Клиническая фармакология средств, используемых при СБО
Бронхообструктивный синдром Приступ бронхиальной астмы ХОБЛ, обострение Бронхиальная астма и Хроническая обструктивная болезнь легких - заболевания для которых БОС является типичным Внезапные приступы одышки и обострения, связанные с хроническим воспалительным процессом и ремоделированием дыхательных путей GINA Обострение может начинаться постепенно, исподволь, а могут характеризоваться и стремительным ухудшением состояния б-ного с развитием ОДН и ПЖН. GOLD
Последствия воспаления дыхательных путей при астме Воспаление Гиперреактивность и обструкция Симптомы
Факторы - провокаторы СБО n n n n n Охлаждение Запыленность Аллергены Дефицит α-антитрипсина Физическая нагрузка НПВС, препараты - белки В-блокаторы Холиномиметики (кордарон, опиаты, резерпин) Мощные диуретики Пенициллин
Эндогенные факторы бронхоспазма n n n n n Ацетилхолин Субстанция Р Нейрокинины А и В Вазоактивный интестинальный пептид ФАТ Интерлейкины ФНО-α Протеазы Дефицит антитрипсина
Патогенез СБО n Спазм бронхиальной мускулатуры (холино-, адрено влияния (астма) – нейропептиды (субстанция Р, вазоактивный пептид, нейрокинины) – ц. АМФ-ц. ГМФ – простагландины – дилататоры n n n Отек слизистой бронхов (эозинофилы. Нейтрофилы катионные белки, десквамация) Гиперпродукция вязкого секрета Экспираторный коллапс бронхов, эмфизема, перибронхиальный фиброз (ХОБЛ)
Периферическое сопротивление дыхательных путей: бронхоскопическая методика заклинивания Периферическое сопротивление ДП у больных легкой астмой См H 2 O/мл / мин) 0, 1 0, 075 0, 025 0 Астма легкая Норма Wagner EM et al, Am Rev Respir Dis 1990
Интермиттирующая БА n n n n Симптомы < 1 раза в неделю Короткие обострения Ночные симптомы не чаще 2 раз в месяц ОФВ 1 или ПСВ > 80% от должного Разброс ПСВ или ОФВ 1 < 20% Базисная терапия - не требуется β 2 - агонисты - «по потребности»
Клетки – мишени при БА и рецепторы Клеткимишени Вид рецептора Локализация Гладкая ß – АР: вблизи гладкой мускулатура адренорецепто мускулатуры, > в мелких бронхов ры (ß –АР), бронхах, очень много в альвеолах М-ХР: М 2 -М 3 -ХР в крупных Мхолинорецепт дыхательных путях, М 3 -ХР много в мелких бронхах и в оры (М-ХР) железах подслизистого слоя Эозинофилы ГКС – рецепторы (ГКС-Р) Препараты Беротек Атровент ГКС-Р повсеместно, ГКС максимальная их плотность в стенках альвеол, на эндотелии сосудов, на гладких мышцах бронхиальных и легочных сосудов, очень немного в эпителии д/п и гладкой мышце
В-адреномиметики короткого действия n n n n n Астма! ХОБЛ? В-рецепторы в мелких и средних бронхах Наиболее мощные дилататоры > клиренс, стимуляторы сурфактанта Сальбутамол - > селективен, малотоксичен Фенотерол - > длителен, < селективен Тербуталин - ограниченно тремор, тахикардия (чаще таблетки) Снижение эффекта: десентизация, отечность слизистых
Преимущества комбинированной терапии 2 агонистов и антихолинергических препаратов • аддитивное действие препаратов, • бронхиального дерева, • различная продолжительность • меньшая доза препаратов, • снижение частоты побочных эффектов действия, Rodrigo & Rodrigo. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 1862 - 8.
