукторы интерферона (циклоферон 6 мг/кг/сут) чередовать с интерферонами (виферон) в течение 10 дней, затем 3 раза в неделю 1 месяц под контролем лабораторного скрининга на ЭБВ
Лечение ЭБВ-инфекции Иммунореабилитация: - Восстановление «мукозальной» системы иммунитета: бактериальные лизаты (ИРС-19, имудон, рибомунил, бронхомунал «П» ) - - поливитамины - Иммунологические препараты - Пробиотики Длительность диспансеризации – 1 год (1, 3, 6, 9, 12 мес) Через 3 мес – обследование на ВИЧ+иммунограмма
Астено-невротический синдром • Ограничение стрессов • Уменьшение учебной нагрузки • Освобождение от физкультуры и занятий спортом на 3 -6 мес • Отвод от профилактических прививок на 1 мес (после консультации невропатолога) • Ноотропы, антиоксиданты, витамины гр. В
Персистирующая форма ВЭБ (при появлении клинических симптомов и ИДС) • Назначение интерферона-α – 10 дней • Чередование с индукторами интерферона • Под контролем иммунограммы – в/в иммуноглобулин, иммунокорректоры (Тактивин, изопринозин) • Аномальные нуклеотиды (виролекс)
Лечение ЭБВ-ассоциированного гемофагоцитарного синдрома 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Кортикостероиды (2 -5 мг/кг/сут в/в) Цитостатики Аномальные нуклеотиды (виролекс в/в 7 дней, затем зовиракс per os) Заместительная иммунотерапия (октагам) Дезинтоксикационная терапия Энтеросорбция Интерферонотерапия – виферон 10 дней и индукторы интерферона – циклоферон 6 мг/кг/сут по схеме (чередование) Посиндромная терапия и лечение сопутствующей птаологии
Латентная форма ü Наблюдение ü Лабораторный контроль (анализ крови, биохимический анализ крови, ПЦРдиагностика, иммунологическое обследование) 1 раз в 3 месяца – 1 год ü Поливитамины, пробиотики
Герпесвирусная инфекция ВГЧ-VI типа
Этиология • ВГЧ VI типа (ДНК вирус) из семейства Herpesviridae, подсемейство Betaherpesvirinae (вместе с ВГЧ-7), род – Roseolavirus • Генетический родственник с ЦМВ - Вызывает менее интенсивные изменения в клеточных культурах - Длительный цикл репродукции - Строго патогенен для одного вида хозяев - Вызывает лизис мононуклеаров в результате репликации в них
Эпидемиология • Антропоноз • Источник инфекции – больные латентными, манифестными формами и носители ВГЧ-VI типа • Путь передачи – воздушно-капельный, контактно-бытовой, гематогенный, перинатальный, трансплантационный • Факторы передачи – слюна, мокрота, кровь • Восприимчивость – всеобщая. У детей с 1 до 4 лет – серопозитивность 100% • Сезонность – весенне-осенняя.
Особенности распространения ВГЧ-VI типа • Широкая распространенность среди «практически здоровых людей» • ВГЧ VI типа у ВИЧ-инфицированных (оппортунистическая инфекция или ко-фактор: генерализованные, тяжелые формы) • ВГЧ VI типа встречается в 38 -60% случаев в посттрансплантационном периоде (при пересадках органов, костного мозга) • ВГЧ VI типа выделяется у больных со злокачественными лимфомами, саркоидозом, синдромом Шегрена • Острая форма – у 10% (первичная) • ВУИ (!? ) – поражение ЦНС
Иммунопатогенез ВГЧ-VI + белок клеточной мембраны CD 46 (рецептор для вируса кори) Плейотропный эффект на клетки иммунной системы - Нарушение регуляции продукции цитокинов - Влияние на экспрессию CD 3, CD 4
ВГЧ VI типа обнаруживается в лимфоцитах, макрофагах, моноцитах, в клетках лимфатических узлов, в почках, околоушных, бронхиальных и слюнных железах, мозге Имеет тропизм к В-лимфоцитам с фенотипом CD 4.
Клинические варианты • Первичная инфекция ВГЧ VI - Roseola infantum (10%) – МК-10 В 08. 2 (внезапная экзантема) - Лихорадка с судорожным синдромом - Менингоэнцефалит (серозный) - Фульминантный гепатит
Клинические варианты • Персистирующая форма - Реактивация может быть бессимптомной - На фоне иммуносупрессии при реактивации: лихорадка, экзантема, пневмонии, энцефалиты, гемофагоцитарный синдром - Демиелинизирующие заболевания (рассеянный склероз) - Поражение ЦНС (гемипарезы, олигофрения) - Синдром хронической усталости (соматической депрессии)
Лабораторная диагностика 1. ПЦР-диагностика (количественный анализ – слюна, сыворотка, ликвор) NB! В слюне и лимфоцитах может находиться у здоровых людей 2. ИФА Ig. A или Ig. G в парных сыворотках (нарастание)
Интерпретация результатов обследования детей на герпесвирусные инфекции (Herpes I и II типов, CMV, HH V-VI типа) ПЦР Антитела Ig. G Ig. M Кровь Локус + + Диагноз Низкоавидные + Высокоавидные + - Острая первичная (врожденная и приобретенная) + Хр. персистирующая, вне активации нарастание - + - - нарастание + + +/- Реактивация хр. персистирующей инфекции - + - - -/+ без Латентная нарастания
Лечение 1. 2. 3. 4. Интерфероновые препараты Ацикловир? Изопринозин Симптоматическая терапия
Скачать презентацию Клиникоиммунологическая характеристика острой и хронической ЭБВинфекции у детей
ЭБВ-Лекция Грекова.ppt