Скачать презентацию Klinická cytogenetika — seminář VZ prezenční Klíčová Скачать презентацию Klinická cytogenetika — seminář VZ prezenční Klíčová

3.Klinicka_cytogenetika_sem.ppt

  • Количество слайдов: 44

Klinická cytogenetika - seminář VZ prezenční Klinická cytogenetika - seminář VZ prezenční

Klíčová slova n n Aneuploidie: monozomie, trizomie, polyploidie: triploidie, tetraploidie, Downův sy, Edwardsův sy, Klíčová slova n n Aneuploidie: monozomie, trizomie, polyploidie: triploidie, tetraploidie, Downův sy, Edwardsův sy, Patauův sy, Turnerův sy, Klinefelterův sy, syndrom tří X, syndrom dvou Y, nondisjunkce, mozaika, balancované a nebalancované strukturní aberace prostá a translokační forma trizomie n Delece, duplikace, prsténcový chromozom, dicentrický chromozom, izochromozom, nadpočetný marker chromozom, reciproká translokace, Robertsonská translokace, inverze pericentrická, inverze paracentrická, inzerce, derivovaný chromozom, rekombinantní chromozom, amniocentéza

Strukturní chromozomální aberace Balancované – bez ztráty nebo zisku genetického materiálu → riziko nebalancované Strukturní chromozomální aberace Balancované – bez ztráty nebo zisku genetického materiálu → riziko nebalancované vady u potomstva = postižené dítě, potrat, sterilita Nebalancované - chybění nebo nadbytek (event. obojí) genetického materiálu → klinické postižení (PMR, vrozené vady, dysmorfické rysy na obličeji) Chybění genet. materiálu vždy závažnější než jeho nadbytek

Nebalancované aberace: • Delece (del) = částečné monozomie – terminální - intersticiální • Duplikace Nebalancované aberace: • Delece (del) = částečné monozomie – terminální - intersticiální • Duplikace (dup) = částečná trizomie • Prsténcový chromozom (ring – r) • Dicentrický chromozom (dic) – chromozom se dvěma centromerami • Izochromozom – duplikace jednoho ramene, ztráta druhého • Nadpočetný marker chromozom (+ mar) – mar = nelze cytogenetickými metodami určit jeho původ – FISH metody k určení původu markeru může, ale nemusí být spojen s klinickým postižením

Delece terminální intersticiální zlom, (2 zlomy) a ztráta segmentu Delece terminální intersticiální zlom, (2 zlomy) a ztráta segmentu

terminální delece Xp terminální delece Xp

terminální delece Xq terminální delece Xq

int del 16 q int del 16 q

Prsténcový chromozom Zlom na p a q a spojení segmentu mezi zlomy v G Prsténcový chromozom Zlom na p a q a spojení segmentu mezi zlomy v G 1

Ring chromozom X Ring chromozom X

Dicentrický chromozom S translokační dicentr + acentrický fragment zlomy 2 chromozomů a spojení centrických Dicentrický chromozom S translokační dicentr + acentrický fragment zlomy 2 chromozomů a spojení centrických (i acentrických) fragmentů S izodicentr zlom obou chromatid a spojení inaktivace 1 centromery = pseudodicentr

dicentrický chromozom C-pruhy dicentrický chromozom C-pruhy

Izochromozom Příčné dělení centromery – duplikace jednoho a ztráta druhého ramene – i(q) Izochromozom Příčné dělení centromery – duplikace jednoho a ztráta druhého ramene – i(q)

Izochromozóm Xp Izochromozóm Xp

Balancované • Robertsonské translokace (Rob t)– fuze 2 akrocentrů v centromeře, nebo blíže centromery Balancované • Robertsonské translokace (Rob t)– fuze 2 akrocentrů v centromeře, nebo blíže centromery • Reciproké translokace (rcp t) – reciproké výměny segmentů 2 chromozomů