Системы доставки лекарств при СБО n n ДИ - дозированные ингаляторы (бесфреоновые - носитель гидрофторалкан, ЛС - в виде раствора) ДИ со спейсером ДИ порошковые (дискхалер, изихейлер, турбухалер - самый эффективный), активность выше, чем ДИ Турбухалер - меньше отложение ЛС в полости рта - эффективен при выраженных нарушениях дыхания - наличие счетчика доз - простая техника ингаляции n Небулайзер
Комбинация бета 2 -агониста и М-холинолитика • Беродуал - в 1 мл раствора - 500 мкг фенотерола гидробромида ипратропиума бромида и 250 мкг
Компрессорные Omron comp AIR U-22 OMRON NE-C 28 -E OMRON NE-C 29 -E OMRON NE-C 30 -E ВСЕ НЕБУЛАЙЗЕРЫ OMRON СЕРТИФИЦИРОВАННЫ в соответствии с Европейскими стандартами "pr. EN 13544 -1" (2001 г. ) для небулайзеров
Лекарственные средства, применяемые для проведения небулайзерной терапии Бронходилататоры ( 2 - агонисты, холинолитики и их комбинация Глюкокортикостероиды (суспензия пульмикорта) Муколитики (амброксол, N-ацетилцистеин)
Легкая персистирующая БА n n n n Симптомы > 1 раза в неделю, но < 1 раза в день Обострения могут снижать физ. активность, <cон Ночные симптомы > 2 раз в месяц ОФВ 1 или ПСВ > 80% от должного Разброс ПСВ или ОФВ 1 20% - 30% Базисная терапия: инг. ГКС (Будесонид или эквивалент) Варианты: теофиллин (медленного высвобождения) или кромоны или антагонист лейкотриенов
Преимущества ИГКС n n n Высокое сродство к рецепторам Выражена местная п/воспалительная активность Терапевтические дозы ниже (~ в 100 раз) Биодоступность низкая При нетяжелой БА 200 и 800 мг будесонида равноэффективны, при тяжелой - дозозависимость
Основные ИГКС, сравнительная п/воспалительная активность n n Беклометазон - классика Будесонид– липофилен, < ответ на гистамин Флунизолид - менее активен Флутиказона пропионат - меньше системных эффектов
Пульмикорт суспензия Единственный оригинальный глюкокортикостероид, зарегистрированный в России, который можно ингалировать через небулайзер с 6 месячного возраста, беременным и кормящим матерям! Максимальная концентрация (Сmах) в плазме крови достигается через 30 мин после начала ингаляции! Инструкция по применению Пульмикорта суспензии
К фармакодинамике ИГКС n n n Эскалационный и деэскалационный варианты Приступ астмы не снимают При статусе – неэффективны (кроме будесонида) Не провоцируют остеопороз При неэффективности - системные ГКС
Эквипотентные дозы ингаляционных ГКС (мкг)
Циклезонид (Alvesco) • Пролекарство – активация в бронхиальном дереве • Минимальная системная биодоступность: в отличие от флютиказона не < выработку кортизола у детей (Pedersen S et al) • Низкая локальная токсичность • Меньше других ИГКС влияет на рост детей (Berg A. et al) • Пролонгированный эффект • Повышение утренней ПСВ – в 4 раза выше БМД (800 мкг) (Adachi M et al)
Ciclesonide (Alvesco) Ciclesonide 160 g od Budesonide 200 g bd Cost of daily dose 4. 24 3. 52 Compliance 79% 69% Annual medicine cost (moderated by 1, 223 887 compliance) Mean annual use of rescue medicine 411 453 (puffs) Table 3: Cost-minimization analysis of ciclesonide versus budesonide (based on FK 1 110) (SEK) Cost of annual use of rescue 399 439 medicine Mean annual use of ER 0. 10 0. 11 Cost of annual use of ER 450 501 Mean annual days at the hospital 0. 15 0. 26 Cost of annual days at the hospital 920 1, 543 Mean annual exacerbations (managed in primary care) Cost of primary care-managed exacerbations Total annual costs per patient Difference 0. 51 0. 57 531 593 3, 523 3, 962 440
Ciclesonide 160 g od Fluticasone 100 g bd Cost of daily dose 4. 24 3. 48 Compliance 79% 69% Annual medicine cost (moderated 1, 223 875 by compliance) Mean annual use of rescue 106 51 medicine (puffs) Cost analysis of ciclesonide versus fluticasone (based on FK 1 118) (SEK) Cost of annual use of rescue 103 50 medicine Mean annual use of ER 0. 10 0. 11 Cost of annual use of ER 450 501 Mean annual days at the hospital 0. 15 0. 26 Cost of annual days at the hospital 920 1, 543 Mean annual exacerbations (managed in primary care) Cost of primary care-managed exacerbations Total annual costs per patient Difference 0. 51 0. 57 531 593 3, 227 3, 562 335 Alvesco
