Клиническая фармакология противомикробных средств Кафедра фармакологии с курсом

Клиническая фармакология противомикробных средств. Кафедра фармакологии с курсом клинической фармакологии. Лектор ст. препод. кмн Чуклин Р. Е.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АМП – антимикробный препарат. PRSA (penicillin-resistant S. aureus) – пенициллин резистентный золотистый стафилококк. MRSA (meticillin-resistant S. aureus) – метициллин резистентный золотистый стафилококк. НЛР – нежелательные лекарственные реакции.

БЕТА-ЛАКТАМНЫЕ АНТИБИОТИКИ К ним относятся пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы и монобактамы. Наличие β-лактамного кольца обусловливает одинаковый механизм действия, а также развития в некоторых случаях перекрестной аллергии.

Бактерицидный эффект развивается в результате нарушения образования клеточной стенки бактерий.

Пенициллины и цефалоспорины могут инактивироваться под действием βлактамаз, вырабатываемых рядом бактерий. Карбапенемы значительно более устойчивы к β-лактамазам.

ПЕНИЦИЛЛИНЫ Являются первыми АМП, в настоящее время группа насчитывает более десятка препаратов. Общими свойствами пенициллинов являются бактерицидное действие, низкая токсичность, широкий диапазон дозировок, перекрестная аллергия.

Природные пенициллины БЕНЗИЛПЕНИЦИЛЛИН (ПЕНИЦИЛЛИН) Обладает высокой активностью в отношении ряда клинически значимых микроорганизмов (стрептококков, менингококков и др. ) и низкой токсичностью.

Действует на листерии, возбудителей дифтерии, сибирской язвы, спирохеты. Антианаэробная активность в отношении спорообразующих (клостридии) и неспорообразующих (пептококк) анаэробов, актиномицетов.

Недостатками являются приобретенная резистентность стафилококков, пневмококков, гонококков, энтерококков, многих анаэробов, а также высокая аллергогенность.

Нежелательные реакции. Крапивница, сыпь, отек Квинке, лихорадка, эозинофилия, бронхоспазм, тремор, судороги. Изменения в полости рта проявляются в виде стоматита, хейлита, острого глоссита, почернением или обложенностью языка.

Лекарственные взаимодействия. Синергизм при сочетании с аминогликозидами в действии на грам(+) кокки. Показания к применению. Стрептококковые инфекции (тонзиллит, фарингит, рожа, скарлатина, ревматическая лихорадка, некротизирующий фасциит), внебольничная пневмококковая пневмония, менингит, бактериальный эндокардит, сифилис, лептоспироз, клещевой боррелиоз (болезнь Лайма), сибирская язва, газовая гангрена, столбняк, актиномикоз.

ФЕНОКСИМЕТИЛПЕНИЦИЛЛИН По спектру активности не отличается от пенициллина, но стабилен приеме внутрь. Применяется при нетяжелых формах стрептококковых инфекциях кожи и мягких тканей, тонзиллофарингите.

В стоматологии применяется при язвеннонекротическом гингивите, периодонтальном абсцессе, одонтогенном остеомиелите, перикороните, целлюлите.

Пролонгированные производные пенициллина (депо-пенициллины) Бензилпенициллин прокаин (новокаиновая соль пенициллина) (24 ч), бензатин бензилпенициллин (бициллин-1) (до 3 -4 недель) и комбинированные препараты, созданные на их основе (бициллин-3, бициллин-5). Применяются при сифилисе и для профилактики ревматической лихорадки.

Нежелательные реакции. Возможны инфильтраты в месте введения, ишемия и гангрена конечностей в случае введения в артерию; эмболия сосудов легких и головного мозга при введении в вену, повреждение седалищного нерва.

Антистафилококковые пенициллины ОКСАЦИЛЛИН Активность против PRSA. В стоматологии применяется при стафилококковых инфекциях мягких тканей челюстно-лицевой области и шеи, остеомиелите неодонтогенного происхождения (кроме вызванных MRSA).

Пенициллины с расширенным спектром активности АМПИЦИЛЛИН Дополнительно действует на аэробные грам(-) энтеробактерии (кишечную палочку, сальмонеллы, шигеллы) и H. Influenzae. Устойчивы PRSA и большинство грам(-) возбудителей нозокомиальных инфекций.

