Клиническая фармакология средств, используемых при СБО
Патогенез СБО n Спазм бронхиальной мускулатуры (холино-, адрено - влияния (астма) – нейропептиды (субстанция Р, вазоактивный пептид, нейрокинины) – ц. АМФ-ц. ГМФ – простагландины - дилататоры n n n Отек слизистой бронхов (эозинофилы. Нейтрофилы - катионные белки, десквамация) Гиперпродукция вязкого секрета Экспираторный коллапс бронхов, эмфизема, перибронхиальный фиброз (ХОБЛ)
Факторы - провокаторы СБО n n n n n Охлаждение Запыленность Аллергены Дефицит α-антитрипсина Физическая нагрузка НПВС, препараты - белки В-блокаторы Холиномиметики (кордарон, опиаты, резерпин) Мощные диуретики Пенициллин
Последствия воспаления дыхательных путей при астме Воспаление Гиперреактивность Симптомы Гиперреактивность и обструкция
Эндогенные факторы бронхоспазма Ацетилхолин n Субстанция Р n Нейрокинины А и В n Вазоактивный интестинальный пептид n ФАТ n Интерлейкины n ФНО-α n Протеазы n Дефицит антитрипсина n
Ступень 1. Интермиттирующая БА (показатели до начала лечения) Симптомы < 1 раза в неделю n Короткие обострения n Ночные симптомы не чаще 2 раз в месяц n ОФВ 1 или ПСВ > 80% от должного n Разброс ПСВ или ОФВ 1 < 20% n Базисная терапия - не требуется n β 2 - агонисты - «по потребности» n
В-адреномиметики Астма! ХОБЛ? n В-рецепторы в мелких и средних бронхах n Наиболее мощные дилататоры n n > клиренс, стимуляторы сурфактанта Сальбутамол - > селективен, малотоксичен n Фенотерол - > длителен, < селективен n Тербуталин - ограниченно n n n тремор, тахикардия (чаще таблетки) Снижение эффекта: десентизация, отечность слизистых
Ступень 2. Легкая персистирующая БА (показатели до начала лечения) Симптомы > 1 раза в неделю, но < 1 раза в день n Обострения могут снижать физ. активность, <cон n Ночные симптомы > 2 раз в месяц n ОФВ 1 или ПСВ > 80% от должного n Разброс ПСВ или ОФВ 1 20% - 30% n Базисная терапия: инг. ГКС (БМД <500 мкг или n эквивалент) n Варианты: теофиллин (медленного высвобождения) или кромоны или антагонист лейкотриенов
Основные ИГКС, сравнительная п/воспалительная активность n n n n Беклометазон (БДП) - классика Будесонид (БУД) – липофилен, < ответ на гистамин Флунизолид (ФЛУ) - менее активен Флутиказона пропионат (ФП) - меньше системных эффектов Триамсинолона ацетонид (ТАА) - меньшая мощность Мометазона фуорат (МФ)- топическая активность - предмет исследований ФП = БУД > БДП > ТАА= ФЛУ ? ?