Персистирующая БА средней тяжести n n n n Симптомы ежедневно Обострения могут снижать физ. активность, <cон Ночные симптомы > 1 раза в неделю Ежедневный прием β 2 - агониста короткого действия ОФВ 1 или ПСВ > 60 -80% от должного Разброс ПСВ или ОФВ 1 > 30% Базисная терапия: инг. ГКС + β 2 - агонист длительного действия серетид симбикорт фостер = флутиказон + сальметерол; = будесонид + формотерол = беклометазон + формотерол
В-адреномиметики длительного действия и ИГКС n Сальметерол, формотерол n В-миметики ДД расширяют бронхи, ИГКС повышают число В-рецепторов n В-миметики ДД без ИГКС могут ухудшать исходы лечения
СИНЕРГИЗМ КОРТИКОСТЕРОИДОВ И ß 2 -АГОНИСТОВ Кортикостероид ß 2 -агонист ß 2 -адренорецептор Глюкокортикостероидный рецептор Противовоспалительный Бронходилатация эффект • • Влияние кортикостероидов на ß 2 -адренорецепторы Влияние ß 2 -агонистов на глюкокортикостероидные Barnes Nice 2001 рецепторы
ИГКС + БМДД – варианты комбинаций n n n Серетид = флутиказон + сальметерол; Симбикорт = будесонид + формотерол Фостер = БМД + формотерол
Фостер: равномерное распределение в крупных и мелких бронхах1 -4 § Фостер обеспечивает высокую лёгочную депозицию действующих веществ. ПОЧЕМУ? Лёгочная депозиция % Фостер 31 Обычный ДАИ 10 -20 Обычный ДАИ + спейсер 20 -30 ДПИ 20 -25 1. Paggiaro et al. Expert Rev. Resp. Med. 2008; 2(2): 161 -166; 2. Selroos et al. Clin Immunother. 1996; 6: 273 -99; 3. Anderson. Chest 2001; 120: 89 -93; 4. Adapted from Mariotti et al. Poster presented at AIPO 2007
Изменение размеров бронхов при астме Мелкие частицы БДП-формотерола Изменение объема ДП от исх. значения (%) после применения БДП/Ф Изменение объем ДП от исх. значения (%) ч/з 6 мес. терапии БДП/Ф КТВР: выраженность бронходилатации) нарастают от синего к красному. Vos, De Backer ERS 2009
Блокаторы лейкотриеновых рецепторов n Монтелукаст (сингуляр) n Зафирлукаст (акколат) n Пранлукаст
Стабилизаторы мембран тучных клеток n n n Кромолин- натрий Недокромил - эффект быстрее Антагонизм с фосфолипазами, гистамином, лейкотриенами Блокируют ФДЭ, волокно С Синергизм с ГКС Комплексные: дитэк, интал-плюс
Метилксантины n n n n Блок ФДА (купирование) Блок А 1 подтипа рецепторов – профилактика; аденозин вызывает бронхоспазм > повышение мукоцилиарного клиренса стимуляция дыхания Аминофиллин: побочные эффекты, мониторинг концентрации Повышение доз: дети, курильщики Снижение доз: пожилые, СН, гипоальбуминемия Возможно введение при статусе
Метилксантины n n Противовоспалительный эффект (ФНО) ХОБЛ + легочное сердце: улучшение насосной функции, снижение КДД Профилактика ПЭ – невысокие дозы – 5 -10 мг/л; (основной эффект сохраняется) Целесообразность применения: – Аддитивная терапия – Первичная поддерживающая терапия при невозможности ингаляций – При трудностях применения ИГКС (дети) – Аддитивная экстренная терапия у стационарных больных
Пролонгированные ксантины n n n Крупные, средние бронхи, бронхиолы 1 поколение 1 - 2 раза в сутки: дурафиллин, теолонг, теодур, теопэк 2 поколение - 1 раз в сутки: эуфилонг, унифил, филоконтин Полный эффект - на 3 день В алгоритме ХОБЛ - с М-х-литиками при неэффективности В-агонистов На их фоне эуфиллин не вводят
Тяжелая персистирующая БА n n n n Симптомы ежедневно Частые обострения, ограничение физ. активн. Частые ночные симптомы ОФВ 1 или ПСВ < 60% от должного Разброс ПСВ или ОФВ 1 > 30% Базисная терапия: инг. ГКС (макс дозы) + β 2 - агонист длительного действия + пролонгированные теофиллины Омализумаб (ксолар) ГКС внутрь, в/венно
Типичные ошибки врача при оказании неотложной помощи больным с БОС n отсутствие кислородотерапии при Sp. O 2 < 92% (у беременных <95%); n n недостаточная разовая доза ингаляционных бронходилататоров короткого действия и большой временной интервал между их применением во время оказания неотложной помощи; применение системных ГКС с отсроченным началом действия (дексаметозон). Лещенко И. В. и соавт. Consilium Medicum 2008; 10 (10): 22 -27.
