Клиническая фармакология препаратов для лечения нарушений углеводного и

Клиническая фармакология препаратов для лечения нарушений углеводного и липидного обмена Ассистент кафедры клинической фармакологии, канд. мед. наук МУБАРАКШИНА Ольга Алексеевна

Диагностические критерии сахарного диабета и других нарушений углеводного обмена • Гликемия натощак – означает уровень глюкозы крови утром перед завтраком после предварительного голодания в течение > 8 часов. • Постпрандиальная гликемия – означает уровень глюкозы крови через 2 часа после приема пищи. • Гликированный гемоглобин (Нb. А 1 с) = гликозилированный (устар. ) гемоглобин — одна из малых фракций гемоглобина А, в состав которого входит глюкоза. Гликированные белки хранят информацию о содержании глюкозы в крови в течение 2– 3 месяцев (период жизни эритроцита). Между содержанием Нb. А 1 с и уровнем гликемии существует прямая корреляционная связь.

Синтез инсулина

Инсулины, применяемые в России

Длительность действия инсулинов

Аналоги инсулина

Аналоги инсулина

Показания к назначению инсулина • Абсолютные показания: • 1) случаи диабетического кетоацидоза, прекоматозные состояния и диабетические комы; • 2) хирургические вмешательства, травмы; • 3) тяжелые инфекции, особенно гнойные, у больных сахарным диабетом; • 4) хронические рецидивирующие заболевания в стадии обострения у больных сахарным диабетом; • 5) беременность, роды у пациенток с сахарным диабетом; • 6) быстрое прогрессирование поздних осложнений СД (тяжелая полинейропатия, ретинопатия, почечная недостаточность);

Показания к назначению инсулина • Относительные показания: • неэффективность пероральных сахароснижающих препаратов в сочетании с диетой (первичная или вторичная резистентность); • непереносимость или другие противопоказания к приему пероральных сахароснижающих препаратов; • впервые выявленный СД 2 типа при выраженной гипергликемии. В таких случаях перевод на инсулин может быть как временным, так и постоянным.

Нежелательные эффекты инсулинотерапии • Гипогликемия. Связана, как правило, с передозировкой или несвоевременным приемом пищи. Гипогликемию купируют назначением глюкозы per os. В случае, если пациент потерял сознание, внутривенно вводят 20– 50 мл 40% раствора глюкозы в течение 2– 3 минут. • Липодистрофия в месте повторных инъекций – исчезновение или увеличение отложения подкожного жира. Исчезновение подкожного жира в местах инъекций инсулина – иммунологическое поражение. Увеличение отложения подкожного жира в местах введения инсулина обусловлено анаболическим местным действием препарата. Рекомендуют чаще менять места инъекций. • Аллергические реакции. • Увеличение массы тела (ожирение). • Преходящие нарушения рефракции глаза (могут возникать в самом начале инсулинотерапии).

Лекарственное взаимодействие препаратов инсулина • Ослабляют гипогликемический эффект инсулина: глюкагон, адреномиметики, производные фенотиазина, трициклические антидепрессанты, глюкокортикоиды, препараты задней доли гипофиза, газовые наркотические вещества, тиазидные диуретики, фуросемид, изониазид, никотиновая кислота. • Повышают гипогликемический эффект: клофибрат, неселективные бета-адреноблокаторы, флуоксетин, ингибиторы МАО, спирт этиловый, пероральные противодиабетические средства, анаболические стероиды. Бета-адреноблокаторы, резерпин и клонидин могут маскировать симптомы гипогликемии.

Метаболические нарушения при диабете 2 типа, приводящие к гипергликемии Поджелудочная железа Нарушение секреции инсулина Гипергликемия Уменьшение захвата глюкозы Жировая ткань и мышцы Печень Увеличение глюконеогенеза в печени Инсулинорезистентность Adapted from De Fronzo RA. Diabetes 1988; 37: 667– 687.

ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ Неспособность клеток отвечать нормальным н биологическим эффектом в виде утилизации глюкозы на нормальное количество инсулина

Пероральные сахаропонижающие препараты

Основной механизм действия препаратов сульфонилмочевины и меглитинидов Углеводы Препараты сульфонилмочевины и меглитиниды стимулируют секрецию инсулина в поджелудочной железе Желудочно-кишечный тракт Ферменты пищеварительной системы Глюкоза крови Поджелудочная железа Инсулин Жировая ткань Мышцы Печень

Режим дозирования • Назначают ПСМ с минимальных доз, постепенно (с интервалом в 1 -2 недели), оценивая эффект и увеличивая дозу по мере необходимости. • Дозу препарата следует подбирать индивидуально, помня о высоком риске гипогликемических состояний у пациентов групп риска, например у лиц старческого возраста.

