Клиническая психофармакология для врачей-наркологов Козловский В Л НИПНИ

“Клиническая психофармакология для врачей-наркологов" Козловский В. Л. НИПНИ им. В. М. Бехтерева, Киров, 2014

Нарушение сознания в психиатрии и неврологии Психиатрия Неврология Сумеречное помрачение Оглушение Онейроид Сопор Аменция Кома

Структура нейрона 1013 -1014 1010 -1011 Гольджи, Рамон-и-Кахал -1903

Д. Экклс, Х. Хожкин, Х. Хаксли - 1963

Рецепторы для БАВ

Продолжительность нейронального ответа Ионотропный R Метаботропный R Роберт Лефковиц и Брайан Кобилка 2012

Возбуждение Рецептор Блокада Гуанозин связывающий протеин Арахидонат ГДФ ГТФ Фосфолипиды ИДФ АЦ ГЦ АТФ ИТФ ФДЕ ц. АМФ Са++ Протеинкиназы Фосфорилирование белков Э. Сазерленд – 1971 Э. Кребс, Э. Фишер - 1992 ДАГ Кальмодулин Биологический ответ

Роль генетических факторов в нарушении функций ЦНС рецептор Медиатор Гомеостаз Поздние гены Система вторичных посредников, обеспечивающая каскад внутриклеточных биохим. Реакц. (IP, Ca++, ц. АМФ, ц. ГМФ. . . ) Gбелки Каналы FOS и JUN гены Транскрипция ДНК; РНК-полимераза Некроз Апоптоз Протеинкиназы Фосфорилирование/дефосфорилирование - от милисекунд до 15 минут - от 60 мин до месяцев

Обработка поступающей информации. Роль нейрона Число нейронов – 1010 -1011; Количество синапсов - 1013 -1014

Физиологическая роль нейрона – функционирование в сетях Гештальт психология -параллельная обработка информации, поступающей по множеству каналов, формирующая единый К. Гольджи, С. Рамон-и-Кахал, интегративный образ на основе процессов обработки сигнала. Р. Лоренте Де Но. 1013 -1014 Возбуждающий вход 1010 Тормозящий вход "Закон эффекта" (Торндайка) - когда, найдена успешная, удовлетворяющая возникшую потребность модель поведения, она затем многократно повторяется и таким путем закрепляется (Цит. по Александер Ф. , Селесник Ш. , 1995). Синаптическое давление сенсорные 85% моторные Клапаред: мысль (осознание) появляется тогда, когда встречается новая ситуация, с которой нельзя справиться при помощи рефлексов и автоматических действий, усвоенных в прошлом

Взаимодействие входа и выхода при формировании поведенческого ответа сигнал (сенсорный вход) Входящий Зоны интерференции входящих и исходящих сигналов Исходящий сигнал ответа (формы поведения)

Нейрональная сеть – модульная организация (Основные свойства нейрональных сетей способность к обусловленному возбуждению и пластичность/обучение) индивидуальные черты особенности функционирования личности Генетически детерминированные «жесткие звенья» 3 4 1 2 5 6 Функциональные «гибкие звенья» Нейромодулляторы, ВАК, ГАМК I III Моноамины, Ацетилхолин IV V VI Моноаминовая парадигма регуляции психической активности Иерархическая организация нейрональных сетей по горизонтали и вертикали

Физиологическая роль нейрона – возбуждение (пейсмеккер, осциллятор) Синаптическое давление не влияет на активность Выступает как истинный осциллятор физиологических функций Тоническая активность Активность ЭО и вероятно детеминированные нейрональные сети (изменение ультра- и циркадианной активности) Default network (функциоанльный осциллятор)

Таким образом: Дискоординация/поражении функциональных модулей: по горизонали – формирование и компенсация психических нарушений (генетическая предрасположенность); По вертикали – патологические изменения психической активности определяют преобладание примитивного поведенческого ответа (атавизмы, рудименты, автоматизмы); Пластические функции мозга неспецифичны и в равной мере принимают участие в процессах естественной адаптации и формировании психических нарушений; Возможности специфической терапии, определяются полярными этапами стимуляции пластических функций, направленных на стабилизацию/дестабилизацию модульной активности мозга.

Системы «награды» и «наказания» мозга ьгадо Х. Дел Д. Олдс; П. Милнер;

Морфофункциональные предпосылки организации системы награды/наказания Система «награды» Поясная извилина; Передне-вентрикулярное ядро THL; гиппокамп ; мамилярные тела; передний медиальный мозговой пучок Система «наказания» Миндалина; ЦСВ; Hipth

Физиологическая роль «Награда» • Пищевое поведение; • Сексуальные функции; • Возбуждение/ экстрим; • Успокоение/ анксиолитичность • Обучение; «Наказание» • Безопасность жизни? • Контроль активности системы «награды» ?