Показания. Внебольничные инфекции всех отделов дыхательных путей, менингит, бактериальный эндокардит, сальмонеллез, инфекции желчевыводящих путей, лептоспироз. В стоматологии применяется при невозможности приема амоксициллина внутрь.

Нежелательные реакции. Те же что у бензилпенициллина. Со стороны ЖКТ возможны боли, тошнота, рвота, диарея.

АМОКСИЦИЛЛИН Производное ампициллина с улучшенной фармакокинетикой. По спектру активности близок ампициллину, лучше действует на пневмококк и Helicobacter pylori.

Показания к применению такие же как у ампициллина + эрадикация H. pylori, клещевой боррелиоз, профилактика бактериального эндокардита и сибирской язвы. В стоматологии при одонтогенных и пародонтальных инфекциях, верхнечелюстном одонтогенном синусите.

Нежелательные реакции. Те же, что у ампициллина. Диарея возникает значительно реже.

Антисинегнойные пенициллины карбенициллин, тикарциллин, азлоциллин, пиперациллин. Активность против P. aeruginosa. А также энтеробактерий: кишечной палочки, протея и др. , грам(+) кокки. Все антисинегнойные пенициллины разрушаются β-лактамазами, в том числе стафилококковыми.

Ингибиторозащищенные пенициллины Основным механизмом резистентности бактерий к β-лактамам является выработка ими β-лактамаз, которые разрушают βлактамное кольцо. Клавулановая кислота (клавуланат), сульбактам, тазобактам ингибируют βлактамазы.

АМОКСИЦИЛЛИН/КЛАВУЛАНАТ (АМОКСИКЛАВ, АУГМЕНТИН) Состоит из амоксициллина и клавуланата калия. Соотношение компонентов в препаратах для приема внутрь составляет 2: 1, 4: 1 и 8: 1, для парентерального введения – 5: 1.

Показания к применению. Как у амоксициллина + нозокомиальная пневмония, интраабдоминальные и тазовые инфекции, инфекции кожи, мягких тканей, костей, суставов, желчевыводящих и мочевыводящих путей, сепсис, периоперационная антибиотикопрофилактика.

В стоматологии используется при инфекциях челюстно-лицевой области и шеи (гнилостнонекротическая флегмона лица и шеи, флегмона глубоких клетчаточных пространств шеи), при осложнениях одонтогенных инфекций.

Нежелательные реакции, как у амоксициллина. За счет присутствия клавуланата возможно появление диспепсических расстройств, повышение активности трансаминаз.

АМПИЦИЛЛИН/СУЛЬБАКТАМ (2: 1) (АМПИСИД) Практически не отличается по антимикробному спектру от амоксиклава, имея аналогичные показания.

ПИПЕРАЦИЛЛИН/ТАЗОБАКТАМ (8: 1) (ТАЗОЦИН) Активен против P. aeruginosa, многих нозокомиальных штаммов энтеробактерий, анаэробов. Применяется при нозокомиальных инфекциях.

ЦЕФАЛОСПОРИНЫ Обладают бактерицидным действием, низкой токсичностью. В зависимости от спектра активности цефалоспорины разделяются на четыре поколения.

ЦЕФАЗОЛИН (I) Показания к применению. Стрептококковые и стафилококковые инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов; периоперационная антибиотикопрофилактика (включая PRSA, кроме MRSA).

Цефалоспорины III поколения Высокая активность против грам(-) энтеробактерий, включая многие нозокомиальные штаммы. Некоторые из препаратов (цефтазидим, цефоперазон) действуют на синегнойную палочку.

ЦЕФОТАКСИМ, ЦЕФТРИАКСОН, ЦЕФТАЗИДИМ, ЦЕФОПЕРАЗОН/СУЛЬБАКТАМ Показания к применению. Синусит; внебольничная и нозокомиальная пневмония; тяжелые инфекции мочевыводящих путей, кожи, мягких тканей, костей, суставов; кишечные инфекции; интраабдоминальные и тазовые инфекции; менингит (кроме цефоперазона); сепсис.

ЦЕФЕПИМ (IV) Имеет более высокую устойчивость к действию β-лактамаз. Активен в отношении P. aeruginosa, энтеробактерий. Применяется при тяжелых нозокомиальных инфекциях.

