Клиническая фармакология веществ влияющих на свёртывание крови доц

Клиническая фармакология веществ, влияющих на свёртывание крови. доц. к. м. н. Загородникова К. А. курс клинической фармакологии

Система гемостаза Свертывающая система Противосвертывающая система

Свертывающая система Система агрегации тромбоцитов Система коагуляции в плазме Повреждение стенки сосуда – запускающий элемент!

Заболевания, связанные с тромбозом Инфакт миокарда Ишемический инсульт Артериальный тромбоз Тромбоэмболия легочной артерии Венозный тромбоз

Артериальные тромбозы ОИМ ИИ Антиагреганты + антикоагулянты Венозные тромбозы ТЭЛА ПТС Антикоагулянты

Антитромботическая терапия Снижение риска инфаркта, инсульта, ТЭ Повышение риска кровотечений

Лекарственные средства Антиагреганты Антикоагулянты Прямые Непрямые Фибринолитики

Антиагреганты – тормозят агрегацию тромбоцитов!

Антитромбоцитарные препараты АДФ серотонин тромбоксан аспирин ЦОГ-1 тромбоцит фибриноген абциксимаб эптифибатид АДФрецептор эндотелий клопидогрел коллаген Гладкие мышцы Goodman and Gillman’s pharmacology. 2009

Классификация антиагрегантов Селективные ингибиторы ЦОГ 1 ацетил-салициловая кислота Блокаторы АДФ-рецепторов Тиклопидин Клопидогрел Блокаторы рецепторов гликопротеина IIb/IIIa Абциксимаб (Рео. Про) Эптифибатид (Интегрилин) Ингибиторы ФДЭ Дипиридамол

Аспирин 15 минут Фосфолипиды мембран Арахидоновая кислота ЦОГ 1 Тромбоксан А 2 Активация тромбоцитов 25% снижение риска артериальных тромбозов

Фармакокинетика Форма выпуска – таблетки Всасывание – полное Время достижения максимальной концентрации – 30 -40 мин (кишечно-растворимая оболочка -3 ч) Связь с белками – 75 -90% Пути распада Стенка кишечника, печень – деацетилирование Плазма – холинэстеразы, альбуминэстеразы Т 1/2 – 15 -20 мин Выведение - почки

Фармакодинамика Время достижения максимальной концентрации – 2 -3 ч При разжевывании - быстрее Продолжительность действия = продолжительности жизни тромбоцита= 7 -10 дней Блокирует только стимулированную тромбоксаном агрегацию

Показания: Всем пациентам с ишемической болезнью сердца (стенокардия, инфаркт миокарда) Всем пациентам с атеросклерозом сосудов головного мозга (профилактика инсульта)

НПР ацетилсалициловой кислоты Желудочнокишечные кровотечения (45%) Диспепсия, тошнота Бронхоспазм у предрасположенн ых людей Фосфолипиды мембран Арахидоновая кислота ЛОГ ЦОГ 1 Простагландины Гастропротекция Вазодилатация … Лейкотриены Тромбоксан А 2 бронхоспазм Активация тромбоцитов

Контроль безопасности Использование кишечно-растворимой формы Прием с едой Контроль состояния ЖКТ

Противопоказания Непереносимость, аспириновая астма Гемофилия ЖКК в анамнезе Язва или другие возможные источники кровотечений Возможность значительных периоперационных кровотечений

Лекарственные взаимодействия Антикоагулянты – повышение риска кровотечений Алкоголь, ГКС, НПВС – повышение риска кровотечений Антациды – снижение пользы кишечнорастворимой оболочки (изменение р. Н)

Лекарственные взаимодействия ослабляют эффект аспирина НПВС аспирин ЦОГ 1 Kurth (Circulation) 2003; Mac. Donald (Lancet) 2003

5 -45% «резистентны» Нерегулярный прием «Обходной» путь синтеза ТХА 2 (ЦОГ 2) Полиморфизм генов, кодирующих мишень (ЦОГ 1) Полиморфизм рецепторов тромбоцитов