Специфическое-неспецифическое действие наркотиков Clark MR, Treisman GJ (eds): Chronic Pain and Addiction. Adv Psychosom Med. Basel, Karger, 2011, vol 30, pp 22– 60

Средства с аддиктивным потенциалом Специфические нейрохимические изменения Неспецифические нейрохимические изменения Опиоиды; Каннабиноиды; Никотин; Стиулянты; Алкоголи и ингалянты Активация ДА-ергических процессов Повышение активности системы «награды» Реакция системы награды (фиксация стимула, мотивация Заместительная/антагонистическая терапия

Система наказания – модулятор активности «награды» (реципрокность взаимодействия)? вн к ой а ь н ве т ме и ол б с че ДА Наркотики й и ск т че и Г е ен и Ацетилхолин; ВАК; Серотонин; ? о Ур а и кт т ос с ту а ст

Фармакологические стратегии направлены только на систему «награды» Средства - стимуляторы ДА-процессов Бромкриптин; Апоморфин Клофелин; Антидепрессанты Антипсихотики Антагонисты ДА-передачи Антипсихотики/антидепрессанты

Холинолитики – блокаторы системы «наказания» и модуляторы активности системы «награды» Миметики, обладающие аддиктивным потенциалом: Опиоиды; Стимулянты; Каннабиноиды; Алкоголи и ингалянты Никотин; ? М-холинолитики

Взаимодействия нейронов (малые группы, нейрональные цепи/сети) Р. Гольдшмидт 1912; Э. Кендал, П. Грингард, 2000;

Восстановление de NOVO или «что было» ?

«Торможение наказания» Награда – locus minoris resistentiae Наказание М-холинолитики: Тригексифенидил; Гидроксизин Физостигмин; Неостигмин

Локальные сети нейронов (чем тяжелее задача, тем сложнее организация выполнения) • Р-клетки; • Spill. Over; • «положительная обратная связь» К. С. Лешли, И. П. Павлов, Н. П. Бехтерева, Д. Хебб, Дж. Эйдельман, В. Маунткасл - 1980

Исторические аспекты модульной организации: Р. Гольдшмидт 1912; Э. Кендал, П. Грингард, 2000; Черкес В. А. Мозговые структуры или нейрональные цепи// Киев, 1984 г.

Нейробиология аффективности

Морфофункциональное строение синапса О. Леви, Дейл - 1936

Какие бывают медиаторы? Возбуждающие Амбивалентные Ацетилхолин Глутамат Норадреналин Адреналин Серотонин Гистамин Тормозящие ГАМК Глицин Как взаимодействуют нейроны? контакты Аксосоматические Аксодендритные Соматодендритные рецепторы постсинаптические гетеросинаптические возбуждающие тормозящие Аксоаксональные пресинаптические аутосинаптические освобождающие запирающие

Ацетилхолин Н(ионо-) и М(метаботропные)-холинорецепторы; пресинаптические рецепторы локализуются в гетеросинаптических структурах; преимущественно возбуждающее действие; в основном диффузное корковое распределение и стриопаллидарная система; в гипофизе стимулирует секрецию АКТГ, эндорфинов, но подавляет ТТРФ и пролактина; участвует в развитии мнестических способностей

дофамин Карлсон, Грингард, Кэндел - 2000 Мотивационное поведение, половая активность, подкрепляющие свойства, моторные реакции пре- и постсинаптические метаболотропные рецепторы норадреналин Неспецифическое активирующее действие, аффективные реакции, нейровегетативная регуляция, пре- и постсинаптические ионо - и метаболотропные рецепторы серотонин Аффективные реакции, половая активность, циркадиадные ритмы, пищевое поведение, медиатор воспаления, пре- и постсинаптические метаболотропные рецепторы

ГАМК Универсальный медиатор торможения; Диффузное распределение в ЦНС; Пре- и постсинаптические рецепторы ионо- (ГАМК-А) и метаботропные (ГАМК-Б); Глицин Медиатор торможения; Положительный модулятор НМДА-вызыванной активности; Перимущественно в спинном мозге Глутамат/Аспартат Универсальный возбуждающий медиатор; Главный фактор развития нейродегенеративных процессов; Диффузное распределение в ЦНС; Пре- и постсинаптические рецепторы ионо- (КАИ) и метаботропные (КВИ, АМПА), смешанные (НМДА);

Термины нейрофармакологии • Лиганд–вещество, которое связывается с рецептором (агонисты и антагонисты) • Агонист–вещество, которое повышает вероятность открытия ионного канала рецептора (нейропередатчики–агонисты постсинаптичеких рецепторов). • Антагонист–вещество которое снижает вероятность открытия ионного канала • Аллостерический модулятор–вещество которое изменяет эффект связывания агониста (эндогенные модуляторы влияют на синаптическую передачу) • Аффинность–чувствительность рецептора к агонисту (синаптические рецепторы имеют низкую аффинность чтобы не реагировать на «фоновый» нейропередатчик) • Десенситизация–потеря способности рецептора отвечать на постоянно присутствующий агонист (играет важную роль в окончании синаптического события) • Инактивация–переход рецептора в неактивное состояние

Исследование функций и системная организация деятельсности ЦНС Этапы исследования Социальные взаимодействия Высшие нервные функции системные функции Физиология межцентральных взаимодействий (структуры, сети) Функциональная организация локальных нейрональных сетей Электрофизиология нейронов и взаимодействие между клетками (комапараторная функция) Биохимические процессы на уровне функционирования систем посредников Методические подходы Психологические методы, физиология ВНД ЭЭГ и нейровизуализационные методы фармакологический анализ Радиолигандные методы, компьютерное моделирование Внутри- и вненейрональная регистрация электрической активности Гистохимия, иммунология, нейрогенетические методы

Стимуляторы и галлюциногены

Моноаминергические, АХ, аминергические и системы мозга ( «детерминированные» нейрохимические сети) Тимостабилизаторы, транквилизаторы и ноотропы↕ Ноотропы↑ Психостимяляторы↑, ноотропы↑, антипсихотики↓, и антидепресснаты↑

Психолептики транквилизаторы нейролептики антидепрессанты психостимуляторы Психоаналептики

Медиаторные функции и интегративная деятельность ЦНС Синдром/медиатор Серотонин Норадреналин Дофамин Гистамин Ацетилхолин ГАМК ВАК Психическая заторможенность ↓↑ ↓↓ ↓↑ ↑ ↑↑ ↓↓ Моторная заторможенность Идеаторная деятельность Пищевое поведение Половые способности Тревога ↓↑ ↓↓↓ ↓↓ ↑ ↓↑ ↓↓ ↑↑ ↓↑ ↑↑ ↑ ↑ ↓↓ ↓↑ ↓↓ ↓ ↓↑ ↓↑ ↓ ↓↓↓ ↑↑ ↑↑ ↓↑ ↓↑ ↓↑ ↑↑↑ ↓↑ ↓↓ ↑↑ ↑ ↓↓ ↑ ↑ ↓↑ ↓↓ ↓↑ ↓↑ ↑ ↑ ↓↑ ↓↓↓ ↓↑ ↑ ↓ ↑↑ ↓↑ ↓↑ ↓ ↓ ↑↑↑ ↓↑ Настроение Анергия Боль Сонливость ↓ - снижение выраженности; ↑ - усиление выраженности; ↓↑ - диссоциация

Очаги возбуждения в ЦНС (вовлечение медиаторов и формиование нейрональных сетей: нейрон-модуль-сеть)

Слабость торможения Гиперактивность Очаг повышенной возбудимости Системная ре-ция Вовлечение интактных структур Нейродегенерация Включение компенсаторных механизмов Денервационный син-ом Образование патологической системы Формирование антисистемы

Устойчивое патологическое состояние при депрессии стрессор тревога стресс чувствительность к стрессу дисстресс гиперактивность популяций нейронов (детерминанта) Н. ответ нормальное вовлечение структур депрессогенные факторы физиологические взаимодействия артификационные взаимодействия «новый набор» вовлекаемых структур дезинтеграция нейронального ответа П. ответ продепрессивная система УПС антисистема-компенсаторные реакции

С п е ц и ф и ч е с к о е антипсихотическое снотворное противосудорожное анксиолитическое нейролептическое ноотропное антидепрессивное дискинетическое паркинсоническое галлюциногенное психостимулирующее тормозящее активирующее Н е с п е ц и ф и ч е с к о е

Таким образом: 1. Действие ПП связано с изменением нейрональной активности групп нейронов посредством модуляции синаптического входа; 2. Для реализации психотропного действия необходима сохранность соотношения механизмов тормозных и возбуждающих процессов в малых группах нейронов; 3. Клинические эффекты ПП опосредованы изменениями функциональной активности клеток, связанных с детерминированными сетями моноаминергических нейронов; 4. Терапевтическое действие зависит от включения компенсаторных механизмов коррекции «патологического гомеостаза» ; 5. Нейрохимические эффекты, формирующиеся под действием ПП диффузны. Нейрохимическая «селективность» определяется генетической/фентотипической плотностью распределения мишений в локальных нейрональных сетях; 6. Нейрохимическая направленность действия ПП определяет преимущественное влияние на психопатологическую симптоматику; 7. Неспецифические эффекты ПП различаются в рамках представителей одного класса ПП.

Аддиктивные средства «антагонистическая» и «заместительная» терапия «Катехоламиновая система награды»

Рецепторы, вовлекаемые в формирование зависимости от нейроакивных препаратов Опиатные - , , , - энкефалины, эндорфины экз. опиаты; Каннабиноидные - препараты конопли; Моноаминовые - Сер, КА, Гис - индолы, ФЭА кокаин, мескалин; ГАМК/Бензодиазепиновые - ГАМК-А, ГАМКВ, ГАМК-С - ГАМК - производные бензодиазепина; Пуриновые - А-1, А-2 - аденозин метилксантины (кофеин, теофиллин)

Известно около 20 000 лекарственных препаратов Психотропные средства: < 6 000 в России зарегистровано 600 Основная цель фармакологии - разработка новых препаратов для оптимизация терапии

Прогресс фармакотерапии/фармакологии 1995 Качество жизни Заболевание Минимизация побочных эффектов при сохранении терапевтической активности Симптом/синдром 1960 Избирательность действия Мультимодальное действие

История и эволюция психотропных препаратов

Группа Оборот медиаторов Влияние на рецепторы Вторичные посредники Антидепрессанты ИМАО, ТЦА, «Двойные» , Селективные ↑ 5 НТ 1; ↑ МЕ(1, 2); ↓α 2 Li+; БКК; Гормоны Антипсихотики Симпатолитики ↓ДА (2, 3); ↓ 5 НТ 2 Анксиолитики Бензодиазепины, ↑ГАМК-А (Ω) ↓АХ ↓ВАК Ноотропы Рацетамы, ИАХЭ Пептиды ↑ХЭ; ↑/↓ВАК ↑ц. АМФ; CREB ↑ГАМК-А ↓ВАК ↓БКК; ↓БNa. К; ↓SV 2 a Противоэпилепти- ИГАМК-Т ческие 1960 -1980 гг моноамины 1980 -2000 гг ГАМК/ВАК 2000 гг – геном, вторичные посредники

Классификация препаратов Психолептики Активирующие Антипсихотики Тормозящие Типичные Атипичные Типичные Психоаналептики Норадреналина Серотонина Ингибиторы захватов Дофамина Моноаминов Антидепрессанты Атипичные Активирующие Анксиолитики Ингибиторы МАО Прочие Тормозящие Противоэпилептические/ тимостабилизаторы Антиконвульсанты Противосудорожные Снотворные Блокаторы рецепторов Короткие Средние Длительные Синаптотропные Ноотропы Метаболотропные Амфетаминоподобные Психостимуляторы Прочие

Установки и плацебореакция влияют на мотивацию к терапии Лекарство должно нравится! Потребность в безопасности - определяет мотивацию Коммуникация «пациент-врач» Реалистические положительные и тревожные ожидания - факторы, определяющие характер плацебореакции Отрицательные 3, 3% - 10, 7* дисплицебо До 33% пациентов плацебореакторы Смешанный тип *- больные с психическими расстройствами Положительные 30 - 60%* Отсутствие стабильности реакции У с и л е н и е э ф ф е к т а

Основы рационального использования препаратов Базовая Стратегия терапии Адьювантная По дозе Адекватное применение препаратов По времени

Базовая терапия в психиатрии • Депрессия • Тревога • Биполярное • Шизофрения и шизофреноподоб-ные • Эпилепсия • Антидепрессанты/анк сиолитики • Антиконвульсанты • Антипсихотики • Антиконвульсанты Ноотропы, Снотворные, заместительная терапия

Препараты для лечения алкоголизма Дисульфирам-альдегидрогеназа↓ Налтрексон- ↓µ, κ; Налмефен- антагонист опиатов

Проблемы фармакотерапии в психиатрии? • Патоморфоз и патопластичность I. «Чистая» нозология II. Стертые формы III. Коморбидная патология IV. Пограничные расстройства • Фармакотерапия v Базовая терапия v Комбинированное лечение (базовая + адьювантная терапия)

Число первичных больных, отвечающих на лекарственное воздействие в зависимости от величины дозы Доза: Минимальная – 1; Y = число больных 1 Средняя – 2; Максимальная- 3 2 3 1 – S 2=0. 311=40, 4%; 2 – S 2=0. 576=74, 9%; 3 – S 2=0. 769=100% Х = критерии диагностики

Основные понятия Стратегии терапии: • Базовая терапия (монотерапия); • Адьювантная терапия (в составе комбинированной терапии); Лекарственный гомеостаз- специфические изменения нейрохимических процессов мозга, сопровождающиеся изменением физиологической активности структур и функций НС. Определяет развитие специфического эффекта. Специфический эффект – определяется основным действием, присущим всем представителям конкретного класса (антидепрессанты, антипсихотики, и т. п. ), формируется при развитии лекарственного гомеостаза/базовой терапии; Неспецифические эффект – определяются у препаратов разных классов (гетерохимическая природа их развития, сопровождается однотипными изменениями функций мозга – активация, заторможенность)

Основные показатели фармакокинетики Путь введения (биодоступность): через рот, п/кожно, в/мышечно, подъязычно, в/венно; Поступление лекарств в организм (диффузия, облегченный и активный транспорт, связывание с белками крови и неактивных тканей); Биотрансформация: пресистемная, системная (оксилительная и синтетическая); Тmax – время достижения максимума С; Объем распределения – Vd; Равновесная концентрация: стабильная концентрация/доза; Экскреция с мочой и желчью (энетрогепатическая циркуляция); Общий клиренс - мл/мин (почечный+метаболический+печеночный); Период полужизни и полупериод биологической активности; Биоэквивалентность аналогов одного лекарственного средства; Знание параметров фармакокинетики может иметь особое значение при терапии противосудорожными, снотворными и транквилизаторами, а также для прогнозирования развития соматических осложнений психофармакотерапии.

Роль фармакокинетики Путь введения (биодоступность): через рот, п/кожно, н/кожно, в/мышечно, Подъязычно/буккально, в/венно; Распределение лекарств в организме (диффузия, облегченный и активный транспорт, связывание с белками крови и неактивных тканей); Биотрансформация: пресистемная, системная (оксилительная и синтетическая); Экскреция с мочой и желчью (энетрогепатическая циркуляция); Общий клиренс - мл/мин (почечный+метаболический+печеночный); Биоэквивалентность и равноэффективность коммерческих аналогов Знание параметров фармакокинетики может иметь особое значение при терапии противосудорожными, снотворными и транквилизаторами, а также для прогнозирования развития соматических осложнений психофармакотерапии.

Пути введения и биодоступность

Основные фармакокинетические характеристики

Гемато-энцефалический барьер Области высокой проницаемости: гипофизарная, область postrema, эпифизарная, преоптической впадины Прорыв: гипоксия; повторные судороги; артериальная гипертензия; инфекционное и аллергическое воспаление в ЦНС; гиперосмолярные растворы (глюкоза-40%); эндотоксины E. coli; хлорид ртути; хлорид никеля; соли свинца Транспорт веществ: активный; облегченный; пассивная диффузия

Терапевтический отклик: связь с показателями фармакокинетики Базовая терапия Адьювантная терапия • Отсутствие прямого дозозависимого эффекта (антипсихотики, антидепрессанты, метаболические ноотропы) • Эффект сохраняется, даже при отсутствии препарата в крови • Регистрируется прямое дозозависимое действие для «неспецифических эффектов» (седация/стимуляция) • Эффект «исчезает» в соответствие с понижением активных концентраций препарата в крови

Повторное введение препаратов Повышение чувствительности • • • Кумуляция (лат. cumulatio — увеличение, скопление) — накопление в организме молекул лекарственных средств (материальная кумуляция) или их эффектов (функциональная кумуляция). Материальная кумуляция возникает приеме липофильных лекарственных средств, обладающих низким печеночным и/или почечным клиренсом и длительным периодом полуэлиминации. Сенсибилизация В клинике необходимо учитывать кумуляцию барбитуратов, бензодиазепинов, сердечных гликозидов наперстянки (дигитоксин, целанид, дигоксин), антикоагулянтов непрямого действия. Снижение чувствительности • • Нарушение всасывания Изменение активности ферментов метаболизма Десенситизация (снижение чувствительности) циторецепторов Снижение количества циторецепторов (даунрегуляция) Уменьшение выделения нейромедиаторов Снижение возбудимости чувствительных нервных окончаний Включение компенсаторных механизмов регуляции Тахифилаксия

Комбинирование препаратов: Синергизм Антагонизм • Потенцирование • Суммация • Физический • Химический • Физиологический (функциональный)

Определение эффективной дозы • На основании развития терапевтического отклика: 1. В раннем периоде; 2. В «адекватном» периоде • На основании появления побочных эффектов (специфических/неспе цифических)

Терапевтический отклик: связь с показателями фармакокинетики Базовая терапия Адьювантная терапия • Отсутствие прямого дозозависимого эффекта (антипсихотики, антидепрессанты, метаболические ноотропы) • Эффект сохраняется, даже при отсутствии препарата в крови • Регистрируется прямое дозозависимое действие для «неспецифических эффектов» (седация/стимуляция) • Эффект «исчезает» в соответствие с понижением активных концентраций препарата в крови

Изменение дозы (титрация) Средняя Минимальная (Т 1/2 х 5) х 1 (Т 1/2 х 5) х 2 (Т 1/2 х 5) х 3 Равновесная концентрация = Т 1/2 Х 5 Лекарственный нейрохимический метаболизм Развитие специфического лекарственного эффекта = Ремиссия Коррекция дозы

Тактика отмены препаратов Быстрая • При отсутствии специфического действия; • Адьювантных препаратов; • В рамках «преодоления лекарственной резистентности» ; • При развитии нежелательных эффектов или обострении «постепенная/ последовательная» • Отмечен «специфический эффект; • При достижении ремиссии/излечения; • В случае «длительного» приема, преемственность снижения равновесной концентрации; • При высокой вероятности появления «симптомов абстиненции» /» отката»

«постепенная» отмена

Тактика снижения доз для средств с известным Т 1/2 При отсутствии делимой лекарственной формы – ориентировка на изменение равновесной концентрации определяется связана с изменением кратности назначения препарата за недельный период Феназепам=0, 5 мг 0, 5/8=0, 0625 мг

Основные факторы адекватной фармакотерапии • Доза-эффект • Время-эффект • Базовая терапия (базовый препарат)

Эффекты психотропных средств Психотропный препарат Изменение функциональной активности чувствительных нейронов Формирование быстрых (неспецифических) эффектов Изменение фукциональной активности взаимодействия нейронов в нейрональных сетях, обеспечивающих развитие нейрохимического гомеостаза Формирование медленных (специфических) эффектов

К проблеме перекрестных реакций…

Молекулы препаратов и молекулы рецепторов (множественное действие) Избирательность действия препаратов 1 2 3 4 Поличувствительность нейронов при вариативности плотности распределения рецепторов 5

Число молекул и аффинитет Доза Концентрация препарата Предпочтение связывания Связывание с рецепторами

Рецепторы и аффинитет/плотность связывания препаратов

Фармакокинетика препаратов и развитие психотропного эффекта • Концентрация препаратов в плазме крови и достижение неспецифического и специфического психотропного эффекта; • Адекватность доз - 2/3 от максимальной достаточно для оценки эффективности и резистентности; • Адекватность времени назначения психотропного средства

От 20 до 50% больных с психическими нарушениями получают более двух лекарственных препаратов Из них 75% назначается комбинация нейролептика и антидепрессанта

Базовая психотропная терапия Трифтазин+цитолапрам Шизофрения Депрессивное расстройство Антипсихотическая терапия Базовый препарат - трифтазин Антидепрессивная терапия Базовый препарат - цитолапрам

Базовая терапия • Очередность терапии • Преемственность терапии • Доза - эффект • Время – эффект

Этапы проведения лекарственной терапии Патогенез Подбор дозы Фармакодинамика Стартовая доза Выбор препарата Неспецифические / Побочные эффекты Нежелательные Лекарственный анамнез соматическая отягощенность Базисная терапия Желаемые Эффективная доза Адьювантная терапия Комбинированная терапия

Современные антипсихотики Типичные средства: Атипичные средства: Фенотиазины- левомепромазин, хлопромазин, алимемазин, тиоридазин, трифлуоперазин; Клозапин; Оланзапин; Кветиапин; Азенапин; Тиоксантены: хлорпротиксен, флуанксол, зуклопентиксол; Бутирофеноны: галоперидол, дроперидол; Бензамиды: сульпирид, тиаприд; Рисперидон; Палиперидон; Сертиндол; Зипразидон; Арипипразол; Амисульпирид

Антипсихотики первого поколения

Нейрохимический спектр антипсихотиков

Детерминированные дофаминергические сети ? + +

Антипсихотики Препараты II ряда Препараты I ряда Д 2 блокада нигростриатная мезолимбическая тубероинфундибулярная Экстрапирамидные Эндокринные мезокортикальная Когнитивные II типа ВАК-ергические Острая Фаза терапии Поддерживающая Ноотропы ГАМК-ергические Эффективность

Основные эффекты антипсихотиков Типичные препараты • Антипсихотический - все; • Гипноседативный – тизерцин, аминазин, алимемазин; • Анксиолитический – фенотиазины, тиоксантены; • Угнетение когнитивных функций – все; • Антидепрессивный – флуанксол, хлорпротиксен; • Анальгетический – модитен, тизерцин; • Противорвотный – все; • Противоаллергический – алифатические фенотиазины; • Антидискинетический – хлорпромазин; • Экстрапирамидный - большинство; • Вегетативный - большинство; • Метаболический синдром большинство Атипичные препараты • Антипсихотический - все; • Гипноседативный – клозапин, оланзапин, кветиапин; • Повышение когнитивных функций – все; • Анксиолитический – клозапин, оланзапин; • Тимостабилизирующий/Антидепрессивный – клозапин, оланзапин, кветиапин; • Экстрапирамидный рисперидон; • Вегетативный – клозапин, кветиапин, олназапин, зипразидон, сертиндол; • Метаболический синдром большинство

Психотропные препараты миметики или литики? • Антипсихотики – преимущественно литики (парадоксальные дозозависимые реакции) • Остальные – преимущественно миметики (развитие реаций, обусловленных длительным назначением и отменой)

Современные антидепрессанты Тц А: Амитриптилин; Кломипрамин; Имипрамин; Тианептин СИОЗ-НА: Ребоксетин; Атомоксетин СИОЗ-Сер: Пароксетин; Флувоксамин; Флуоксетин; Циталопрам; Сертралин ДА-либератор: Бупропион Рецепторные агонисты: Миансерин; Миртазапин; Тразодон ОИМАО-А: Пирлиндол; Бефол; Гиперицин СИОЗ-НА и Сер: Венлафаксин; Милнаципран; Дулоксетин Прочие: Пиридоксин; Агомелатин; А-деметионин

Нейрохимическая активность антидепрессантов

Антидепрессанты, разрешенные к применению в Российской Федерации для терапии тревожных расстройств Тип тревожного расстройства Антидепрессанты Обсессивно-компульсивное расстройство кломипрамин, имипрамин, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин, циталопрам Паническое расстройство кломипрамин, имипрамин, пароксетин, сертралин, циталопрам, эсциталопрам Социальная фобия моклобемид, пароксетин, эсциталопрам, венлафаксин* Генерализованное тревожное расстройство пароксетин, эсциталопрам, венлафаксин* Посттравматическое стрессовое расстройство пароксетин, сертралин * – только в форме капсул с модифицированным высвобождением

Транквилизаторы Бензодиазепины: хлордиазепоксид (либриум, напотон, элениум), диазепам (седуксен, сибазон, реланиум, валиум, фаустан, диазепабене, дикам, апаурин), флунитразепам (рогипнол, сомнубене), медазепам (мезапам, рудотель), алпразолам (ксанакс, алзолам, золдак, кассадан, неурол, хелекс), нитразепам (могадон, неозепам, берлидорм 5/10, радедорм, эуноктин), эстазолам, флуразепам (стауродорм), лоразепам (калмезе, мерлит, трапекс, У-пан), празепам (деметрин), темазепам (сигнопам), триазолам (хальцион), оксазепам (нозепам, тазепам)*, лоразепам (ативан), тофизопам (грандаксин), Производные дифенилметана: амизил (бенактизин), гидроксизин (атаракс), коватин, депрол; Производные пропандиола и карбаматы: мепротан (мепробамат) Другие: триоксазин (триметозин), мебикар, мексидол, буспирон, афобазол, этифоксин, ладастен. -Адреноблокаторы, -адреномеметики, блокаторы кальциевых каналов, СИОЗС и др. антидепрессанты, антипсихотики.

Механизмы формирования тревоги Разные анксиогенные факторы формируют тревогу из разных "точек инициализации", вызывая в последующем известный алгоритм включения нейрогуморальных механизмов, опосредующих развитие тревожной реакции Патологическая тревога Нормальная тревожная реакция

Терапевтические эффекты транквилизаторов • транквилизирующий (антифобический, анксиолитический)- снимающий тревогу страх, эмоциональную напряженность; • седативный- успокаивающий, снимающий психомоторную заторможенность, вызывающий дневную сонливость и снижение концентрации внимания; • миорелаксирующий - мышечная слабость, усталость, вялость; • снотворный (гипнотический)- вызывающий сон; • вегетостабилизирующий- смягчающий флуктуации • возбудимости вегетативной нервной системы; • тимоаналептический (психостимулирующий, • антидепрессивный)- активирующее действие при • снятии тревожного напряжения

«Отнесение тех или иных производных БДП к транквилизаторам или к снотворным препаратам – это вопрос маркетинга, а не фармакологии. »

Современные анксиолитики

Противоэпилептические средства и тимостабилизаторы

Современные ноотропы Мемантин Актовегин Биотредин (пиридоксин+треонин) Галантамин(реминил) Глиатилин (холина альфосцерат) Глицин (глицин) Идебенон Кардамин-русфар Кортексин Мемоплант (гинкго Билоба Нейробутал Ривастигмин(экселон) Семакс Фезам Фенибут Фенотропил Цебрилизин Церебрамин Церебролизат Церебролизин Цитрапар Энерион (сальбутиамин) Энцефабол (пиритинол)

