Клиническая токсикология И. А. Новикова

Клиническая токсикология И. А. Новикова

Предмет и задачи клинической токсикологии Клиническая токсикология изучает заболевания, возникающие от токсического воздействия химических веществ на человека (острые и хронические отравления). Основные задачи: Ø Диагностические - разработка способов клинической и лабораторной диагностики отравления, клиническая интерпретация полученных лабораторных данных. Ø Лечебные - разработка комплексного лечения отравлений. Ø Профилактические - изучение эпидемиологии отравлений, их причин и способов предупреждения.

Методы клинической токсикологии 1. Выявление клинических признаков отравления 2. Инструментальные и лабораторные методы контроля: v специфические методы токсикологической химии v неспецифические методы лабораторной и инструментальной диагностики

Основные стадии острых отравлений Отравление (интоксикация) - патологическое состояние, развивающееся вследствие взаимодействия живого организма и яда. Отравлением обычно называют только те интоксикации, которые вызваны ядами, поступившими в организм извне. Стадии: 1. Токсигенная – самая ранняя клиническая стадия, когда токсический агент находится в организме в дозе, способной оказывать специфическое действие, связанное с нарушением функции определенных мембран, белков и других рецепторов токсичности. 2. Соматогенная – наступает после удаления или разрушения токсичного агента в виде поражения структуры и функции различных органов и систем

Токсикодинамика и токсикокинетика яда Токсикодинамика отражает воздействие яда на различные структуры и функции организма, механизмы его специфического действия и "избирательной токсичности", т. е. способности повреждать определенные клетки или структуры и нарушать их функции. Токсикокинетика характеризует пути поступления и распределения яда, его биотрансформацию и выведение из организма.

Рецепторы токсичности Это компоненты клеток и тканей с комплементарной яду структурой, связываясь с которыми яд обеспечивает свое специфическое токсическое действие. Рецепторами токсичности могут быть: Ø Участки ферментов (оксигруппа серина, входящая в состав фермента ацетилхолинэстеразы , служит рецептором для ФОС → антихолинэстеразный эффект). Ø Активные функциональные группы органических соединений (карбоксильные, амино- и др. ) Ø Медиаторы и гормоны ( опиатные рецепторы - участок гормона гипофиза β-липотропина).

Токсико-кинетические особенности пероральных отравлений Наиболее частый путь отравлений. Места всасывания яда: n Полость рта - некоторые жирорастворимые соединения (фенолы, цианиды). n Желудок – кислоты n Тонкий кишечник – большинство ядовитых веществ ( липоидорастворимые яды, основания - атропин, хинин, анилин, амидопирин, электролиты).

Токсико-кинетические особенности ингаляционных отравлений Очень быстрое поступление яда в организм в связи с большой поверхностью всасывания в легочных альвеолах (100— 150 м 2 ), малой толщиной альвеолярных мембран, интенсивным током крови и отсутствием условий для задержки ядов. Скорость поступления определяется: Ø физико-химическими свойствами яда Ø коэффициентом растворимости паров ядовитого вещества в воде. Чем больше этот коэффициент, тем больше вещества из воздуха поступает в кровь Ø физиологическим состоянием организма (интенсивность дыхания и кровообращения в легких)

Токсико-кинетические особенности перкутанных отравлений Наблюдаются преимущественно в производственных условиях. Жирорастворимые газы и органические вещества легко проникают через кожу, а затем транспортируются из дермы в кровь. Основные пути поступления яда: v эпидермис, v волосяные фолликулы, v выводные протоки сальных желез. Тяжелые перкутанные отравления могут давать ароматические нитрированные и хлорированные углеводороды, металлоорганические соединения

Объем распределения Является одним из основных токсикологических показателей. Это характеристика пространства, в котором распределяется данное токсичное вещество. Основные сектора распределения ядов: v внеклеточная жидкость (~14 л при массе 70 кг), v внутриклеточная жидкость (28 л) v жировая ткань (объем варьирует)

Объем распределения (продолжение) Объем распределения зависит от трех основных физико-химических свойств яда: v водорастворимость v жирорастворимость v способность к диссоциации (ионообразованию). Водорастворимые яды способны распространяться во всем водном секторе организма (около 42 л), жирорастворимые - преимущественно в липидах

Значение величины объема распределения (ОР) в клинике Клиническое значение – выбор методов искусственной детоксикации. Чем выше ОР, тем они менее эффективны, так как яд распределен в тканях организма преимущественно внутриклеточно. В клинике за ОР принимается гипотетический объем жидкости организма в литрах на 1 кг массы тела (л/кг), который понадобился бы для растворения всего количества вещества в той же концентрации в крови. Например, таллий обладает чрезвычайно большим объемом распределения, порядка 20 л/кг, а бензодиазепины — 0, 5— 5 л/кг. Приводится в справочниках.