Стадии «астматического статуса» n Компенсации n «Немого легкого» n Гипоксемической комы Лечить грамотно, не доводить до статуса!
Лечение «астматического статуса» n Оксигенотерапия (30 -40% О 2 ) n n n Сальбутамол, беродуал (небулайзер) n Теофиллин (в/в капельно, 3 -6 мг/кг) n Натрия гидрокарбонат (4%) Наркоз, бронхоскопия n ГКС быстрого действия (каждые 2 -3 часа в/в)
ХОБЛ n ХОБЛ- экологически опосредованное хроническое воспалительное заболевание поражаются преимущественно дистальные отделы дыхательных путей - формируется эмфизема - развивается частично обратимая, - затем необратимая бронхиальная обструкция Борьба с СБО, борьба с инфекцией
ХОБЛ ПРЕИМУЩЕСТВЕННО ЭМФИЗЕМАТОЗНЫЙ ПРЕИМУЩЕСТВЕННО БРОНХИТИЧЕСКИЙ СТЕПЕНЬ ТЯЖЕСТИ СТАДИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ СТЕПЕНЬ ДЫХАТЕЛЬНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ОСЛОЖНЕНИЯ
Просвет бронхов в норме и при ХОБЛ норма ХОБЛ • снижение функции легких при ХОБЛ представляет собой прогрессирующий и лишь частично обратимый процесс • уменьшение скорости воздушного потока в легких является следствием постоянно прогрессирующего сужения бронхов, которое усугубляется структурными изменениями легких и увеличением количества мокроты
Причины и механизмы развития и прогрессирования ХОБЛ
Смертность от ХОБЛ Изменение смертности за период 1965 -1998 гг. Смертность от этого серьезного заболевания постоянно растет, и по прогнозам ВОЗ 2020 году ХОБЛ будет занимать 5 место (в 1992 г. - 12 -ое) среди всех причин смертности (ХОБЛ будут опережать только инсульт, инфаркт, диабет и травмы). Ожидается, что рост распространенности курения в мире продолжится, в результате чего к 2030 году смертность от ХОБЛ удвоится.