Мутации в гене ЦОГ 1 PTSG 1 -842 A>G – резистентность PTSG 1 R 8 W – нет ассоциации PTSG 1 644 C>T – нет ассоциации PTGS 1 714 C>A – нет ассоциации PTGS 1 50 C>T – повышение продуктов деградации ТХА 2 PTGS 2 -765 G>C – умеренно повышенная чувствительность к аспирину Российская популяция: -842 G аллель встречается в гетерозиготном состоянии у 9. 3% пациентов с острым коронарным синдромом, принимающих аспирин. Наблюдается высокая степень АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов в первую неделю приема аспирина GTTCTTGCTGTTCCTGCTCC[A/G]GCCGCTCCCCGTCCTGCTCGCGGAC

Полиморфизм гликопротеиновых рецепторов GP IIIa P 1 A 1/A 1 – менее чувствительны к аспирину (Macchi et al. ) GP IIIa P 1 A 1/A 2 – более чувствительны к аспирину (Cooke et al) Связь недостоверна у пациентов с ИБС В некоторых исследованиях связь не подтвердилась

Лекарственные взаимодействия ослабляют эффект аспирина НПВС аспирин ЦОГ 1 Kurth (Circulation) 2003; Mac. Donald (Lancet) 2003

Блокаторы АДФ-рецепторов Тиклопидин, клопидогрел Необратимо блокируют АДФ-рецепторы на тромбоцитах Блокируют активацию тромбоцитов Наступление эффекта более отсрочено по сравнению с аспирином – применяют нагрузочные дозы

Тиклопидин (тиклид) Время наступления и окончания полного эффекта – 4 -7 дней Всасывание per os – полное Т 1/2 -30 -50 ч Метаболизм – в печени, выведение – почки НПР: Диарея (22%) Кожная сыпь (15%) Кровотечения (10%) Гепатотоксичность (4%) Нейтропения (2, 4%) – через 3 месяца терапии Тромбоцитопения (0, 01%)

Показания: Вторичная профилактика ишемических инсультов Непереносимость аспирина или клопидогреля

Клопидогрел Более безопасен и возможно более эффективен, чем тиклопидин Показания: Профилактика инсульта, инфаркта Профилактика тромбоза конечностей при атеросклерозе Лечение предынфарктного состояния

клопидогрел кишечная абсорбция pgp неактивные метаболиты 85% активация АДФ p 2 x 1 подавление p 2 y 12 ц. АМФ тромбоцит активные метаболиты 15% CYP 3 A 4(5) CYP 2 C 19 фибриноген iib/iiia тромбоцит

Фармакокинетика клопидогреля Пролекарство Биодоступность – высокая Связь с белками – 94 -98% Т 1/2 – 8 ч Выведение 50% почки + 50% кишечник CYP 2 C 19 CYP 3 A 4 CYP 2 C 9

Время наступления эффекта Начало – несколько часов Полный эффект 75 мг – 4 -7 дней Полный эффект 300 мг – 24 -48 ч Полный эффект 600 мг – 2 ч Поддерживающая доза Нагрузочные дозы

Генетические варианты Переносчик MDR 1 C 3435 T Метаболизм в печени Cytochrome P 450 CYP 3 A 4*1 B (А-293 G) CYP 3 A 5*3 (G 6986 A) CYP 2 C 19*2 (G 681 A) частота – 15% Рецептор АДФ P 2 Y 12 (C 18 T и G 36 T(H 1/H 2 гаплотип)) P 2 Y 1 (A 1622 G) Рецептор IIb/IIIa Leu 33 Pro GP IIIa (Pl. A 1/A 2 полиморфизм) C 807 T GP Ia Schafer A. Circ, 2003; Fontana P. , Reny J. L. , Rev Med Interne, 2005; Ferguson A. D. et al. Tex Heart Inst J, 2008; Michelson A. D. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2008

Клиническое значение генетических полиморфизмов CYP 3 A 5*3 – риск тромбозов после PCI 7, 1% (vs 0, 9%) Suh, 2006 CYP 2 C 19*2 – риск кардиальной смерти, повторных ОКС, реваскуляризации выше в 3, 69 раз; ретромбозов стента – в 6, 02 раза Collet, 2009 AFIJI CYP 2 C 19*2 – независимый фактор риска ретромбоза стента – ОР 3, 4 Giusti, 2009