Основные пути клиренса ядов 1. Метаболические превращения ( биотрансформация ). Является подготовительным этапом для удаления яда. Происходит преимущественно в печени. Идет по двум направлениям: v метаболические реакции разложения (окисление, восстановление, гидролиз), протекающие с затратой энергии v реакции синтеза (соединение с белками, аминокислотами, глюкуроновой и серной кислотами), без энергетических затрат. 2. почечная экскреции 3. внепочечная экскреция

Почечная и внепочечная экскреция Почечная + внепочечная экскреция = тотальный клиренс. Почечная экскреция - фильтрация и активный транспорт (органические кислоты и основания, конъюгаты ядов с глюкуроновой и серной кислотами, металлы). Внепочечная экскреция: Ø Кишечник (яды, не всосавшиеся в кровь при пероральном поступлении, выделенные из печени с желчью и поступившие в кишечник через его стенку) Ø Легкие (летучие яды) Ø Кожа и потовые железы (этиловый спирт, ацетон, фенолы, хлорированные углеводороды). Существенной роли в тотальном клиренсе не играет.

Факторы, определяющие развитие отравлений Факторы, относящиеся к ядам: I. Основные факторы: — физико-химические свойства; — токсическая доза и концентрация в биосредах; — характер связи с рецепторами токсичности; — особенности распределения в биосредах; — степень химической чистоты и примеси; — устойчивость и характер изменений при хранении. II. Дополнительные факторы: — способ, вид и скорость поступления в организм; — возможность кумуляции и привыкания к ядам; — совместное действие с другими токсичными веществами и лекарствами

Факторы, определяющие развитие отравлений Факторы, характеризующие пострадавшего: I. Основные факторы: — масса тела, питание и физическая активность; — пол; — возраст; — индивидуальная чувствительность и наследственность; — биоритмы, время суток; — предрасположенность к аллергии, токсикомании; — общее состояние здоровья перед отравлением. II. Дополнительные факторы, влияющие на пострадавших: — температура и влажность окружающего воздуха; — барометрическое давление; — шум и вибрация; — лучистая энергия, ультрафиолетовая радиация, ионизирующее излучение

Зависимость токсичности яда от химических свойств v Яды с нормальной углеродной цепью дают более выраженный токсический эффект по сравнению с разветвленными изомерами. Так, пропиловый или бутиловый спирт — более сильный наркотик, чем соответствующие им изопропиловый и изобутиловый спирты. v Введение в молекулы гидроксильной группы ослабляет его токсическое действие: так, спирты менее токсичны, чем соответствующие углеводороды. v Чем больше ненасыщенность соединения, тем выше токсичность: аллиловый спирт (СН 2=СН—СН 2 ОН) более токсичен, чем пропиловый (СНз. СН 2—СН 2 ОН).

Зависимость токсичности яда от степени химической чистоты и хранения Пример 1: в промышленном образце карбофоса обычно содержится до 5% различных кислородных аналогов и других примесей, значительно повышающих общую токсичность этого препарата. Пример 2: При длительном хранении токсичность многих препаратов или повышается (например, фосфорорганические инсектициды), или уменьшается (например, крепкие кислоты и щелочи).

Понятие о кумуляции и привыкании к ядам Кумуляция - накопление. Материальная кумуляция - накопление массы яда в организме. Функциональная кумуляция - накопление вызванных ядом патологических изменений. Привыкание - понижение чувствительности к химическому веществу, происходящее под влиянием его длительного действия, что может проявляться ослаблением или полным исчезновением симптомов отравления. Концентрация токсичного вещества при этом должна быть достаточной для развития приспособительной, но не чрезмерной реакции организма.