Нежелательные эффекты • Гипогликемия. Возникновение гипогликемии свидетельствует о неправильном подборе дозы или нарушении режима питания. • В первые 2 месяца от начала терапии возможны диспептические расстройства в виде тошноты, иногда рвоты, болей в эпигастрии, ощущением металлического вкуса во рту. • Значительно реже встречаются более тяжелые побочные эффекты, требующие снижения дозы или полной отмены препаратов: токсические поражения печени и почек, кожные аллергические реакции, лейко- и тромбоцитопения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия. • Возможно увеличение веса, однако этот эффект можно минимизировать или предотвратить правильным соблюдением диеты.

Противопоказания • Сахарный диабет 1 типа, состояние после панкреатэктомии. • Беременность и лактация. • Кетоацидоз, прекома, гиперосмолярная кома. • Декомпенсация на фоне инфекционных заболеваний. • Повышенная чувствительность к сульфаниламидам. • Предрасположенность к тяжелым гипогликемиям у больных с выраженной патологией печени и почек.

Лекарственное взаимодействие (усиление гипогликемии) • Вытесняют ПСМ из связи с циркулирующими белками плазмы: фенилбутазон, салицилаты, сульфаниламиды • Снижают метаболизм ПСМ в печени: ингибиторы МАО, фенилбутазон • Снижают экскрецию ПСМ с мочой: аллопуринол, салицилаты, сульфаниламиды • Препараты, имеющие собственную гипогликемическую активность, либо повышающие чувствительность к инсулину: инсулин, бета - адреноблокаторы, алкоголь.

Лекарственное взаимодействие (ослабление гипогликемии) • Укорачивают период полувыведения, ускоряя метаболизм: рифампицин • Имеют собственную гипергликемическую активность: диуретики (тиазиды, фуросемид), эпинефрин, эстрогены, глюкагон, глюкокортикоиды, индометацин, никотиновая кислота, фенитоин, Lтироксин.

Правила назначения ПСМ • • • ПСМ не эффективны у больных со значительной или полной потерей массы клеток поджелудочной железы. ПСМ не заменяют диетотерапию, а дополняют ее. Лечение ими неэффективно, если игнорируется диета. У части больных сахарным диабетом 2 типа ПСМ могут не проявлять свое сахароснижающее действие. Этот феномен называют резистентностью к препаратам сульфанилмочевины.

ПРАНДИАЛЬНЫЕ РЕГУЛЯТОРЫ ГЛИКЕМИИ • Секреция инсулина, развивающаяся при действии прандиальных регуляторов, близка к ранней физиологической фазе секреции инсулина у здоровых лиц после приема пищи. • Быстрый и кратковременный эффект данных препаратов предупреждает развитие резкой гипергликемии после еды. При пропуске приема пищи эти препараты не применяются, что является очень важным для относительно молодых пациентов с активным образом жизни.

Пероральные сахаропонижающие препараты

Ингибиторы -глюкозидазы Углеводы Желудочно-кишечный тракт Ферменты пищевари тельной системы Поджелудочная железа Глюкоза крови Ингибиторы глюкозидазы замедляют расщепление и всасывание углеводов в желудочно-кишечном тракте Инсулин Жировая ткань Мышцы Печень

ИНГИБИТОРЫ a- ГЛЮКОЗИДАЗ • Ингибиторы альфа-глюкозидаз (ИГ) представляют собой псевдотетрасахариды, которые конкурируют с ди-, олиго- и полисахаридами за места связывания на пищеварительных ферментах (сахаразе, гликоамилазе, мальтазе, декстразе и др. ). • В настоящее время в России применяется один препарат из этой группы — акарбоза (глюкобай).

ИНГИБИТОРЫ a- ГЛЮКОЗИДАЗ Замедляет процессы последовательного ферментирования и всасывания углеводов в тонком кишечнике. ИГ наиболее эффективны при высоком уровне гликемии после еды и нормальном уровне гликемии натощак. Гипогликемии на фоне терапии не развиваются. Однако следует учесть, что если гипогликемия развилась по другим причинам, ИГ замедляют всасывание перорально принимаемых для их коррекции углеводов.

Нежелательные эффекты • