Клиническая иммунология Вторая кафедра ВНУТРЕННИХ БОЛЕЗНЕЙ Доцент

Клиническая иммунология Вторая кафедра ВНУТРЕННИХ БОЛЕЗНЕЙ • Доцент Виталий Клавдиевич КОШЕЛЕВ

Иммунокоррекция ИММУНОТРОПНАЯ ТЕРАПИЯ n n n ИММУНОКОРРЕКЦИЯ – воздействие на иммунную систему, подразумевающее ликвидацию её дефектов и восстановление нормального функционирования ИММУНОСТИМУЛЯЦИЯ – избирательная или неспецифическая стимуляция угнетенных компонентов иммунной системы ИММУНОМОДУЛЯЦИЯ – воздействие на иммунную систему, приводящее одновременно к подавлению гиперактивных и стимуляции угнетенных ее компонентов (бимодальное действие)

Иммунокоррекция ИММУНОТРОПНАЯ ТЕРАПИЯ n ИММУНОСУПРЕССИЯ – подавление избыточной активности компонентов иммунной системы n n ИММУНОПРОФИЛАКТИКА – метод индивидуальной или массовой защиты населения от заболеваний путём создания или усиления искусственного иммунитета. ИММУНОРЕАБИЛИТАЦИЯ – полное восстановление способности иммунной системы осуществлять защитные и регуляторные функции.

Иммунопрофилактика Метод индивидуальной или массовой защиты населения от заболеваний путём создания или усиления искусственного иммунитета. n Она подразделяется на неспецифическую и специфическую. n

Неспецифическая иммунопрофилактика предполагает следование здоровому образу жизни: n n n n качественное полноценное питание здоровый сон режим труда и отдыха двигательная активность закаливание отсутствие вредных привычек благоприятное психоэмоциональное состояние активацию иммунной системы с помощью иммуностимуляторов

Неспецифическая иммунопрофилактика

Etc: n n n n Баро. Бальнео. Термо. Электро. Магнитоetc etc

Специфическая иммунопрофилактика — против конкретного заболевания. Она может быть активная и пассивная.

Активнаяспецифическая иммунопрофилактик — создание искусственного активного иммунитета путем введения вакцин. Используется для профилактики инфекционных заболеваний до контакта организма с возбудителем. При инфекциях с длительным инкубационным периодом активная иммунизация позволяет предупредить заболевание даже после заражения бешенством либо после контакта с больными корью или менингококковой инфекцией; отравлений ядами (например, змеиными). Также применяется при неинфекционных заболеваниях для профилактики опухолей (например, гемобластозов ), атеросклероза. ?

БЕЛОРУССКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ КАФЕДРА МИКРОБИОЛОГИИ, ВИРУСОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ СПЕЦИФИЧЕСКАЯ ИММУНОПРОФИЛАКТИКА И ИММУНОТЕРАПИЯ ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Учебно-методическое пособие Минск БГМУ 2009

Пассивная специфическая иммунопрофилактика — создание искусственного пассивного иммунитета путём введения иммунных сывороток, -глобулинов или плазмы. Используется для экстренной профилактики инфекционных заболеваний с коротким инкубационным периодом у контактных лиц.

Иммуномодуляция: воздействие на иммунную систему, приводящее одновременно к подавлению гиперактивных и стимуляции угнетенных ее компонентов бимодальное действие)

Иммуномодуляция лат. modulatio соразмерность, — размеренность; от modulari modulus ← modus] — [← соразмерять действовать в соответствии с мерой — важнейшая категория гармонии

ПРИНЦИПЫ КЛАССИФИКАЦИИ ИММУНОМОДУЛЯТОРОВ (иммуностимуляторов) по механизму действия (Hadden JW, 1993) с преимущественным влиянием на: ü моноциты / макрофаги ü В-лимфоциты ü Т-лимфоциты ü NK-клетки n ü ü ü По происхождению (Хаитов Р. М. , Пинегин Б. В. , 1996) Экзогенные (микробные и растительные) Эндогенные (пептиды и цитокины) Химически чистые (синтетические)