Взаимодействие клопидогрел/БКК на уровне переносчика снижение эффективности клопидогрела pgp нифедипин энтероцит Harmsze et al. 2010

Взаимодействия клопидогрела на уровне цитохромов аторвастатин амлодипин кетоконазол клопидогрел CYP 3 A 4 гепатоцит Lau et al/ 2006 Harmsze et al. 2010 снижение эффективности оксаклопидогрела

Взаимодействия клопидогрела на уровне цитохромов снижение омепразол эффективности клопидогрела клопидогрел окса. CYP 2 C 19 клопидогрел гепатоцит Gilard et al 2006 Gilard et al 2008 Клиническая значимость: • Повышение риска ОКС, реваскуляризаций (ОР 1, 25) / Ho, 2009 • Повышение риска реинфарктов (ОР 1, 27) / Juurlink, 09; Aubert, 09

НПР клопидогрела Кровотечения 9% Диспепсия, тошнота Нейтропения - редко Тромбоцитопения – редко Аллергические реакции

Антагонисты IIb/IIIa рецепторов (абциксимаб, эптифибатид) Наиболее эффективные антиагреганты Показания Пред-инфаркт, инфаркт миокарда(повышение тропонинов, текущая ишемия) Стентирование/пластика у пациентов высокого риска (ОКС, недавний ОИМ, стеноз шунта) Применяются в/в кратковременно в комбинации с аспирином и антикоагулянтами Высокий риск кровотечений Могут вызывать тромбоцитопению

эптифибатид (интегрилин) Полиморфизм рецепторов IIb/IIIa (Pl A 1/A 2) – 25% популяции Pl. A 2 генотип Pl. A 2 – меньше эффективность (Rozalski, 02)

Дипиридамол Уменьшает агрегацию тромбоцитов Расширяет артериолы (неизмененные) – вызывает феномен обкрадывания у пациентов с ИБС Применяется для проведения провокационной «дипиридамоловой» пробы НЕ показан у пациентов с ИБС

Каскад коагуляции антикоагулянты

Тромбоз >2, 5 миллионов случаев тромбоза глубоких вен в год >600 000 случаев ТЭЛА в год >50 000 смертей в год по причине ТЭЛА > 11 000 тромбоэмболических смертей после хирургических вмешательств в год

Факторы риска тромбоза Клиническая связь с тромботическим заболеваием Неподвижность Ожирение Курение Рак Беременность Прием эстрогенов

антикоагулянты Прямые: Гепарин Низкомолекулярные гепарины Фондапаринукс Ингибиторы тромбина (бивалирудин) Непрямые: Кумарины (варфарин, фенилин)

Основные эффекты гепарина Блокирует все факторы свертывания Блокируют начавшийся тромбоз Создают условия, препятствующие тромбообразованию

Фармакокинетика гепарина не всасывается из ЖКТ хорошо всасывается при в/м и подкожном введении не проникает через плаценту и в молоко метаболизм в печени, почках и тканях выводится почками фармакокинетика и эффекты зависят от дозы!

Путь введения продолжительность действия выраженность эффекта внутривенный 2 -6 ч ++++ внутримышечный 2 -8 ч +++ подкожный 4 -12 ч ++ Правила применения: начало в острых состояниях – в вену (болюс + инфузомат) отмена – постепенное снижение дозы

Показания и режим профилактика и лечение венозных тромбозов и эмболий ТЭЛА артериальные тромбоэмболии при мерцании предсердий, пороках клапанов ДВС синдром профилактика тромбообразования при ОИМ,

Побочные эффекты Риск кровотечений (особенно большие дозы, в/в путь, длительное применение) Аллергические на 3 -7 й день, при повторном назначении спустя 5 -7 дней после отмены Синдром рикошета при внезапной отмене выпадение или поседение волос (3 -20 я нед лечения) тромбоцитопения

Контроль эффективности коагулограмма 2 раза в сутки, при низких дозах – 1 раз в 3 дня АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время)

Антидот гепаринов Протамина сульфат

Нефракционированные гепарины Эноксапарин (клексан) Далтепарин (фрагмин) Надропарин (фраксипарин)

Отличия: Можно вводить 1 -2 раза в сутки Не нужен контроль АЧТВ Более эффективны Реже вызывают тромбоцитопению

Антикоагулянты непрямого действия кумарины – варфарин, неодикумарин, аценокумарол фенилин

Механизм действия варфарина Дезкарбокси Протромбин Восстановленный вит К Протромбин Окисленный вит. К NADH ВАРФАРИН

Лечебный эффект наблюдается на 3 -5 день от начала применения и прекращается через 3 -5 дней после приема последней дозы.