Robertsonská translokace Zlom a spojení v meióze, mitóze reciproký produkt z p akrocentrů ztracen Robertsonská translokace Zlom a spojení v meióze, mitóze reciproký produkt z p akrocentrů ztracen

45, XX, der(14; 21)(q 10; q 10) balancovaná Robertsonská translokace 45, XX, der(14; 21)(q 10; q 10) balancovaná Robertsonská translokace

46, XX, der(14; 21)(q 10; q 10), +21 translokační forma trisomie (nebalancovaná Robertsonská translokace) 46, XX, der(14; 21)(q 10; q 10), +21 translokační forma trisomie (nebalancovaná Robertsonská translokace)

Nehomologní Rob t balanc. Rob. t normal + gamety po MI zygoty transl. trizomie Nehomologní Rob t balanc. Rob. t normal + gamety po MI zygoty transl. trizomie 1/3 nosič balanc. t 1/3 normální 1/3 monozomie 21 letální teoretické riziko

Downův syndrom – volná trizomie 21 Downův syndrom – volná trizomie 21

Závislost rizika volné trizomie 21 na věku matky (neplatí pro translokační formu trizomie) věk Závislost rizika volné trizomie 21 na věku matky (neplatí pro translokační formu trizomie) věk matky riziko +21 n 35 1/350 n 37 1/225 n 40 1/100 n 45 1/25 n

Balancovaná reciproká translokace t(4; 6) u matky Balancovaná reciproká translokace t(4; 6) u matky

Abnormální chromozom 6 – z mateřské reciproké translokace(4; 6) retardace, hydrocefalus, dysmorfie, mikroftalmus, dextrokardie, Abnormální chromozom 6 – z mateřské reciproké translokace(4; 6) retardace, hydrocefalus, dysmorfie, mikroftalmus, dextrokardie, absence reflexů

• Inverze (inv) - pericentrické – 2 zlomy na krátkých (p) a dlouhých • Inverze (inv) - pericentrické – 2 zlomy na krátkých (p) a dlouhých ramenech (q), přetočení a napojení segmentu mezi nimi - paracentrické – 2 zlomy na 1 rameni, přetočení a napojení segmentu mezi nimi • Inzerce – vmezeření intersticiálního segmentu jednoho chromozomu do místa zlomu na jiném chromozomu (nebo jiném místě téhož chromozomu)

pericentrická inverze chromozomu 2 – balancovaná CHA pericentrická inverze chromozomu 2 – balancovaná CHA

Abnormální-rekombinantní chromozom 2 (z mateřské inverze) Abnormální-rekombinantní chromozom 2 (z mateřské inverze)

paracentrická inverze 1 q paracentrická inverze 1 q

Inzerce Vmezeření intersticiálního segmentu jednoho chromozomu do místa zlomu na jiném chromozomu Inzerce Vmezeření intersticiálního segmentu jednoho chromozomu do místa zlomu na jiném chromozomu

ins(10; 14) ins(10; 14)

Komplexní strukturní přestavba chromozomů 3, 8, 10 – FISH (fluorescenční in situ hybridizace)- balancovaný Komplexní strukturní přestavba chromozomů 3, 8, 10 – FISH (fluorescenční in situ hybridizace)- balancovaný karyotyp matky

Fenotyp dítěte s nebalancovanou formou aberace der(8), der(10)t(3; 8; 10) Fenotyp dítěte s nebalancovanou formou aberace der(8), der(10)t(3; 8; 10)

Indikace k chromozomálnímu vyšetření postnatálnímu - z periferní krve – (lymfocyty) 1. Specifický fenotyp Indikace k chromozomálnímu vyšetření postnatálnímu - z periferní krve – (lymfocyty) 1. Specifický fenotyp (DS, TS. . ) 2. PMR (psychomotorická retardace), retardace růstu, dysmorfické rysy, mnohočetné malformace, malý vzrůst u ♀, otoky končetin u novorozence 3. Dysfertilita (opakované potraty, sterilita…) 4. Amenorrhea, opožděná puberta