Ухудшение функции легких в зависимости от курения Группу риска ХОБЛ составляют, как правило, курильщики со стажем, выкуривающие по одной пачке сигарет в день на протяжении 20 лет. Средний возраст начала заболевания - 40 лет
ХОБЛ: прямые медицинские расходы
ХОБЛ (этиология) n n n Курение (активное, пассивное) - А Профессиональные раздражители (длительно - пыль, хим. вещества, др. ) Загрязнение воздуха Хронические длительные воспалительные заболевания органов дыхания (особенно - облитерирующий бронхиолит) Наследственность (дефицит α - трипсина)
ХОБЛ (патогенез) n Действие внешних факторов: n Нарушение мукоцилиарного клиренса - мукостаз и обструкция мелких бронхов Повреждение слизистой бронхов, > тонуса n. vagus, усиление бронхоспазма Миграция в легкие нейтрофилов, Т-лимф. , активация макрофагов > cвободных радикалов, поврежд. эпителия > медиаторов воспаления Нарушение баланса протеаза > антипротеаза n n n
Механизмы развития ХОБЛ Цитокины и хемотактические факторы (TNF , IL-8, LTB 4, etc) вредные частицы или газы (Сигаретный дым) Нейтрофил Альвеолярный макрофаг Сенсорный нерв Нейтрофильная эластаза И другие протеолитические ферменты Бронхиальная гиперсекреция (хронический бронхит) Легкие Деструкция альвеол (эмфизема) -– 1 -антитрипсин
ХОБЛ: особенности патофизиологии Бронхиальная обструкция Норма ХОБЛ §Сокращение гладких мышц бронхов §Повышенный холинергический тонус §Бронхиальная гиперреактивность §Потеря эластичного «каркаса» Паренхимальный «каркас» , «растягивающий» и «раскрывающий» бронхи и препятствующий их спадению Утрата паренхимального «каркаса» - тенденция к спадению бронхов, особенно в фазу выдоха
Морфологические изменения при ХОБЛ Нормальная легочная ткань Воспаление бронхиол Центроацинарная эмфизема Панлобулярная эмфизема
ХОБЛ: особенности патофизиологии Мукоцилиарная дисфункция Слизь Норма Реснички §Повышенная секреция слизи §Увеличение вязкости слизи Сигаретный дым §Замедление транспорта слизи (клиренса) §Повреждение слизистой оболочки Поврежденные реснички
ХОБЛ - основные подходы в лечении n Немедикаментозное лечение – -снижение факторов риска (курение, раздражающие) (А) - О 2 - терапия (А) реабилитационные программы (диета, физ. упр. - А) n Фармакотерапия – – – n - бронхолитики (А) - ГКС (ИГКС ± β 2 - агонист или М-х-литик) (А) - вакцины (гриппозная- А, пневмококковая -В) - муколитические средства Хирургическое лечение – (буллэктомия, трансплантация легкого)
Возможные механизмы дисфункции пресинаптических М 2 -рецепторов Вирус гриппа или аденовирус посредством выделяющегося фермента нейраминидазы выводят из строя сбалансированный М-холинергический механизм. Цель медикаментозного воздействия: блокада М 1, М 3 -рецепторов аэрозолем ипратропиума бромида; – ИБ нейтрализует эффект поствирусной и бактериальной гиперреактивности
Терапия ХОБЛ: рекомендации GOLD Стадия I Легкая Стадия II Средняя Стадия III Тяжелая Стадия IV Очень тяжелая Активное уменьшение факторов риска – отказ от курения, проф. вредностей etc; вакцинация от гриппа Добавить короткодействующие бронхолитики при необходимости Добавить поддерживающую терапию с одним или более длительнодействующим бронхолитиком Добавить реабилитацию D Executive Summary. Eur Respir J 2007; 176: 532 -555 Добавить ингаляционный глюкокортикостероид при частых обострениях Добавить длительную О 2 терапию при гипоксемии. Рассмотреть хирургические методы
Терапия ХОБЛ: бронхолитики n Бронхолитики являются основными препаратами для симптоматического лечения ХОБЛ (уровень доказательности А). n Плановое лечение длительнодействующими бронхолитиками более эффективно и удобно, чем применение короткодействующих бронхолитиков (уровень доказательности А). GOLD Executive Summary. Eur Respir J 2007; 176: 532 -555
Селективные М-холинтики n n n М-холинорецепторы > в крупных и средних бронхах Ипратропия бромид - атровент Ипратропия йодид - тровентол Тиотропия бромид - спирива - пролонгир. , эффективнее, > селективность Атровент + фенотерол = беродуал Атровент + сальбутамол = комбивент
Обострение ХОБЛ: -агонисты или антихолинергики? мм Hg Ра. О 2 6 +5. 8 4 2 мин-1 0 4 0 р < 0. 05 -2 -4 -6 6 2 р < 0. 05 ЧСС -4 р= NS p < 0. 01 -4 -8 -6. 2 -14 -16 2 -аг Ипр Karpel et al. Chest 1991; 98: 835 -39