Фармакокинетика варфарина Абсорбция - полная. Связь с белками плазмы - 97 -99%. Проникает через плаценту, но не секретируется с грудным молоком. Препарат инактивируется в печени Выводится почками.

Показания Лечение и профилактика тромбоза и тромбоэмболии сосудов; послеоперационный тромбоз; рецидивирующий венозный тромбоз; повторная ТЭЛА; протезирование клапанов сердца и сосудов (возможна комбинация с АСК); Профилактика тромбоза при фибрилляции предсердий

Побочные эффекты Кровотечения Диарея Повышение трансаминаз экзема, некрозы кожи васкулиты Необходимо контролировать МНО на всем протяжении терапии

Подбор дозы Начало – 5 мг – наблюдать 2 дня Изменять дозу с контролем каждые 3 дня до достижения МНО 2 -3 Постоянно проверять МНО – каждый месяц

При высоком значении МНО 1. МНО < 5 – пропустить 1 дозу, затем снизить и продолжить 2. МНО 5 -9 – пропустить 1 -2 дозы, витамин К внутрь (в РФ – только синтетический аналог – викасол) 3. МНО > 9 – отменить на некоторое время, витамин К 4. МНО > 20 или кровотечение – отмена + викасол + СЗП

всасывание: холестирамин Взаимодействия метаболизм в печени: метронидазол бисептол амиодарон циметидин флуконазол флувоксамин вориконазол диета: чеснок гинко папайя витамин Е МНО

Взаимодействия метаболизм в печени: рифампицин барбитураты карбамазепин диета: зеленый чай зверобой МНО тромбоз

Варфарин R-варфарин (малоактивный) гепатоцит S-варфарин гидроксиварфарин CYP 2 C 9 CYP 2 C 8 Факторы коагуляции CYP 2 C 18 CYP 2 C 19

Фармакогенетика – основная причина межиндивидуальной чувствительности к варфарину Метаболизм варфарина – цитохром CYP 2 C 9*1 – аллель «дикого» типа CYP 2 C 9*2 – 21, 2% CYP 2 C 9*3 – 14, 7 Белок-мишень - VKORC 1

• За период с 2002 по 2005 г. г. г обследовано более 500 человек от 15 до 75 лет, из них 150 пациентов получают варфарин. *1 – 80. 9% *2 – 11. 4% *3 – 7. 7% Зависимость недельной дозы варфарина от генотипа CYP 2 C 9 * *p<0. 05 Распределение генотипов CYP 2 C 9 в популяции Северо-Западного региона России О. В. Сироткина и соавт. Кардиология 2005; 45(4): 61 -63

Зависимость длительности фазы достижения целевого МНО от полиморфизмов СYР 2 С 9 1 1 p=0. 063 2 один 2 vs CYP 2 C 9*1/*1 носитель генотипа CYP 2 C 9*2/*3 Вавилова Т. В. с соавт, 2005 Улитина А. С. , 2006

Генетический полиморфизм CYP 2 C 9 и развитие кровотечений применении варфарина в начальной дозе 5 мг/сутки Если полиморфизм CYP 2 C 9 есть, то кровотечение развивается у 50% больных Если полиморфизма CYP 2 C 9 нет, то кровотечение развивается у 13% больных р=0, 04 Сычев Д. А. с соавт.

