Клинический случай Пациент А 51 года находился

Клинический случай: Пациент А. , 51 года, находился на лечении в клинике по поводу пневмонии. Получал Кларитромицин. В прошлом указаний на заболевания сердечно-сосудистой системы нет. В коридоре упал, потерял сознание. Начаты реанимационные мероприятия. Проведена ЭИТ разрядом 200 Дж, переведен в отделение реанимации.

Осмотр: Кожные покровы обычной окраски В легких справа ниже угла лопатки – звонкие мелкопузырчатые хрипы Тоны сердца приглушены, шумы не выслушиваются ЧД – 20/мин, ЧСС – 80/мин, АД 90/60 мм рт. ст.

ЭКГ до поступления в реанимацию QTc=610 мс

При мониторировании ЭКГ: torsade de pointes

Centers for Disease Control and Prevention 2 марта 2001 г. «В США растет частота внезапной сердечной смерти среди людей молодого возраста»

Потенциал действия кардиомиоцитов:

Определение QT: Формула Базетта: QTc = QT/(RR)0. 5, где RR - средний интервал между комплексами QRS, ЧСС=60 уд/мин

Механизмы возникновения полиморфной желудочковой тахикардии: Неоднородная рефрактерность 2. Ранняя постдеполяризация (? ) 3. Эктопическая активность (? ) 1. Начало пароксизма полиморфной желудочковой тахикардии Эктопический комплекс

Увеличение абсолютной продолжительности QTc свыше 500 мсек =маркер риска развития torsades de pointes (Committee for Proprietary Medicinal Products 1997) Связь между удлинением интервала QTc и частотой возникновения полиморфной желудочковой тахикардии

ЭКГ – предвестники полиморфной желудочковой тахикардии Нестабильность зубца Т Нестабильность RR (чередование «длинный-короткий» ) Появление зубца U или нестабильность имеющегося зубца U

Факторы, предрасполагающие к развитию приобретенного удлинения QT (Janeira LF. 1995): Электролитные нарушения Заболевания сердца Нарушения со стороны ЦНС Отравления Эндокринные нарушения Применение лекарственных средств

Влияние лекарственных средств на интервал QT: 1. фармакодинамическое: лекарственные средства могут влиять на продолжительность потенциала действия; 2. фармакокинетическое: совместное назначение лекарственных средств может изменять их метаболизм (в т. ч. изза влияния на систему цитохрома Р 450)

Каналы кардиомиоцитов: Быстрые натриевые каналы (INa) фаза 0; Каналы пейсмекерного тока, или каналы входящего тока ( If) – натриевые каналы фаза 4; Кальциевые каналы L- типа фаза 2; Кальциевые каналы саркоплазматического ретикулюма, или каналы рианодинового типа (Ica –Ryr) фаза 2; Калиевые каналы типа Ito, или каналы транзиторного выходящего тока фаза 1; Калиевые каналы Ik или Ikr, или канал задержанного выпрямления, или канал калиевого тока задержанного выпрямления фаза 2, 3; Калиевые каналы I k. I –каналы входящего калиевого тока аномального выпрямления, или каналы аномального выпрямления с током входящего направления (inward rectification) фаза 2, 3 ; Калиевые каналы, активируемые ацетилхолином Ik(ach); Калиевые каналы, инактивируемые АТФ.

Потенциал действия кардиомиоцита: Потенциал действия кардиомиоцита Потенциал действия клеток синусового узла и клеток АВ-соединения 0 – фаза деполяризации 1 – фаза быстрой реполяризации 2 – фаза плато 3 – фаза медленной реполяризации 4 – фаза спонтанной диастолической деполяризации

Классификация антиаритмических препаратов по E. M. Vaughan Williams (1969) в модификации D. Harrison (1979) Класс Название Подавляют быструю фазу деполяризации Замедляют скорость проведения возбуждения Удлиняют реполяризацию IA IB Механизм действия Подавляют быструю фазу деполяризации в измененных Блокаторы Na+ каналов (мембрано- тканях и не влияют на нее в нормальных тканях Укорачивают реполяризацию стабилизаторы) Сильно подавляют быструю фазу деполяризации Сильно замедляют скорость проведения возбуждения Не влияют на реполяризацию IC II β-адреноблокаторы III Блокаторы К+ каналов IV Блокаторы медленных Ca 2+ каналов Подавление эктопической активности Замедление проведения в АВ-соединении Удлиняют реполяризацию Замедление проведения в АВ-соединении

Таблица 1. QT-удлинение после антиаритмиков (F. P. Meyer und J. C. Geller 2004) Препарат Механизм действия Класс. IA Chinidin, Disopyramid (Norpace, Rythmodul), Procainamid* Na+-канал блокада Удлинение реполяризации К+-канал блокада Класс III N-Acetylprocainamid*, Amiodaron (Amiobeta, Удлинение Amiodarex, Amiohexal, Cordarex, Tachydarinи др. ), реполяризации Bretylium*, Sotalol (Darob, Sotabeta, Sotagamma, Sotalexи др. ) Класс. IV Bepridil*, Lidoflazin*, Prenylamin* * В Германии более не продаются Блокада кальциевых каналов

Частота проаритмических эффектов: IA класс – 5 -8% IB класс – 7 -19% IC класс – 12 -20% II класс – 0% III класс – 5%, (амиодарон – 0, 5%) IV класс – ? (~0, 1%)

Автор Рычков А. Ю. , Хорькова Н. Ю. , Харац В. Е. 2007

ЭКГ больной Ф. , 75 лет (1)