Эквипотентные дозы ингаляционных ГКС (мкг)
К фармакодинамике ИГКС Эскалационный и деэскалационный варианты n Приступ астмы не снимают n При статусе – неэффективны n Не провоцируют остеопороз n При неэффективности - системные ГКС n Комбинируют с В-миметиками: (серетид = флутиказон + сальметерол; симбикорт = будесонид + формотерол) n
Преимущества ИГКС Высокое сродство к рецепторам n Выражена местная п/воспалительная активность n Терапевтические дозы ниже (~ в 100 раз) n Биодоступность низкая n Беклометазон – замедляет рост детей? n При нетяжелой БА 200 и 800 мг будесонида равноэффективны, при тяжелой дозозависимость n
Системы доставки ИГКС ДИ - дозированные ингаляторы (бесфреоновые носитель -гидрофторалкан, ЛС - в виде раствора) n ДИ со спейсером n ДИ порошковые (дискхалер, изихейлер, турбухалер самый эффективный), активность выше, чем ДИ n Небулайзер n Турбухалер - меньше отложение ЛС в полости рта n эффективен при выраженных нарушениях дыхания наличие счетчика доз простая техника ингаляции -
Блокаторы лейкотриеновых рецепторов n Зафирлукаст (акколат) n Монтелукаст (сингуляр) n Пранлукаст
Стабилизаторы мембран тучных клеток Кромолин- натрий n Недокромил - эффект быстрее n Антагонизм с фосфолипазами, гистамином, лейкотриенами n Блокируют ФДЭ, волокно С n Синергизм с ГКС n Комплексные: дитэк, интал-плюс n
Ступень 3 Персистирующая БА средней тяжести (показатели до лечения) - 1 Симптомы ежедневно n Обострения могут снижать физ. активность, <cон n Ночные симптомы > 1 раза в неделю n Ежедневный прием β 2 - агониста короткого действия n ОФВ 1 или ПСВ > 60 -80% от должного n Разброс ПСВ или ОФВ 1 > 30% n Базисная терапия: инг. ГКС (БМД 200 -1000 мкг или эквивалент + β 2 - агонист длительного действия n
Ступень 3 Персистирующая БА средней тяжести (варианты терапии) -- 2 n n Инг. ГКС (БМД 500 -1000 мкг + теофиллин медленного высвобождения Инг. ГКС (БМД >1000 мкг!) или эквивалент Инг. ГКС (БМД >500 -1000 мкг) + β 2 -агонист длительного действия внутрь Инг. ГКС (БМД >500 -1000 мкг) + антагонист лейкотриенов При снижении доз состояние больных может ухудшиться
Пролонгированные В-миметики, комплексные препараты Сальметерол (серевент) n Формотерол (форадил) n По меньшей мере так же эффективны, как пролонг. теофиллин n Флутиказон +Сальметерол = Серетид n Будесонид + Формотерол = Симбикорт n
Метилксантины Блок ФДА (купирование) n Блок А 1 подтипа рецепторов – профилактика; аденозин вызывает бронхоспазм n > повышение мукоцилиарного клиренса n стимуляция дыхания n Аминофиллин: побочные эффекты, мониторинг концентрации n Повышение доз: дети, курильщики n Снижение доз: пожилые, СН, гипоальбуминемия n Возможно введение при статусе n
Метилксантины n n Противовоспалительный эффект (ФНО) ХОБЛ + легочное сердце: улучшение насосной функции, снижение КДД Профилактика ПЭ – невысокие дозы – 5 -10 мг/л; (основной эффект сохраняется) Целесообразность применения: – Аддитивная терапия – Первичная поддерживающая терапия при невозможности ингаляций – При трудностях применения ИГКС (дети) – Аддитивная экстренная терапия у стационарных больных
Пролонгированные ксантины Крупные, средние бронхи, бронхиолы n 1 поколение 1 - 2 раза в сутки: дурафиллин, теолонг, теодур, теопэк n 2 поколение - 1 раз в сутки: эуфилонг, унифил, филоконтин n Полный эффект - на 3 день n В алгоритме ХОБЛ - с М-х-литиками при неэффективности В-агонистов n На их фоне эуфиллин не вводят n
Ступень 4. Тяжелая персистирующая БА (показатели до лечения) - 1 n Симптомы ежедневно n Частые обострения, ограничение физ. активн. n Частые ночные симптомы n ОФВ 1 или ПСВ < 60% от должного n Разброс ПСВ или ОФВ 1 > 30% n Базисная терапия: инг. ГКС (БМД 200 -1000 мкг или эквивалент + β 2 - агонист длительного действия