КАРБАПЕНЕМЫ Обладают более широким спектром активности, включающим многие штаммы грам(-) бактерий, устойчивые к цефалоспоринам III-IV поколений, синегнойную палочку и анаэробы; характеризуются высоко устойчивы к действию β-лактамаз.

К карбапенемам относятся имипенем и меропенем, дорипенем, эртапенем. Применяются при тяжелых внебольничных и нозокомиальных инфекциях, вызванных полирезистентными микроорганизмами и смешанной флорой, включая анаэробы.

ТЕТРАЦИКЛИНЫ (тетрациклин и доксициклин). Общие свойства: бактериостатическое действие, широкий спектр активности и высокая частота развития НЛР.

Применяются для лечения хламидиоза, риккетсиоза, угревой сыпи, диареи путешественников, актиномикоза, лимфаденита шейно-лицевой области, ассоциированного с болезнью кошачьей царапины, афтозного стоматита, язвеннонекротического гингивита.

Нежелательные реакции. Глоссит с атрофией сосочков и почернением языка, стоматит, ксеростомия, эзофагит, боли в животе, тошнота, рвота, диарея. Нарушение образования костной и зубной ткани (замедление линейного роста костей, дисколорация зубов, дефекты эмали), гепатотоксичность, нефротоксичность, фотосенсибилизация.

Противопоказания: возраст до 8 лет, беременность, кормление грудью, тяжелая патология печени, почечная недостаточность.

МАКРОЛИДЫ ЭРИТРОМИЦИН, АЗИТРОМИЦИН, КЛАРИТРОМИЦИН, СПИРАМИЦИН, ДЖОЗАМИЦИН. Обладают бактериостатическим эффектом, умеренным иммуномодулирующим, противовоспалительным и прокинетическим эффектами.

Спектр активности: грам(+) кокки (кроме MRSA), некоторые анаэробы, внутриклеточные микробы (хламидии, микоплазмы, легионеллы, кампилобактеры), спирохеты, дифтерийную палочку, возбудитель коклюша.

Показания. Инфекции дыхательных путей, особенно вызванные атипичными возбудителями (микоплазмы, хламидии, легионеллы), , эрадикация H. pylori (кларитромицин), урогенитальный хламидиоз, угревая сыпь. При инфекциях челюстно-лицевой области и шеи, при аллергии к β-лактамам, инфекции кожи.

Кларитромицин и спирамицин в комбинации с метронидазолом эффективны при одонтогенных инфекциях. При лечении периодонтита спирамицин превосходит по эффективности эритромицин и тетрациклин (высокие концентрации в слюне, проникает глубоко в десну и альвеолярные отростки).

Хорошо переносятся. Возможны диарея, гепатотоксичность. Редко аллергические реакции (крапивница), удлинение интервала QT. Кларитромицин может изменять вкусовые ощущения.

Макролиды ингибируют метаболизм непрямых антикоагулянтов, теофиллина, карбамазепина, циклоспорина и др. Рифампицин усиливает метаболизм макролидов.

Линкозамиды линкомицин, клиндамицин обладают бактериостатическим эффектом, обусловленным ингибированием синтеза белка рибосомами микробной клетки.

Спектр активности грам(+) кокки (стафилококки), пептострептококки, фузобактерии, актиномицеты, грам(-) анаэробы.

Биодоступность, активность клиндамицина значительно выше, чем линкомицина. Высокие концентрации достигаются в костной ткани.

Нежелательные реакции. Боли в животе, диарея, тошнота, рвота, глоссит. Псевдомембранозный колит (жидкий стул с примесью крови) и быстрое развитие резистентности флоры является основной причиной ограничения применения линкозамидов.

Усиливают нервно-мышечную блокаду, угнетают дыхание в сочетании с ингаляционными наркозными, наркотическими средствами или миорелаксантами.

Не сочетаются с хлорамфениколом или макролидами ввиду их антагонизма. Возможна перекрёстная устойчивость флоры к клиндамицину и макролидам.

Показания к применению. Применяются при стрептококковом тонзиллофарингите при аллергии на пенициллины. Аспирационная пневмония, инфекции мягких тканей, костей и суставов, интраабдоминальные инфекции, инфекции малого таза.