Клинические доказательства? IWPG (international warfarin pharmacogenetics consortium) WARG (swedish warfarin genetics) Caraco et al. Anderson et al 1. быстрее подбор дозы 2. более точное предсказание МНО 3. отчасти реже кровотечения помогает ли генетический тест улучшить клинический прогноз пациентов – вопрос, еще требующий решения Pharmacogenomics, 2010

Фармакоэкономика генетического тестирования Eckman et al. 2009 генетическое тестирование – не выгодная стратегия в предсказании кровотечений у пациентов, получающих варфарин You et al. 2009 генетическое тестирование у пациентов на варфарине не может снизить затраты на достижение эффекта и предупреждение кровотечений

Служба фармаконадзора Санкт-Петербург и СЗФО 10 – НПР варфарин 264 сообщения по Санкт-Петербургу варфарин кровотечения смерть, возможно связанная с приемом ЛС Загородникова К. А. с соавт.

pgp, CYP 3 A 4 блокаторы протонно й помпы, амиодаро н уменьшаю т эффект; рифампи цин, зверобой усиливаю т Новые пероральные антикоагулянты CYP 3 A 4, pgp (азитромиц ин, итраконазо л, флувоксам ин, амиодарон усиливают новые ингибиторы эффект, рифампиц Ха: ин, ривароксабан зверобой (ксарелто) ослабляют ) апиксабан и др. новые ингибиторы IIа: ксимелагатран дабигатран (прадакса) и др. фибрин

Фибринолитики (тромболитики) Стрептокиназа – гетерогенный активатор плазминогена, полученный из штаммов стрептококков Стрептодеказа – модифицированная стрептокиназа Урокиназа – фермент, превращает плазминоген в плазмин ТАП – тканевой активатор плазминогена (альтеплаза, плазминоген) Сулодексид – препарат смешанного действия (снижение синтеза фибриногена, повышение ПЦ, повышение активатора плазминогена)

Применение тромболитиков ИМ с подъемом ST, массивная тромбоэмболия легочной артерии, тромбозы искусственных клапанов сердца, шунтов в первые 30 мин при ИМ постоянное наблюдение за пациентом в течение 24 -х час. одновременное назначение антитромбоцитарных средств (аспирин) и антитромбинов (гепарин) прогнозирование осложнений: кровотечения, аллергические реакции нельзя смешивать с другими препаратами

противопоказания абсолютные: внутричерепное кровоизлияние внутричерепная злокачественная опухоль ишемический инсульт в течение последних 3 -х месяцев подозрение на расслоение аорты активное кровотечение (месячные) закрытая черепно-мозговая травма в течение последних 3 -х месяцев

противопоказания относительные: тяжелая АГ ишемический инсульт более 3 -х месяцев деменция травма или крупная хирургическая операциябеременность обострение ЯБ тяжелые общие заболевания (в том числе заболевания печени, почек) лечение антикоагулянтами на момент поступления

Средства, повышающие свертываемость крови. Гемостатики: ♦ местные гемостатические ♦ прокоагулянты прямого действия (антидоты прямых антикоагулянтов – протамин сульфат) ♦ ингибиторы протеиназ плазмы (контрикал, апротинин) ♦ прокоагулянты непрямого действия (аналоги витамиа К, факторы свертывания крови) ♦ ингибиторы фибринолиза (аминокапроновая кислота) ♦ тромбоцитарные проагреганты (антидоты антиагрегантов)

Прокоагулянты непрямого действия (антидоты непрямых антикоагулянтов) Конакион (Витамин К 1) Менадион (викасол, витамин К 3) Фитоменадион Пищевые продукты богатые витамином К: (шпинат, цветная капуста, плоды шиповника, хвоя, зеленые томаты)

Ингибиторы протеиназ плазмы апротинин Подавляют активность протеаз плазмы Предотвращают кровотечения во время операций

Ингибиторы фибринолиза (антидоты тромболитиков) Ингибиторы перехода плазминогена в плазмин ε-аминокапроновая кислота Аминометилбензойная кислота Транексамовая кислота Трасилол

Тромбоцитарные проагреганты Активаторы образования тромбопластина Этамзилат (дицинон)

Местные гемостатики Тахокомб Берипласт ХС Феракрил Гемостатическая губка

Клинико-фармакологическое обоснование ЛС для лечения кровотечений Заболевания Препараты Кровотечения при повышенной проницаемости Кровотечения из мелких сосудов Этамзилат, аминокапроновая кислота Местные средства, аминокапроновая кислота ДВС-синдром Фибриноген, СЗП