Этапы реакции организма на хроническое действие яда 1. Первичная реакция. Симптомы непостоянны, обычно легко компенсируются, не отличаются специфичностью. Отмечается повышенная возбудимость нервной системы, неустойчивость нейрорегуляторных механизмов и часто активация функций щитовидной железы. 2. Развитие привыкания. Состояние организма внешне наиболее благополучное, но периодически прерывается симптомами отравления (ослабление компенсаторно- защитных механизмов вследствие перенапряжения или действия дополнительных факторов (сопутствующее заболевание и др. ). Со временем обострения повторяются чаще, становятся длительнее. 3. Срыв привыкания с выраженной симптоматикой хронического отравления.

Механизмы привыкания к ядам (теории) 1. Метаболическая теория : длительно воздействующие на организм вещества становятся постоянными участниками тканевого обмена и теряют чужеродные признаки. Соответственно утрачивается защитная реакция на них. 2. Ферментативная теория : в организме могут синтезироваться специальные, так называемые индуцированные ферменты, способные быстро расщеплять различные ксенобиотики. 3. Иммунологическая теория. Основана на способности организма вырабатывать антитела к различным чужеродным веществам, даже небелковой природы, которые связываются ими. Периоды адаптации и сенсибилизации, наблюдаемые при длительном воздействии токсичного вещества, объясняются изменениями содержания антител в кровяном русле.

Совместное действие токсичных веществ Результаты совместного действии ядов: Ø независимое действие Ø синергическое действие, усиливающее общий токсический эффект. Сочетание психотропных средств (барбитураты, морфин, мепробамат , имипрамин ) с алкоголем в 2 раза снижает смертельную дозу. Ø антагонистическое действие - уменьшает или ликвидирует ожидаемый токсический эффект. Антидотные взаимодействия между эзерином и атропином. Изменения токсичности смеси ядов следует учитывать при сочетанных отравлениях для правильной оценки их токсических концентраций в крови и принятых доз.

Особенности организма, влияющие на проявления токсичности Масса тела. Для большинства ядов связь токсичности с массой тела является линейной (так называемое определяющее правило массы тела). Снижение массы тела обычно повышает токсичность. Однако токсичность жирорастворимых ядов (например, хлорированных углеводородов) может увеличиваться.

Особенности организма, влияющие на проявления токсичности (продолжение) Физическая активность. Ø Интенсификация окислительных процессов и возрастающая при физической активности потребность тканей в кислороде могут увеличить токсичность ядов, вызывающих транспортную гемическую и тканевую гипоксию (например, окись углерода, нитриты, цианиды и др. ) или при развитии летального синтеза (например, метиловый спирт, этиленгликоль, фосфорорганические инсектициды). Ø При ингаляционных отравлениях возможно увеличение токсичности за счет увеличения легочной вентиляции и большого их поступления в организм за более короткое время (окись углерода, четыреххлористый углерод, сероуглерод и др. ). Ø Физически тренированные лица более устойчивы к действию многих вредных веществ.

Особенности организма, влияющие на проявления токсичности (продолжение) Половые различия. Изучено недостаточно. Женщины более чувствительны к отдельным органическим ядам, окиси углерода, морфину, барбиталу, особенно при острых отравлениях, но более устойчивы к хроническим отравлениям, например металлической ртутью. Во время беременности и менструаций опасность ядов возрастает. Мужчины наиболее чувствительны к ФОС, никотину, инсулину.

Влияние возраста на чувствительность организма к ядам Характерно только для некоторых ядов. В целом молодые и пожилые считаются более чувствительными, чем люди среднего возраста, особенно при острых отравлениях, но имеются исключения. Дети (до 5 лет) более устойчивы к гипоксии.

Комбинированное действие ядов и вредных факторов окружающей среды Как правило, усиливает и ускоряет токсический эффект – синдром взаимного отягощения. Высокая температура - нарушение терморегуляции, ускорение кровообращения и транспортировки ядов. Низкая температура - снижается скорость биотрансформации ядов. Повышенная влажность - усиливает токсичность ядов, взаимодействующих с влагой воздуха, и вызывающих ингаляционные отравления. Изменения барометрического давления (гипо- и гипербария) - резкие сдвиги физиологических функций организма, что ведет к усилению токсического эффекта. В условиях высокого давления усиливается токсичность пестицидов, окиси углерода, алкоголя, наркотических средств

Классификация ядов и отравлений Классификация ядов как химических соединений. Классификация отравлений как заболеваний химической этиологии. Классификация ядов: 1. Промышленные яды, используемые в производстве: органические растворители (дихлорэтан), топливо (метан, пропан, бутан), красители (анилин), хладагенты (фреон), химреагенты (метиловый спирт), пластификаторы и др. 2. Ядохимикаты, используемые для борьбы с вредителями сельскохозяйственных культур: хлорорганические пестициды (гексахлоран, полихлорпинен ), фосфорорганические инсектициды (карбофос, хлорофос) и др 3. Лекарственные средства. 4. Бытовые химикаты. 5. Биологически растительные и животные яды. 6. Боевые отравляющие вещества (зарин, иприт, фосген др. ).