ИММУНОМОДУЛЯТОРЫ МИКРОБНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ n ПЕРВОЕ ПОКОЛЕНИЕ ü ü вакцина БЦЖ бактериальные полисахариды (пирогенал и продигиозан) n ВТОРОЕ ПОКОЛЕНИЕ ü Лизаты, экстракты, рибосомы бактерий и грибов n ТРЕТЬЕ ПОКОЛЕНИЕ ü препараты мурамилпептидного ряда (ликопид, ромуртид)

Первым препаратом, разрешенным в начале 50 -х годов XX века в США и странах Европы для медицинского применения в качестве иммуностимулятора, была вакцина БЦЖ, обладающая выраженной способностью усиливать факторы как врожденного, так и приобретенного иммунитета. Главной целью применения БЦЖ была активация противоопухолевого иммунитета и лечение злокачественных новообразований. На сегодняшний день используется внутрипузырное введение БЦЖ при раке мочевого пузыря, что дает выраженный клинический эффект. Полисахариды бактериального происхождения, пирогенал и продигиозан, довольно широко применялись в клинической практике для стимуляции противобактериального иммунитета. Однако в настоящее время из-за высокой пирогенности и других побочных эффектов (лейкопения, поносы) используются редко.

К препаратам ВТОРОГО ПОКОЛЕНИЯ относятся Лизаты, экстракты, рибосомы бактерий и грибов. 3) При изучении различных клеточных компонентов бактерий было установлено, что наибольшим иммуностимулирущим эффектом обладает мурамилдипептид – минимальный компонент пептидогликана клеточной стенки бактерий. Он получен во Франции в 1975 г. На его основе в России создан полусинтетический препарат ТРЕТЬЕГО ПОКОЛЕНИЯ ликопид, а в Японии - ромуртид. Основное назначение ликопида – борьба с инфекциями, ромуртида – восстановление лейкопоэза и иммунитета после радио- и химиотерапи опухолей.

ВТОРОЕ ПОКОЛЕНИЕ ИММУНОМОДУЛЯТОРОВ МИКРОБНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ Бактериальные лизаты n системного действия ü бронхо-ваксом ü бронхомунал ü биостим ü пицибанил n топического действия ü ИРС-19 ü имудон

Бактериальные иммуномодуляторы создавались как вакцины с целью выработки стойкого иммунитета против бактерий. Эти препараты усиливают местный иммунитет слизистых оболочек. Активируются макрофаги, высвобождение лизосомальных ферментов, фагоцитоз, синтез и секреция иммуноглобулинов, особенно секреторного иммуноглобулина А. Лизаты бактерий способствуют профилактике инфекций носоглотки и респираторного тракта, не вызывая формирования длительного протективного иммунитета. Эффект одного курса препаратов системного действия сохраняется в течение 6 мес, топического действия – в течение 3 мес.

Бронхо-ваксом включает лиофилизированные экстракты 8 возбудителей. Бронхомунал также содержит лиофилизированные экстракты 8 возбудителей. В состав ВП-4 (Россия) входят лизаты 4 микроорганизмов. Биостим представляет собой гликопротеины Кlebsiella pneumoniae. Пицибанил (Япония) – экстракт Str. Piogenes. Иммуфорс содержит липополисахарид Shigella sonnei. ИРС-19 выпускается в виде спрея для интраназального применения и содержит лизаты 19 наиболее часто встречающихся возбудителей заболеваний верхних дыхательных путей. Препарат действует преимущественно на систему местного иммунитета верхних отделов респираторного тракта и носоглотки. В состав препарата имудон входят лизаты 12 микроорганизмов. Он применяется при воспалительных поражениях полости рта и глотки.

ВТОРОЕ ПОКОЛЕНИЕ ИММУНОМОДУЛЯТОРОВ МИКРОБНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ Рибосомы бактерий n Рибомунил Грибковые полисахариды n крестин n лентинан

Полисахариды грибов крестин и лентинан получены в Японии и используются в лечении злокачественных новообразований, в частности рака желудка.