Ступень 4. Тяжелая персистирующая БА (базисная терапия) -2 n Инг. ГКС (БМД >1000 мкг или эквивалент β 2 - агонист длительного действия + + при необходимости один или несколько препаратов: - теофиллины медленного высвобождения - антагонисты лейкотриенов - β 2 - агонист длительного действия внутрь - ГКС внутрь
Стадии «астматического статуса» n Компенсации n «Немого легкого» n Гипоксемической комы
Лечение «астматического статуса» n Оксигенотерапия (30 -40% О 2 ) «Тестирующие» дозы адреналина (0, 1 мл/20 кг) ГКС быстрого действия (каждые 2 -3 часа в/в) Теофиллин (в/в капельно, 3 -6 мг/кг) n Сальбутамол, беродуал (небулайзер) n Натрия гидрокарбонат (4%) n Наркоз, бронхоскопия n n n
ХОБЛ n ХОБЛ- экологически опосредованное хроническое воспалительное заболевание - поражаются преимущественно дистальные отделы дыхательных путей - формируется эмфизема - развивается частично обратимая, - затем - необратимая бронхиальная обструкция
Просвет бронхов в норме и при ХОБЛ норма ХОБЛ • снижение функции легких при ХОБЛ представляет собой прогрессирующий и лишь частично обратимый процесс • уменьшение скорости воздушного потока в легких является следствием постоянно прогрессирующего сужения бронхов, которое усугубляется структурными изменениями легких и увеличением количества мокроты
Ухудшение функции легких в зависимости от курения Группу риска ХОБЛ составляют, как правило, курильщики со стажем, выкуривающие по одной пачке сигарет в день на протяжении 20 лет. Средний возраст начала заболевания - 40 лет
Смертность от ХОБЛ Изменение смертности за период 1965 -1998 гг. Смертность от этого серьезного заболевания постоянно растет, и по прогнозам ВОЗ 2020 году ХОБЛ будет занимать 5 место (в 1992 г. - 12 -ое) среди всех причин смертности (ХОБЛ будут опережать только инсульт, инфаркт, диабет и травмы). Ожидается, что рост распространенности курения в мире продолжится, в результате чего к 2030 году смертность от ХОБЛ удвоится.
ХОБЛ: прямые медицинские расходы
ХОБЛ (этиология) Курение (активное, пассивное) - А n Профессиональные раздражители (длительно - пыль, хим. вещества, др. ) n Загрязнение воздуха n Хронические длительные воспалительные заболевания органов дыхания (особенно n n облитерирующий бронхиолит) Наследственность (дефицит α - трипсина)
ХОБЛ (патогенез) Действие внешних факторов: n Нарушение мукоцилиарного клиренса мукостаз и обструкция мелких бронхов n Повреждение слизистой бронхов, > тонуса n. vagus, усиление бронхоспазма n Миграция в легкие нейтрофилов, Т-лимф. , активация макрофагов > cвободных радикалов, поврежд. эпителия > медиаторов воспаления n Нарушение баланса протеаза > антипротеаза n
ХОБЛ - основные подходы в лечении n Немедикаментозное n лечение -снижение факторов риска (курение, раздражающие) (А) - О 2 - терапия (А) - реабилитационные программы (диета, физ. упр. - А) n Фармакотерапия - бронхолитики (А) ГКС (ИГКС ± β 2 - агонист или М-х-литик) (А) вакцины (гриппозная- А, пневмококковая -В) - муколитические средства n Хирургическое лечение (буллэктомия, трансплантация легкого) -
Селективные М-холинтики М-холинорецепторы > в крупных и средних бронхах n Ипратропия бромид - атровент n Ипратропия йодид - тровентол n Атропина метанитрат n Окситропия бромид n Тиотропия бромид - спирива - пролонгир. , n эффективнее, > селективность Атровент + фенотерол = беродуал n Атровент + сальбутамол = комбивент n