Местно – при баквагинозе и угревой сыпи. В стоматологии – у пациентов с аллергией на βлактамы. Клиндамицин может применяться для профилактики эндокардита при манипуляциях в полости рта, как альтернатива амоксициллину.

НИТРОИМИДАЗОЛЫ метронидазол, тинидазол, орнидазол. Отличаются по длительности T 1/2, поэтому имеют различные режимы дозирования. У орнидазола отсутствует дисульфирамоподобный (антабусный) эффект.

МЕТРОНИДАЗОЛ Антианаэробный препарат (действует на спорообразующие и неспорообразующие анаэробы). Менее чувствительны анаэробные кокки – пептострептококки, поэтому при одонтогенной инфекции хорошее сочетание с β-лактамами. Активен в отношении простейших (трихомонады, лямблии, амебы и др. ) и H. pylori.

Нежелательные реакции. Глоссит, стоматит, металлический привкус, ксеростомия, тошнота, анорексия. Нейротоксичность: нарушение координации движений, раздражительность, бессонница, тремор, судороги.

Транзиторная нейтропения, тромбоцитопения. Дисульфирамоподобный эффект. Вызывает тератогенный эффект, противопоказан в I триместре беременности.

Метронидазол ингибирует метаболизм непрямых антикоагулянтов (варфарин). Ослабление эффекта при одновременном применении фенобарбитала, фенитоина или рифампицина.

Показания к применению. Анаэробные инфекции; инфекции кожи, мягких тканей, костей; абсцессы мозга; эрадикация H. pylori (в сочетании с антисекреторными препаратами, амоксициллином или кларитромицином), протозойные инфекции (трихомониаз, лямблиоз, амебиаз);

псевдомембранозный колит; периоперационная антибиотикопрофилактика в абдоминальной хирургии и гинекологии. В стоматологии метронидазол с β- лактамами применяется при одонтогенной инфекции (пульпит, периодонтит). Препарат выбора для лечения язвенного гингивита.

СУЛЬФАНИЛАМИДЫ (СА) СА являются старейшим классом АМП, утратили свое значение в клинической практике, так как уступают по активности современным антибиотикам и обладают высокой токсичностью. В стоматологической практике большинство СА не используются.

Клиническое значение имеет комбинированный препарат КОТРИМОКСАЗОЛ (5: 1 сульфаметоксазол и триметоприм), который как и все СА блокирует процессы метаболизма фолиевой кислоты (нарушает образование тетрагидрофолиевой кислоты) и оказывает бактерицидное действие.

Нежелательные реакции развиваются часто. Возможны тяжелые аллергические реакции (синдрома Стивенса-Джонсона и синдром Лайелла); агранулоцитоз, тромбоцитопения; гепато и нейротоксические реакции.

Применяется при инфекции мочевыводящих путей; шигеллезе; стафилококковых инфекциях, включая вызванные MRSA (препарат резерва), токсоплазмозе, пневмоцистной пневмонии. В стоматологической практике используется редко (синуситы и сиаладениты).

Противопоказания к применению. Почечная недостаточность, тяжелые нарушения функции печени, анемии, дети до 2 месяцев, беременность.

ГЛИКОПЕПТИДЫ ВАНКОМИЦИН Спектр активности включает грам(+) аэробные и анаэробные микроорганизмы: стафилококки (MRSA, MRSE), стрептококки, энтерококки, клостридии.

Возможна обратимая нефротоксичность, головокружение, головная боль, снижение слуха, вестибулярные нарушения. При быстром введении развивается синдром “красного человека” (покраснения лица и верхней части туловища), кожный зуд, боль за грудиной, тахикардия, артериальная гипотензия. В месте введения возможны флебиты, боль, жжение.

Одновременное применение с местными анестетиками увеличивает частоту гистаминовых реакций. Нефротоксичность и ототоксичность возрастает при сочетании с аминогликозидами и фуросемидом.

Показания к применению. Инфекции, вызванные MRSA, энтерококками, резистентными к ампициллину и аминогликозидам. Тяжелые инфекции челюстно-лицевой области и шеи.