Indikace k prenatálnímu cytogenetickému vyšetření: 1. věk matky 35 let (v době porodu) Indikace k prenatálnímu cytogenetickému vyšetření: 1. věk matky 35 let (v době porodu) – riziko DS v 35 letech 1: 350 2. abnormální hodnoty biochemických markerů „triple test „ : AFP - alfa fetoprotein - fetál. játra h. CG - choriový gonadotropin hormony u. E 3 - nekonjugovaný estriol placenty 3. Patologický nález na UZ: IUGR (intrauterinní růstová retardace) abnormální množství plodové vody disproporce vývoje, malformace UZ markery – drobné morfolog. odchylky (př. nuchální translucence) 4. Balancovaná (vyvážená) chromozomální aberace u jednoho rodiče = riziko nevyvážené vady u plodu 5. Psychologická indikace: předchozí těhotenství s trizomií nebo monozomií X

Prenatální cytogenetická diagnostika: • vyšetření karyotypu plodu z buněk plodové vody • z buněk Prenatální cytogenetická diagnostika: • vyšetření karyotypu plodu z buněk plodové vody • z buněk choriových klků (= extraembryonální tkáň = méně spolehlivé vyšetření • z fetální krve (pupečníkové) Kultivace buněk a cytogenetické vyšetření

Část kolonie kultivovaných amniových buněk Část kolonie kultivovaných amniových buněk

Chromozomální změny u nádorů: translokace, delece, numerické změny Důsledek změny: tvorba abnormální produktu nebo Chromozomální změny u nádorů: translokace, delece, numerické změny Důsledek změny: tvorba abnormální produktu nebo nadprodukce normálního produktu CHA jako primární příčina vzniku nádoru:

Translokace – 2 typy 1. Translokace při kterých vznikají fuzované geny (geny s Translokace – 2 typy 1. Translokace při kterých vznikají fuzované geny (geny s funkcí v regulaci buněč. dělení a diferenciaci - protoonkogeny) př. CML = chronická myeloidní leukemie Ph 1 chromozom = t (9; 22)(q 34; q 11) protoonkogen c abl z 9 q přenesen na 22 q - chimerický gen (fuzovaný bcr/abl) - abnormální protein se zvýšenou aktivitou- abnormální stimulace buněč. dělení

2. translokace protoonkogenů do pozice, ve které jsou abnormálně stimulovány př. BL= Burkittův lymfom 2. translokace protoonkogenů do pozice, ve které jsou abnormálně stimulovány př. BL= Burkittův lymfom - t(8; 14)(q 24; q 32) –i u jiných lymfomů a u B-ALL protoonkogen c myc z 8 q přenesen na 14 q do blízkosti imunoglobulin. genů (geny pro těžké řetězce) - vysoká transkripční aktivita - nadprodukce normálního produktu

Delece nádorových supresorových genů př. Retinoblastom dědičná forma - AD dědičnost (s neúplnou penetrancí) Delece nádorových supresorových genů př. Retinoblastom dědičná forma - AD dědičnost (s neúplnou penetrancí) sporadická=nedědičná forma dědičný Rb: 1. stupeň: zárodečná mutace nebo delece - ve všech buňkách = heterozygot 2. stupeň : mutace v 1 buňce retiny = ztráta heterozygozity delece na 13 chromozomu nádor často bilaterální, nastupuje dříve sporadický Rb: obě mutace v 1 buňce retiny pozdější nástup, postihuje pouze jedno oko)

Intersticiální delece 11 p delece tu su genu u Wilmsova tumoru s aniridií Intersticiální delece 11 p delece tu su genu u Wilmsova tumoru s aniridií

Sledování chromozomálních změn u nádorů – prognostický význam Komplexní n. vícečetné změny = špatná Sledování chromozomálních změn u nádorů – prognostický význam Komplexní n. vícečetné změny = špatná prognóza, špatná odpověď na léčbu !!!