Клинические эффекты, регистрируемые при назначении ноотропов 1 • Психостимулирующий - влияние на апатию, гипобулию, аспонтанность, бедность побуждений, психическую инертность, моторную и интеллектуальную заторможенность. • Антиастенический - влияние на слабость, вялость, истощаемость, психическую и физическую астению. • Транквилизирующий - воздействие на раздражительность, эмоциональную лабильность. • Антидепрессивный - влияние на пониженное настроение. • Повышение уровня бодрствования. • Противоэпилептический - действие на пароксизмальную • активность.

Клинические эффекты, регистрируемые при назначении ноотропов 2 • Ноотропный - действие на задержку умственного развития и нарушения высших корковых функций. • Мнемотропный - влияние на обучение и память. • Адаптогенный - повышающий толерантность к различным экзогенным факторам, в том числе и медикаментозным средствам. • Вазовегетативный - уменьшающий головные боли, головокружения, вегетативную лабильность. • Противопаркинсонический - воздействующий на экстрапирамидные паркинсонические расстройства. • Антидискинетический - воздействующий на эктрапирамидную дискинетичекую симптоматику.

Медиаторные системы, участвующие в развитии нейрокогнитивного дефицита Первичные нарушения регуляции: Холинергической ВАК-ергической Вторичное вовлечение: ГАМК-ергической Моноаминергической регуляции (дофамин, норадреналин)

Продолжение 3 Препараты, повышающие общий тонус и уровень эмоционального реагирования: • непрямые адреномиметики (фенамин, центедрин, сиднокарб); • ингибиторы ФДЭ и антагонисты аденозина; • стимуляторы ЦНС с общетонизирующим действием (лимонник, левзея и др. ); антидепрессанты стимулирующего типа действия; Препараты, стабилизирующие эмоциональный тонус при стрессах и патологических расстройствах: • транквилизаторы; • антидепрессанты с преобладанием седативного действия; • бета-блокаторы (анприлин, пиндолол и др. ).

Продолжение 2 Вазотропные: алкалоиды спорыньи (гидергин, редергам); производные барвинка (винкапан, кавинтон, девинкан); ксантины (кофеин, теофиллин, ксантинола никотина); антагонисты кальция (циннаризин, нимодипин, фезам); Стимуляторы обучения и памяти: антихолинестеразные (галантамин, физостигмин); холиномиметики (пилокарпин, ареколин, никотин); петидные гормоны (АКТГ и фрагменты, меланоцитстимулирующий гормон);

Средства, улучшающие нейрокогнитивное функционирование Нейрометаболические стимуляторы: • пирацетам и его производные; • производные деанола (панклар, центрофеноксин, деанол); • витамины (пиридоксин и аналоги, пантотеновая кислота, фолиевая кислота, янтарная кислота, вит. Е); • препараты ГАМК (пантогам фенибут, аминалон); • энергодающие (рибоксин, фосфобион);

Нейрохимический спектр ноотропов

Показания к назначению ноотропных препаратов • Неврологические, связанные с нарушением регуляции кровообращения и их последствиями; • Нарушение нормального развития ЦНС; • Постинфекционные и постинтоксикационные резидуальные состояния; • Возрастные изменения; • Болезнь Альцгеймера и др. нейродегенеративные заболевания ; • Симптомы нейрокогнитивного дефицита при хронических эндогенных психозах;

Взаимодействия лекарственных препаратов

Последовательные этапы проведения фармакотерапии психотропными препаратами Препарат БТ Потенциация, «суммация» Малые T= 5*Т 1/2 а реп П Функциональный антагонизм =Кратность введ. = T= 5*Т 1/2 Т ат А р T= 5*Т 1/2 Средние Равновесная концентрация ≠ Лекарственный гомеостаз ЦНС Специфический психотропный Эффект Неспецифическое Психотропное Действие (элиминация= 5*Т 1/2)

Реакции 2 -, 3 -, Nn-порядка

Соотношение базовой и адьювантной терапии при использовании антидепрессантов и антипсихотиков • Антидепрессанты 2 -4 недели Базовая терапия • Антипсихотики эффект метаболизм 6 -8 недель

Комбинированная терапия или полипрагмазия? Полипрагмазия (поли + греч. pragma действие) — одновременное (нередко необоснованное) назначение множества лекарственных средств или лечебных процедур. Ремиссия = препарат1+ препарат2+препарат3+препарат4 Ремиссия (F) = 2 n