ФТОРХИНОЛОНЫ Спектр активности: грам(+) кокки (кроме MRSA), грам(-) энтеробактерии (кишечная палочка, сальмонеллы, шигеллы, протей), синегнойная палочка (ципрофлоксацин (II), левофлоксацин(III),

внутриклеточные микроорганизмы (кампилобактеры, легионеллы, хламидии, микоплазмы – левофлоксацин, моксифлоксацин (IV); анаэробы (моксифлоксацин), микобактерии туберкулеза (ципрофлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин).

Активность фторхинолонов III поколения более высокая, чем II поколения против пневмококков (включая пенициллинорезистентные) и внутриклеточных патогенов (хламидий, микоплазм) – наиболее частых возбудителей инфекций дыхательных путей. Поэтому их иногда называют «респираторными фторхинолонами» .

Особенность МОКСИФЛОКСАЦИНА -- высокая активность против неспорообразующих анаэробов. По действию на респираторные патогены он превосходит фторхинолоны предыдущих поколений.

Нежелательные реакции. Диспепсия. Редко: удлинение интервала QT, фотосенсибилизация (ломефлоксацин, спарфлоксацин), тендиниты, артропатии.

Лекарственные взаимодействия. Нарушение всасывания в ЖКТ при одновременном применении вызывают: антациды, цитопротекторы (сукральфат); препараты, содержащие железо и цинк (кальцемин).

Ципрофлоксацин, норфлоксацин и пефлоксацин тормозят метаболизм теофиллина, кофеина и непрямых антикоагулянтов. Риск разрыва сухожилий при сочетании с глюкокортикоидами.

Показания к применению. Обострение хронического бронхита, пневмония, инфекции мочевыводящих путей, кожи, мягких тканей, костей, суставов, интраабдоминальные, тазовые инфекции и кишечные инфекции (шигеллез, сальмонеллез, холера), сепсис, гонорея, сибирская язва.

В стоматологии применение фторхинолонов ограничено. Чаще используется ципрофлоксацин (реже офлоксацин). Может применяться при челюстном остеомиелите синегнойной этиологии, абсцессах, флегмонах, лимфаденитах и др.

ХЛОРАМФЕНИКОЛ Клиническое применение в настоящее время ограничено в связи с риском серьезных нежелательных реакций со стороны крови, “синдром серого младенца” (рвота, дыхательные расстройства, цианоз, коллапс, гипотермия, ацидоз), развитие глоссита и стоматита. Обладает бактериостатическим действием.

Изначально обладал широким спектром активности, однако сейчас многие микроорганизмы устойчивы. Сохраняет активность в отношении анаэробной флоры. Используется для лечения менингита, абсцесса мозга, инфекций интраабдоминальной локализации, малого таза. В стоматологии хлорамфеникол используется редко.

АМИНОГЛИКОЗИДЫ Обладают бактерицидным действием, которое обусловлено нарушением синтеза белка рибосомами. Эффект зависит от максимальной концентрации в крови.

Применяются для профилактики и терапии инфекционного эндокардита, для профилактики в колоректальной хирургии. Выделяют три поколения аминогликозидов.

I поколение Стрептомицин, Неомицин, Канамицин II поколение Гентамицин, Нетилмицин III поколение Амикацин

Показания к применению. Инфекции, вызванные грам(-) флорой (аминогликозиды II-III поколений); энтерококковые инфекции (гентамицин в сочетании с пенициллином или ампициллином); туберкулез (амикацин, канамицин – обязательно в сочетании с другими противотуберкулезными ЛС); особо опасные инфекции.

Неомицин и гентамицин входят в состав мазей, глазных и ушных капель. При таком применении также возможно токсическое резорбтивное действие.

В стоматологической практике аминогликозиды используются только при тяжелой грам(-) госпитальной инфекции (амикацин), для профилактики эндокардита при максимальном режиме (гентамицин) в сочетании с ампициллином или ванкомицином.

Нежелательные реакции. Ототоксичность, нефротоксичность и развитие нервномышечной блокады, развитие почечной недостаточности.

Профилактика нежелательных реакций заключается в назначении аминогликозидов строго по показаниям; в дозах, не превышающих максимальные суточные, с соблюдением максимальных сроков продолжительности курса - 7 -10 дней; назначением одновременно только одного аминогликозидам; при повторном курсе не ранее, чем через 4 -6 недель.