К фармакодинамике М-холинолитиков Блок М 1 (ганглии) и М 3 (бронхи) рецепторов; М 2 (тормозные) - не блокируют n Ночные приступы ? ХОБЛ n > эффект у пожилых (< В-рецепторов) n Подсушивающий эффект - не выражен n Слабее В-миметиков, но дольше действуют n Малотоксичны n Нет потери эффекта n Комбинации - при небулайзерной терапии n
ХОБЛ - I cтадия (легкое течение) ОФВ 1/ФЖЕЛ 70%, n ОФВ 1 80% от должных величин n Хронические симптомы(кашель, мокрота) ± ЛС ингаляционно , «по потребности» : n Ипратропия бромид 20 мкг или n Ипратропия бромид/Фенотерол 20 мкг/50 мкг или n Сальбутамол 100 мкг или Фенотерол 100 мкг Альтернативные ЛС n Сальбутамол 2 -4 мг внутрь n
Алгоритм лечения ХОБЛ (стабильное течение) 1 n I ступень Отказ от курения Физические упражнения Вакцинация - п/гриппозная вакцина (осень или осень/зима) < на 50% тяжесть, снижает смертность ( А) n II ступень β 2 -агонисты короткого действ. или М-х-литики короткого действия (по потребности) Реабилитация
ХОБЛ-II cтадия (cреднетяжелое течение) № 1 n ОФВ 1/ФЖЕЛ 70%, 50% <ОФВ 1 <80% от должных величин Хронические симптомы(кашель, мокрота) ± выбора: (в ингаляциях для постоянного приема) n Ипратропия бромид 20 мкг (2 дозы 4 р) или n Салметерол 25 мкг (2 дозы 2 р) или n Тиотропия бромид 18 мкг (1 доза 1 р) или n Формотерол 9 -12 мкг (1 доза 2 р) n ЛС
Алгоритм лечения ХОБЛ (стабильное течение) 2 n III ступень Ипра-, тиотропия бромид. (моно-, комбинация с др. ) β 2 -агонисты длительн. (моно, комбинация с др. ) Теофиллин длительн. (только комбинация !) n IV cтупень Ингаляционные ГКС + β 2 -агонисты длительн.
ХОБЛ-III стадия (тяжелое течение) ОФВ 1/ФЖЕЛ 70%, n 30% <ОФВ 1 <50% от должных величин n Хронические симптомы (кашель, мокрота) ± n Одышка ! - ведущий симптом n Обострения чаще n Клинические проявления более выражены n Стойкие признаки ДН, >легочная гипертензия n Формируется «легочное сердце» n
Алгоритм лечения ХОБЛ (стабильное течение) 3 V cтупень О 2 - терапия (>15 ч/сут) (А ) - < летальность при ХОБЛ - < легочн. гипертензию, ее прогрессирование - < гематокрита n VI cтупень- хирургическое лечение n VII cтупень - ИВЛ (нет убедительных данных в эффективности) n
ХОБЛ-IV стадия (крайне тяжелое течение) ОФВ 1/ФЖЕЛ 70%, n ОФВ 1 <30% от должных величин n ОФВ 1 <50% от должных величин, может быть n угрожающим для жизни! Одышка ! - ведущий симптом n Выражены признаки хронической ДН или n Правожелудочковая недостаточность «легочное сердце» n
Лечение ХОБЛ III и IV стадии (тяжелое и крайне тяжелое течение) -1 Ипратропия бромид 20 мкг (2 дозы 4 р) или n Тиотропия бромид 18 мкг (1 доза 1 р) + (обязательная комбинация) n Салметерол 25 мкг (2 дозы 2 р) или n Формотерол 9 -12 мкг (1 доза 1 р) n ± (возможна комбинация) n Теофиллин (пролонгир. ) 0, 2 -0, 3 (2 р/сут)
ХОБЛ и ГКС n Эффективность И. ГКС при ХОБЛ < , чем при БА n Бронхиальная проходимость > у 10 -30% Обострения среднетяжелые и тяжелые < на 25% n И. ГКС + β 2 -агонисты длительного действия более эффективны, чем монотерапия (А ) n Прирост ОФВ 1 >15% к исходному (ч/з 6 -12 недель n бронходилатационный тест) - продолжить лечение!
ГКС и ХОБЛ Показаны при ХОБЛ III-IV cт. , если. . . обострения ежегодно или чаще (последние 3 г. ) n И. ГКС длительно или И. ГКС + β 2 -агонисты длительного действия (В) n И. ГКС + β 2 -агонисты длительного действия и/или М-х-литики длительного действия могут < частоту обострений (А) - улучшить качество жизни (А) n
Муколитики В «консенсусные» схемы не входят n Препараты ферменты недопустимы n SH-содержащие (ацетилцистеин) аллергогенны n Оптимальны - амброксол, бромгексин? стимуляторы сурфактанта n Йодид калия - регидратант (аллергия к I 2)! n Глицирам - стимуляция надпочечников n
Скачать презентацию Клиническая фармакология средств используемых при СБО Патогенез
BOS.ppt