Классификация отравлений по причине и месту их возникновения I. Случайные отравления 1. Производственные. 2. Бытовые – наиболее частые: а) самолечение (передозировка лекарств); б) алкогольная или наркотическая интоксикация. 3. Медицинские ошибки (ятрогенные). II. Преднамеренные отравления: 1. Криминальные: а) с целью убийства; б) как способ приведения в беспомощное состояние. 2. Суицидальные (120 несмертельных и 13 смертельных суицидальных отравлений на 100 000 жителей).

Классификация отравлений (продолжение) По способу поступления токсического вещества, что определяет первую помощь: v пероральные (чаще бытовые) v ингаляционные (преобладают производственные) v перкутанные (чрескожные) отравления v инъекционные (парентеральное введение яда – укусы, полостные отравления) По этиологическому фактору: v лекарственные v промышленные v алкогольные v пищевые и др.

Классификация отравлений (продолжение) Классификация по особенностям клинического течения Острые отравления - при однократном поступлении в организм яда и характеризуются острым началом и выражеными специфическими симптомами. Хронические отравления развиваются при длительном, часто прерывистом поступлении ядов в малых, субтоксических дозах, когда заболевание начинается с неспецифических симптомов, отражающих нарушение функций преимущественно нервной или эндокринной системы. Подострые отравления (значительно реже) когда при однократном введении яда в организм клиническое развитие отравления замедлено. Классификация по тяжести течения: легкие, средней тяжести, тяжелые, крайне тяжелые и смертельные отравления, что зависит от выраженности клинической симптоматики и в меньшей степени от дозы яда.

Общие принципы диагностики отравлений Диагностика острых экзогенных отравлений включает: Ø методы клинической диагностики , основанные на данных анамнеза, результатах осмотра места происшествия и изучении клинической картины заболевания для выделения специфических симптомов отравления; Ø данные лабораторной токсикологической диагностики , качественное и количественное определение (идентификация) токсических веществ в биологических средах организма (в крови, моче, спинномозговой жидкости); Ø патоморфологическую диагностику , обнаружение специфических посмертных признаков отравления (проводится судебно-медицинскими экспертами).

Клиническая диагностика острых отравлений Направлена на выявление симптомов воздействия вещества или группы веществ, близких по физико-химическим свойствам по принципу их избирательной токсичности. Например, при оглушении, коме, возбуждении и прочих проявлениях энцефалопатии следует предполагать отравление медикаментами психотропного действия (наркотики, барбитураты, нейроплегики). Диагноз "отравление неизвестным ядом" не имеет практической ценности, так как не позволяет проводить целенаправленную терапию.

Основные составляющие клинической диагностики Анамнез и сведения с места происшествия. Позволяет ориентировочно установить вид токсичного вещества, вызвавшего отравление, при несчастных случаях – место и время. Это имеет большое значение для последующей лабораторной или патоморфологической диагностики, а также в назначении лечебных мероприятий. Пример, если с момента принятия внутрь снотворных средств (барбитураты) прошло более 3 ч, а пострадавший находится в полном сознании, то в связи с токсико-кинетическими особенностями препарата можно не проводить лечебных мероприятий. Если более 3 ч назад пострадавший принял даже малое количество фосфорорганических инсектицидов, то скрытый период при данном отравлении требует оставить его под наблюдением не менее чем на 6—-8 ч и назначить профилактическое лечение. При суицидальных попытках анамнез мало информативен.

Основные составляющие клинической диагностики (продолжение) Осмотр места происшествия: Особенно важен у больных в коматозном состоянии для обнаружения вещественных доказательств отравления (посуда из- под алкогольных напитков или суррогатов, упаковка от домашних химикатов или лекарств, запах химических веществ, характер рвотных масс). Лекарства и другие химические препараты должны быть направлены как вещественные доказательства вместе с больным по месту его госпитализации. Эти сведения работники скорой помощи сообщают врачу стационара и вносятся в историю болезни.