Тиотропия бромид (спирива) улучшает выживаемость больных ХОБЛ КОНЕЦ ЛЕЧЕНИЯ, ОПРЕДЕЛЕННЫЙ ПРОТОКОЛОМ (ДЕНЬ 1440) Оценка смертности – запланированной вторичной конечной точки – проводилась с использованием 3 -х анализов: 1) во время лечения; 2) анализ всех рандомизированных пациентов, получивших ≥ 1 дозы исследуемого препарата (анализ intention-to-treat) и завершивших период исследования, длительность которого определена протоколом (день 1440) и 3) анализ intention-to-treat по прошествии 30 дней наблюдения (день 1470). Снижение риска смерти на 16% Анализ во время лечения Снижение риска смерти на 13% ПЕРИОД НАБЛЮДЕНИЯ ДЛИТЕЛЬНОСТЬЮ 30 ДНЕЙ (ДЕНЬ 1470)* Снижение риска смерти на 11% Анализ intention-to-treat Снижение риска смерти на 16% при назначении СПИРИВА® во время применения у пациентов исследуемого препарата Эффект сохраняется до конца определенного протоколом периода лечения (день 1440) Эффект стал статистически не значимым в течение периода наблюдения длительностью 30 дней (день 1470), когда в соответствии с протоколом пациенты прекращали прием исследуемого препарата Tashkin et al. N Engl J Med 2008; 359: 1543 -54
Влияние тиотропия на число обострений у больных ХОБЛ Тиотропий (n=497) Число обострений на пациента в год 3 35% Снижение* Плацебо (n=506) + «обычное» лечение 36% Снижение* 2 1 0 Все обострения *p<0. 001, † p<0. 0001 Dusser et al. 2006 Умеренные/тяжелые обострения Dusser et al. Eur Respir J 2006; 27: 547
Раннее вмешательство: большая обратимость Продолжающие курить из существующих Бросившие курить 80 лекарственных препаратов при длительном применении не 208 может замедлять Тяжелая прогрессирующее снижение функции легких стадия ХОБЛ при 152 ХОБЛ (уровень доказательности A). ОФВ 1 (% от должного) Средняя стадия ХОБЛ GOLD 2007: Никакой 2682 134 2335 76 2059 124 1818 1652 72 Исходно 1 2 3 4 Число лет в исследовании 5 Scanlon et al. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 3
ЗНАЧЕНИЕ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ ОБОСТРЕНИЙ Предотвращение прогрессирования заболевания основная цель лечения ХОБЛ* терапевт госпитализация Увеличение частоты обострений со временем летальный исход *GOLD 2008
АНАЛИЗ РЕЗУЛЬТАТОВ ВОПРОСНИКА ПО КАЧЕСТВУ ЖИЗНИ ОШ для САЛ/ФП в отношении снижения баллов по вопроснику госп. % пациентов Св. Георгия, по меньшей мере, на 4 балла = 1, 29 (95% CI 1. 05, 1. 60; p=0. 002) Wedzicha JA et al. Am J Respir Crit Care Med 2007
Вероятность летального исхода, % СНИЖЕНИЕ ЛЕТАЛЬНОСТИ В ГРУППЕ САЛ/ФП В ТЕЧЕНИЕ 2 ЛЕТ В СРАВНЕНИИ С ТИОТРОПИУМОМ В исследовании INSPIRE в группе пациентов, получавших САЛ/ФП летальность от любых причин в течение 2 лет была значительно меньше в сравнении с группой, получавшей тиотропиум (p=0, 012) 7 6 5 летальности на 52% (P=0, 012) 4 3 2 Тиотропиум САЛ/ФП 1 0 0 13 26 39 52 65 78 91 104 Время до наступления события (нед. ) Wedzicha JA et al. Am J Respir Crit Care Med 2007
К фармакодинамике М-холинолитиков n n n n Блок М 1 (ганглии) и М 3 (бронхи) рецепторов; М 2 (тормозные) не блокируют Ночные приступы ? ХОБЛ > эффект у пожилых (< В-рецепторов) Подсушивающий эффект - не выражен Слабее В-миметиков, но дольше действуют Малотоксичны Нет потери эффекта со временем Комбинации - при небулайзерной терапии
ХОБЛ - I cтадия (легкое течение) n n n n ОФВ 1/ФЖЕЛ 70%, ОФВ 1 80% от должных величин Хронические симптомы(кашель, мокрота) ЛС ингаляционно , «по потребности» : Ипратропия бромид 20 мкг или Ипратропия бромид/Фенотерол 20 мкг/50 мкг или Сальбутамол 100 мкг или Фенотерол 100 мкг Альтернативные ЛС Сальбутамол 2 -4 мг внутрь
ХОБЛ- cреднетяжелое течение n n n ОФВ 1/ФЖЕЛ 70%, 50% <ОФВ 1 <80% от должных величин Хронические симптомы(кашель, мокрота) Ипратропия бромид 20 мкг (2 дозы 4 р) или Салметерол 25 мкг (2 дозы 2 р) или Тиотропия бромид 18 мкг (1 доза 1 р) или Формотерол 9 -12 мкг (1 доза 2 р)
Алгоритм лечения ХОБЛ (стабильное течение) 2 n III ступень Ипра-, тиотропия бромид. (моно-, комбинация с др. ) β 2 -агонисты длительн. (моно, комбинация с др. ) Теофиллин длительн. (только комбинация !) n IV cтупень Ингаляционные ГКС + β 2 -агонисты длительн.