ПРЕПАРАТЫ РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ n ü ü n ü Производные эхинацеи пурпурной Иммунал Иммунорм Эстифан Эхинацея композитум С Производные перуанской лианы Uncaria Tomentosa (Кошачий коготь) Манакс

ЭНДОГЕННЫЕ ИММУНОМОДУЛЯТОРЫ n ü ü n n n Иммунорегуляторные пептиды Тимические Костномозговые Цитокины Интерфероны Нуклеиновые кислоты

ИММУНОРЕГУЛЯТОРНЫЕ ПЕПТИДЫ ТИМУСНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ Пептидные гормоны тимуса n Тимозин n Тимулин n Тимопоэтин

Тимус был использован для выделения иммунорегуляторных пептидов с целью создания лекарственных препаратов, восстанавливающих клеточный и гуморальный иммунитет. Толчком к их созданию стало открытие нового класса биологически активных соединений – пептидных гормонов тимуса, к которым относятся тимозин, тимулин и тимопоэтин.

ТИМИЧЕСКИЕ ИММУНОМОДУЛЯТОРЫ Естественные n Тактивин n Тималин n Тимостимулин n Тимомодулин n Вилозен Синтетические • Тимопентин • Имунофан • Тимоген • Бестим

ИММУНОРЕГУЛЯТОРНЫЕ ПЕПТИДЫ КОСТНОМОЗГОВОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ Миелопептиды (МП): n МП-1 → Т-хелперы n МП-2 → neoplasma n МП-3 → фагоцитоз n МП-4 → лейкопоэз Лекарственные препараты: n ü ü Естественные Миелопид Синтетические Серамил (МП-3) Бивален (МП-2)

ПРЕПАРАТЫ НУКЛЕИНОВЫХ КИСЛОТ Естественные n n Натрия нуклеинат Деринат Полидан Ридостин Синтетические n n Полудан Поли-AU Инозин-пранобекс Метилинозин-5′монофосфат

ЦИТОКИНЫ Естественные n n Лейкинферон Суперлимф Рекомбинантные n n Ронколейкин (ИЛ-2) Беталейкин (ИЛ-1β) Колониестимулирующие факторы • Лейкомакс (Молграмостим) • Граноцит (Ленограстим)

ИНТЕРФЕРОНЫ α-ИФН лейкоцитарный β-ИФН фибробластный γ-ИФН иммунный α α 2 a α 2 b α 2 c αn 1 β β 1 b γ интерферон альфаферон кипферон* реаферон* роферон А* реальдирон* интрон А* виферон* берофор* вэллферон ребиф* ферон бетаферон* гаммаферон*

Интерфероны выделяют в отдельный класс цитокинов, обладающих выраженными противовирусными, противоопухолевыми и иммуномодулирующими свойствами. Они впервые описаны 50 лет назад. При наблюдении за больными, перенесшими вирусную инфекцию, выяснилось, что в стадии реконвалесценции они были защищены от воздействия других вирусов. Фактор, ответственный за этот феномен вирусной интерференции, был открыт в 1957 г. Известные препараты включают α-лейкоцитарный, βфибробластный и γ-иммунный интерфероны и подразделяются на природные и рекомбинантные (отмечены *). Механизм противовирусного действия α- и β-ИФН заключается в подавлении синтеза вирусных белков и блокаде выхода вирионов из клетки. γ-ИФН непосредственно воздействует на клетки иммунной системы (Т, NK-клетки, макрофаги, гранулоциты) и усиливает экспрессию антигенов главного комплекса гистосовместимости.