ЭКГ больной Ф. , 75 лет, после назначения 120 мг соталола в сутки

Развитие тахикардии типа «пируэт» у больной В. на фоне приема соталола

ЭКГ контроль при назначении антиаритмических препаратов III класса: Увеличение корригированного интервала QTc не должно превышать 25% величины исходного QTc (Если исходно QTc=440 мсек, то максимально допустимый QTc на фоне приема препарата - 550 мсек)

Антигистаминные препараты (терфенадин и астемизол): Фармакодинамический механизм: блокада гена HERG (human ether a-go-gorelated gene) Уменьшение тока ионов по калиевым каналам IKr Удлинение фазы плато и частично 3 фазы потенциала действия Удлинение QT Увеличение вероятности развития torsade de puantes

Антигистаминные препараты (терфенадин и астемизол): Фармакокинетический механизм удлинения QT и развития «пируэтных» тахикардий: 1. Использование при нарушении функции печени; 2. Сочетание с ингибиторами фермента CYP 3 A 4 системы цитохрома Р 450.

Ингибиторы фермента CYP 3 A 4 системы цитохрома Р 450: Макролиды (эритромицин, кларитромицин, тролеандомицин); Противогрибковые средства (кетоконазол, итраконазол); Хинидин.

Грейпфрутовый сок является ингибитором фермента CYP 3 A 4!

По данным FDA, в США зарегистрировано 396 смертей, 39 случаев torsades de pointes, 145 случаев удлинения интервала QTc и 207 остановок сердца, связанных с приемом терфенадина (1997)

Фторхинолоны (спарфлоксацин и грепафлоксацин): Фармакодинамический механизм: блокада гена HERG (human ether a-go-gorelated gene) Уменьшение тока ионов по калиевым каналам IKr Удлинение фазы плато и частично 3 фазы потенциала действия Удлинение QT Увеличение вероятности развития torsade de puantes

Фторхинолоны (спарфлоксацин и грепафлоксацин): Фармакокинетический механизм: 1. Суммирование эффекта при взаимодействии с другими препаратами, удлиняющими QT; 2. Не влияют на фермент CYP 3 A 4.

Незначительно удлиняют QT: Ципрофлоксацин 2. Гатифлоксацин 3. Моксифлоксацин 4. Норфлоксацин 1.

Макролиды: Проаритмогенное действие (блокада Ikr): азитромицин кларитромицин эритромицин + ингибируют систему P 450 (CYP 3 A 4)

Противогибковые препараты: I. Фармакинетический механизм: 1. Ингибирование фермента CYP 3 A 4 2. Взаимодействие с: -хинидином -цизапридом -терфенадином итраконазол -астемизолом 3. Нарушение функции почек кетоконазол флуконазол

Механизм действия некоторых препаратов, применяющихся в психиатрии*: блок гена HERG, следовательно замедление ионного тока по Ikr; Блок натриевых каналов (вследствие дефекта гена SCN 5 A); Блок кальциевых каналов L-типа. *антиконвульсанты, антипсихотики, анксиолитики, нормотимики и антидепрессанты

Дополнительные эффекты психотропных препаратов: Гепатотоксическое действие; ингибирование микросомального окисления системы цитохрома Р 450, главным образом, энзимов 2 С 9, 2 С 19, 2 D 6, 1 A 2, 3 A 4, 5, 7; Снижение сократимости миокарда; Ингибирование кальмодулина, вследствие накопления в сердечной мышце (повреждение миокарда, развитие кардиомиопатий и миокардитов).

Трициклические антидепрессанты: Chart Title дезипрамин нортриптилин амитриптилин имипрамин клопирамин 30 17 16 11 11 Категория 1 Частота возникновения СУ QT > 460 мсек приеме препаратов

Влияние нейролептиков на величину интервала QTc Czekalla J. et al. J Clin Psychiatry, 2001; 62 (suppl. 2): 35 -40.

Факторы, влияющие на развитие полиморфной ЖТ применение лекарственных препаратов: Сердечно-сосудистые заболевания (ИБС, АГ, пороки сердца, ХСН); Доза препарата (чем выше дозировка, тем выше вероятность ЖТ); Комбинация с другими препаратами, удлиняющими QT; Сочетание с петлевыми диуретиками (приводят к гипокалиемии, следовательно, повышается риск развития аритмий); Нарушение функции печени и почек; Длительное инфузионое введение препарата; Быстрое одномоментное введение препарата; Передозировка; Женский пол, пожилой возраст; Ионный дисбаланс; Брадикардия; Диета.

Лечение препаратами, удлиняющими QT: 1. Анализ факторов риска (наличие ИБС, гипертонии с гипертрофией левого желудочка, брадикардии, сердечной недостаточности, гипокалиемии и гипомагнезиемии, врожденное удлинение QT) 2. ЭКГ-контроль в первые 3 дня после назначения препарата или после увеличения дозы (QTc должен быть ниже 500 мс) 3. Избегать совместного назначения двух препаратов, удлиняющих QT. 4. Избегать совместного назначения препаратов, удлиняющих QT и ингибиторов цитохромов. 5. Информирование пациента и его родственников о потенциальной возможности развития аритмии и ее симптомах

Полиморфная желудочковая тахикардия Пульс не определяется, сознание отсутствует Реанимационные мероприятия: прекордиальный удар или дефибрилляция разрядом 200 Дж, непрямой массаж сердца 3. Коррекция электролитных нарушений Пробежки тахикардии, пульс есть, больной в сознании 1. Увеличение ЧСС до 90 -120/мин (атропин 0, 1%-1, 0 в/в, орципреналин, изопреналин, электрокардиостимуляция) 2. Магния сульфат 2 г (8 мл 25% или 10 мл 10% р-ра) в/в за 2 мин. При необходимости повторить через 10 мин. 4. Отмена препарата, вызвавшего удлинение QT

Спасибо за внимание!