ХОБЛ-III стадия (тяжелое течение) ОФВ 1/ФЖЕЛ 70%, n 30% <ОФВ 1 <50% от должных величин n Хронические симптомы (кашель, мокрота) ± n Одышка ! - ведущий симптом n Обострения чаще n Клинические проявления более выражены n Стойкие признаки ДН, >легочная гипертензия n Формируется «легочное сердце» n
ХОБЛ-IV стадия (крайне тяжелое течение) n n n n n ОФВ 1/ФЖЕЛ 70%, ОФВ 1 <30% - 50% от должных величин Одышка ! - ведущий симптом Выражены признаки хронической ДН или Правожелудочковая недостаточность - «легочное сердце» Ипратропия бромид 20 мкг (2 дозы 4 р) или Тиотропия бромид 18 мкг (1 доза 1 р) + (обязательная комбинация) Салметерол 25 мкг (2 дозы 2 р) или Формотерол 9 -12 мкг (1 доза 1 р) ± (возможная комбинация) Теофиллин (пролонгир. ) 0, 2 -0, 3 (2 р/сут)
ХОБЛ и ИГКС n n n Эффективность ИГКС при ХОБЛ < , чем при БА Бронхиальная проходимость > у 10 -30% Обострения среднетяжелые и тяжелые < на 25% ИГКС + β 2 -агонисты длительного действия более эффективны, чем монотерапия (А ) Прирост ОФВ 1 >15% к исходному (ч/з 6 -12 недель бронходилатационный тест) - продолжить лечение!
Изменение показателя ОФВ 1 у больных с обострением ХОБЛ на фоне терапии преднизолоном, будесонидом и плацебо БУД-ПРЕД-Плацебо -0. 2 -0. 1 0. 0 0. 1 0. 2 0. 3 Среднее и 95% ДИ различие ОФВ 1 между группами (Л) Maltais F et al. , Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 698
Муколитики n n n В «консенсусные» схемы не входят Препараты ферменты недопустимы SH-содержащие (ацетилцистеин) -аллергогенны Йодид калия - регидратант (аллергия к I 2)! Оптимальны - амброксол, бромгексин? - стимуляторы сурфактанта
Рофлумиласт (даксас) – ингибитор ФДЭ-4 The resulting increase in protein kinase A (PKA) activation stimulates increased protein phosphorylation, with subsequent inhibition of pro-inflammatory cells and mediators and inhibition of fibrosis
Бактериальная/вирусная инфекции факторы окружающей среды (атмосферный поллютанты, табачный дым, низкие температуры, промышленные пыли, испарения) Гиперплазия слизеобразующих элементов – избыточное образование бронхиального секрета, нарушения цилиарного клиренса Эпителий слизистой бронхов Нарушения антиоксидантной и антипротеазной защиты Высвобождение протеаз Воздействие провоспалительных медиаторов Рекрутирование провоспалительных клеток (нейтрофилы, лимфоциты)
ОБОСТРЕНИЕ ХОБЛ: КЛАССИФИКАЦИЯ n. I-й тип: наличие у больного всех трех т. н. виннипегских критериев обострения, а именно, появление или усиление одышки, увеличение объема экспекторируемой мокроты, появление гнойной мокроты или усиление ее гнойности n. II-й тип: наличие двух из трех виннипегских критериев n. III-й тип: наличие только одного из трех Anthonisen et al. , 1987 виннипегских критериев
ОБОСТРЕНИЕ ХОБЛ: КЛАССИФИКАЦИЯ n. Большие критерии: появление или усиление одышки, увеличение объема экспекторируемой мокроты, появление гнойной мокроты или усиление ее гнойности n. Малые критерии: свистящее дыхание, боли в горле, кашель, симптомы простуды n. Клинически значимое обострение: наличие ≥ 2 больших критериев или ≥ 1 большого и ≥ 1 малого критериев Seemungal et al. , 1998