Лабораторная диагностика отравлений Основные направления: 1. специфические токсикологические исследования для экстренного обнаружения токсических веществ в биологических средах организма; 2. специфические исследования с целью определения характерных изменений биохимического состава крови; 3. неспецифические биохимические исследования для диагностики тяжести токсического поражения функции печени, почек и других систем

Специфические токсикологические экспресс-методы Требования: v результаты в максимально короткие сроки (1— 2 ч) v высокая точность (± 10%) и специфичность. Используются тонкослойная хроматография, газожидкостная хроматография, спектрофотометрия и др. Выбор метода зависит от физико-химических свойств предполагаемого яда и способов его извлечения из биологической среды, представленной на исследование.

Специфические токсикологические экспресс-методы (продолжение) Газожидкостная хроматография (ГЖХ): высокая специфичность и чувствительность, быстрота анализа (10— 15 мин), малый объем материала, сравнительная простота. Используется для качественного и количественного определения этанола и его суррогатов, хлорированных углеводородов, ФОВ). В направлении на исследование обязательно указывают признаки отравления и предполагаемое токсичное вещество

Последовательность выполнения специфического токсикологического исследования Проводится в специальной токсикологической лаборатории. 1. На догоспитальном этапе для химико-токсикологического исследования бригада скорой помощи собирает вещественные доказательства отравления на месте: медикаменты, подозрительные жидкости и др. Посуда с жидкостью транспортируется в закрытом виде, применение марлевых и ватных тампонов в качестве пробки недопустимо. Если остатки подозрительной жидкости находятся в стакане, то их следует перелить в чистую посуду. При промывании желудка у пострадавших с отравлением нераспознанного вида первую порцию промывных вод (100— 150 мл) необходимо собрать во флакон с пробкой и доставить вместе с больным в стационар. При подозрении на отравление веществами, имеющими короткую токсикогенную фазу (угарный газ), необходимо взятие крови для исследования

Последовательность выполнения специфического токсикологического исследования (продолжение) 2. В стационаре до начала инфузионной терапии отбирают пробы крови и мочи. Для крови используют чистые флаконы из-под антибиотиков с резиновыми пробками, куда заранее добавляют гепарин (1 капля на 5 мл крови). 3. В стационаре врач-токсиколог ведет поиск токсического вещества на основании клинической симптоматики, инструментальных данных и вещественных доказательств

Последовательность выполнения специфического токсикологического исследования (продолжение) 4. Выделение токсичного вещества из биологического материала. С этой целью применяются следующие методы: a) экстракция ядов органическими растворителями (барбитураты, алкалоиды, фосфорорганические инсектициды), в некоторых случаях необходима очистка выделенных веществ с помощью реэкстракции и тонкослойной хроматографии; b) дистилляция (спирты, органические растворители и др. ); c) минерализация (металлы); d) деструкция (тяжелые металлы и др. ).

Последовательность выполнения специфического токсикологического исследования (продолжение) 5. Доказательство присутствия токсичного вещества в биологическом материале (тонкослойная и газожидкостная хроматография, спектрофотометрия и др. ). 6. Количественное определение токсичных веществ в материале с помощью газожидкостной хроматографии. 7. При химико-токсикологическом анализе неизвестного яда сначала исследуют пробы мочи с помощью хроматографии щелочных, нейтральных и кислых извлечений (при определении медикаментозных препаратов), летучих веществ (при определении алкоголя и его суррогатов), а также используют химические реакции. При обнаружении токсичных веществ какой-либо группы проводится количественное определение.

Установление окончательного диагноза отравления Окончательный диагноз отравления ставит врач- токсиколог на основании результатов химико- токсикологического анализа и данных клинического обследования больных с обязательным учетом результатов специфических и неспецифических биохимических исследований. Пример специфических изменений - метгемоглобинемия при отравлении кровяными ядами, анилином и нитритами; снижение активности холинэстераз крови при отравлении антихолинэстеразными препаратами (фосфорорганические инсектициды).

Особенности посмертной диагностики отравлений Включает: v судебно-медицинское вскрытие трупов v патогистологическое исследование v судебно-химический анализ трупного материала для посмертной идентификации химического вещества, вызвавшего отравление. Могут использоваться данные прижизненного химико-токсикологического анализа, так как токсичного вещества в организме может не быть.

БЛАГОДАРЮ ЗА ВНИМАНИЕ!!!