Интерфероны нашли свое применение в вирусологии и онкологии. Их используют для лечения вирусных гепатитов, ОРВИ, герпетической, ЦМВ, папилломавирусной, ВИЧ-инфекции. Есть опыт применения ИФН, в частности бетаферона, при рассеянном склерозе. Многолетний опыт лечения преператами интерферонов выявил ряд недостатков и ограничений для их широкого использования. При длительном введении ИФН формируются антиинтерфероновые антитела, которые сводят на нет эффект лечения. Ограничения связаны также с большим количеством побочных реакций при назначении больших доз ИФН. Экзогенные интерфероны могут быть причиной усугубления аутоиммунного ответа организма.

Ограничения, поиск альтернативы n n n Многомесячные курсы лечения ИФН до сих пор остаются очень дорогими Возник альтернативный путь, лишенный перечисленных недостатков. Сущность его сводится к включению в организме синтеза собственных интерферонов.

ИНДУКТОРЫ ИНТЕРФЕРОНА Синтетические n Низкомолекулярные ü Амиксин ü Арбидол ü Арпетол ü Циклоферон ü Неовир n ü ü Полимерные Полудан Полигуацил Природные n Низкомолекулярные ü Мегасин ü Рагосин ü Гозалидон ü Кагоцел • Полимерные ü Ларифан ü Ридостин

СИНТЕТИЧЕСКИЕ ИММУНОМОДУЛЯТОРЫ Низкомолекулярные n Левамизол n Диуцифон n Галавит n Гепон n Глутоксим n Имунорикс (пидотимод) Высокомолекулярные n Полиоксидоний

СИНТЕТИЧЕСКИЕ ИММУНОМОДУЛЯТОРЫ Высокомолекулярные n Полиоксидоний

Системная энзимотерапия Современный метод лечения, основанный на применении комбинаций натуральных гидролитических энзимов растительного и животного происхождения

И. И. Мечников n n n Основоположник учения о фагоцитозе, о защитной функции энзимов 1845 - 1916

Комбинации гидролитических энзимов растительного и животного происхождения направлены на расщепление белков, жиров, углеводов

Краткая историческая справка n n n Профессор Max Wolf – основоположник метода СИСТЕМНОЙ ЭНЗИМОТЕРАПИИ Производство полиэнзимных препаратов начато в 1959 году фирмой Mucos Pharma Препараты зарегистрированы: в Германии, Австрии, Армении, Бельгии, Беларуси, Грузии, Испании, Казахстане, Латвии, Литве, Мексике, Молдове, России, США, Франции, Финляндии, Украине, Узбекистане, Чехии и др.

Миграция энзимов n Энзимы образуют комплексы с транспортными белками крови α 1 -антитрипсином α 2 -макроглобулином Вследствие образования комплексов маскируются антигенные детерминанты энзимов n Комплексы энзимыантипротеаза, мигрируя по сосудистому руслу, накапливаются и проявляют свою активность в очаге воспаления (местах повышенной фибринолитической активности) независимо от его происхождения и локализации в организме n Данные свойства экспериментально доказаны методом с радиоактивной меткой

«Макрофаги – клетки на все случаи жизни» Hong R. (1977) нейтрофил моноцит макрофаг NK-клетка В-лимфоцит Т-лимфоцит

Иммуномодулирующее действие n Повышение активности естественных киллерных клеток (NK), - стимуляция противоопухолевого иммунитета n Регуляция уровня иммуноглобулинов n Расщепление циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) n «Вымывание» мембранных депозитов ИК из тканей

Иммунореабилитация n Под иммунореабилитацией подразумевается полное восстановление способности иммунной системы осуществлять защитные и регуляторные функции, т. е. приведение показателей иммунной системы до исходного (характерного для пациента) уровня и ликвидация клинических проявлений иммунопатологии

ИММУНОРЕАБИЛИТАЦИЯ • Включает воздействия: ü медикаментозные + экстракорпоральная иммунокоррекция ü немедикаментозные (режим и быт, фитотерапия, ФТЛ, рефлексотерапия, климато- и курортотерапия, )

N. B: Антивирусная терапия – начало реабилитации иммуноскомпрометированного организма

Иммунореабилитация sensu stricto Внутривенные иммуноглобулины n Трансплантация костного мозга n Трансплантация тимуса, стволовых клеток, клеток печени эмбриона, лимфатических узлов n Переливание препаратов крови, лейкоцитарной массы, плазмы n

ПРЕПАРАТЫ ВНУТРИВЕННЫХ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ n n n Октагам ( «Октафарма» , Швейцария) Альфаглобулин ( «Альфа» , Германия) Пентаглобин ( «Биотест Фарма» , Германия) Сандоглобулин ( «Новартис» , Швейцария) Нормальный человеческий иммуноглобулин для внутривенного введения (РНПЦ гематологии и трансфузиологии РБ)

ВНУТРИВЕННЫЕ ИММУНОГЛОБУЛИНЫ –препараты, n n нейтрализующие потенциально активные вирусы и бактерии усиливающие лечебный эффект базисной терапии аутоиммунных заболеваний

МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ n n Нейтрализация инфекционных агентов и микробных токсинов Неспецифическая блокада Fc-рецепторов на иммунокомпетентных клетках Инактивация аутоантител антиидиотипическими антителами Модуляция: Т-хелперы ↔ Т-супрессоры Th 1 ↔ Th 2

ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ИММУНОТЕРАПИИ n n Применение иммуномодуляторов только при наличии характерных клинических признаков иммунологической недостаточности Определение иммунного статуса до начала иммунотерапии Определение уровня и степени поражения иммунной системы (мишени действия) Иммунологический мониторинг в процессе терапии

ОБЛАСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ИММУНОМОДУЛЯТОРОВ Иммунодефициты ü первичные (? ) ü вторичные (!!!) • Основной критерий – клиническая картина заболевания (рецидивирующие инфекции) • Иммуномодуляторы назначают одновременно с противомикробными средствами ( «двойной удар» )

CANCER ОБЛАСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ИММУНОМОДУЛЯТОРОВ Онкологические заболевания ü Активация специфического иммунного ответа на опухоль ü Коррекция вторичного иммунодефицита ü Местная иммунотерапия ü Улучшение качества жизни

ДРУГИЕ МЕТОДЫ ВОЗДЕЙСТВИЯ НА ИММУННУЮ СИСТЕМУ Иммунная инженерия n Экстракорпоральная иммунокоррекция (гемосорбция, плазмосорбция, иммуносорбция) n

ЛЕЧЕНИЕ АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

ИММУНОСТИМУЛЯТОРЫ Арпетол (индуктор синтеза интерферона) Левамизоль (декарис) гроприносин лейцин ликопид ВОБЭНЗИМ бронхо-мунал рибомунил тимостимулин echinacea (иммунал, эхинабене) ? ? ?

ИММУНОСУПРЕССИВНАЯ ТЕРАПИЯ n n Ø Ø Ø n n n Глюкокортикостероиды Неселективные иммунодепрессанты: Аминохинолиновые производные (плаквенил, делагил) Алкилирующие (циклофосфамид, хлорбутин) Антиметаболиты: Фолиевой кислоты (метотрексат) Гуанин-содержащих пуриновых оснований (азатиоприн) Аденин-содержащих пуриновых оснований (кладрибин, флударабин) Пиримидиновых оснований (лефлюномид) Селективные иммунодепрессанты (циклоспорин, мофетила микофенолат)

«Базисная» терапия n n n Д-Пеницилламин Сульфасалазин Препараты золота (ауранофин, тауредон, кризанол)

АГРЕССИВНАЯ / ИНТЕНСИВНАЯ ТЕРАПИЯ n n n n Пульс-терапия ГКС Сочетанная пульс-терапия (ГКС + цитостатики) Синхронизированная пульстерапия Экстракорпоральная терапия (гемосорбция, плазмаферез) Антиидиотипические моноклональные антитела Внутривенные иммуноглобулины (ВВИГ) Аутологичная трансплантация стволовых клеток (АТСК)

БИОЛОГИЧЕСКИЕ МОДИФИКАТОРЫ ИММУННОГО ОТВЕТА “biologic” agents Моноклональные антитела n Антагонисты рецепторов n Антивоспалительные цитокины n Растворимые рецепторы n

БИОЛОГИЧЕСКИЕ МОДИФИКАТОРЫ ИММУННОГО ОТВЕТА “biologic” agents n Ø Ø Ø Основные направления биологической терапии: Нейтрализация фактора некроза опухоли альфа (TNF-α) Нейтрализация интерлейкина-1 (IL-1) Нейтрализация интерлейкина-6 (IL-6) Анти-В-клеточная терапия Торможение функции CD 4+ Т-лимфоцитов Торможение взаимодействия иммунокомпетентных клеток

БИОЛОГИЧЕСКИЕ МОДИФИКАТОРЫ ИММУННОГО ОТВЕТА “biologic” agents n Моноклональные антитела: Ø к TNF-α – инфликсимаб (ремикейд) Ø – адалимумаб (хумира) к CD 20 В-лимфоцитов – ритуксимаб (мабтера) к рецептору IL-6 – тоцилизумаб (актемра) Ø n Ø Ø n Рекомбинантные рецепторы цитокинов: рецептор TNF-α (этанерцепт) рецептор IL-1 (анакинра) Аналоги молекул-костимуляторов Т-лимфоцитов (алефасепт, абатацепт, эфализумаб)

Анти-В-клеточная терапия n Основные патофизиологические механизмы, связанные с функцией В-лимфоцитов: Ø Презентирование антигенов в составе иммунных комплексов Ø Ø Ø аутореактивным Т-лимфоцитам Экспрессия молекул адгезии и костимуляции, способствующих активации Т-лимфоцитов Синтез хемокинов, вызывающих лейкоцитарную инфильтрацию Синтез факторов, стимулирующих ангиогенез и образование грануляционной ткани Синтез аутоантител, вызывающих деструкцию тканей Поддержание иммунологической памяти к аутоантигенам

Анти-В-клеточная терапия n Ритуксимаб (мабтера) вызывает гибель В-лимфоцитов тремя вероятными путями: Ø прямой антителозависимой цитотоксичностью комплемент-зависимой цитотоксичностью непосредственной индукцией апоптоза Ø Ø

ПЕРСПЕКТИВЫ: Трансплантология !!! No comment

АНТИАЛЛЕРГИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ n Специфическое лечение: Ø Элиминация причинно-значимого аллергена Ø Специфическая иммунотерапия (СИТ) n Неспецифическое лечение: Ø Подавление дегрануляции тучных клеток (кромоны, кетотифен) Ø Блокада рецепторов к медиаторам аллергии (гистаминовых, серотониновых, лейкотриеновых) Ø Глюкокортикостероиды Ø Антицитокиновая терапия Ø Симптоматическое лечение

АНТИГИСТАМИННЫЕ ПРЕПАРАТЫ n I поколение (классические, седативные) Ø проникают через ГЭБ Ø привыкание Ø 2 -3 раза в день n II поколение (неседативные) Ø плохо проникают через ГЭБ Ø нет привыкания Ø 1 раз в день n III поколение (метаболиты II поколения) Ø антипролиферативные свойства Удлинение QT NB ! • Системные • Топические левокабастин аллергодил фенистил-гель Torsade de pointes

ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДЫ n Системные Ø оральные Ø парентеральные n Топические Ø Ингаляционные (будесонид, флунизолид, флутиказон) Ø Интраназальные (назонекс, фликсоназе) Ø Наружные (адвантан, элоком, целестодерм) АНТИЦИТОКИНОВАЯ ТЕРАПИЯ n пимекролимус (элидел) n такролимус (протопик)

ИММУНОРЕАБИЛИТАЦИЯ n ü ü ü Виды: Специфическая Прикладная Этапы: Клинический Санаторно-курортный Амбулаторный Принципы: Индивидуальный подход Комплексное воздействие Непрерывность Преемственность Динамическое наблюдение