ОБОСТРЕНИЕ ХОБЛ: ХОБЛ ЭФФЕКТИВНОСТЬ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ, % I тип III тип Ан. Б плацебо Эффективность 63 43 70 60 74 70 Неэффективн. 34 53 26 37 23 30 Итоговая оценка Эффективность Неэффективн. Ан. Б 68 плацебо 55 Ан. Б 10 плацебо 19 Ан. Б – амоксициллин, доксициклин или ко-тримоксазол Anthonisen et al. , 1987
ОБОСТРЕНИЕ ХОБЛ: АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ERS, 1995 По показаниям (? ); доступные, недорогие ATS, 1995 По показаниям (? ); доступные, недорогие BTS, 1997 По показаниям (? ); доступные, недорогие GOLD, 2001, 2003 Показания: усиление одышки, кашля, увеличение объема экспекторируемой мокроты, гнойная мокрота. Выбор антибиотика с учетом локальных данных о чувствительности S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis
ОБОСТРЕНИЕ ХОБЛ: «СТАРЫЕ» АНТИБИОТИКИ VS. НОВЫЕ АНТИБИОТИКИ Амоксициллин Тетрациклины Ко-тримоксазол Оральные цефалоспорины «Новые» макролиды Респираторные фторхинолоны
АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ ОБОСТРЕНИИ ХОБЛ Простое/неосложненное обострение ХОБЛ: • ≤ 4 обострений в году • Отсутствие сопутствующих заболеваний • ОФВ 1 > 50% Осложненное обострение ХОБЛ: • > 65 лет • > 4 обострений в год • Серьезные сопутствующие заболевания • ОФВ 1 < 50% Осложненное обострение ХОБЛ (P. aeruginosa): • Хронический «бронхиальный сепсис» Длительная стероидная терапия • Частые (>4/год) курсы антибактериальной терапии • ОФВ 1 < 35% Niederman (ERS, 2002), с измен.
АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ ОБОСТРЕНИИ ХОБЛ Простое/неосложненное Осложненное обострение ХОБЛ: § Амоксициллин § Макролиды (кларитромицин, азитромицин) § Цефалоспорины (цефуроксим и др. ) § Доксициклин § Амоксициллин / клавуланат или § «Респираторные» фторхинолоны (левофлоксацин и др. ) § Азитромицин (при наличии только 1 фактора риска!) Осложненное обострение ХОБЛ (P. aeruginosa): § Фторхинолоны с антисинегнойной активностью (ципрофлоксацин, левофлоксацин) Niederman (ERS), 2002; с измен.
Лёгочная гипертензия, лёгочное сердце n n n Может быть при десятках синдромов Проба с 6 -минутной ходьбой Простаноиды: илопрост, треностонил Антагонисты эндотелина: бозентан, амбрисертан Ингибиторы ФДЭ-5: силденафил
Стабилизаторы мембран тучных клеток n n n Кромолин- натрий Недокромил - эффект быстрее Антагонизм с фосфолипазами, гистамином, лейкотриенами Блокируют ФДЭ, волокно С Синергизм с ГКС Комплексные: дитэк, интал-плюс
Муколитики n n n В «консенсусные» схемы не входят Препараты ферменты недопустимы SH-содержащие (ацетилцистеин) -аллергогенны Йодид калия - регидратант (аллергия к I 2)! Оптимальны - амброксол, бромгексин? - стимуляторы сурфактанта
Скачать презентацию Клиническая фармакология средств используемых при СБО Бронхообструктивный
БОС.ppt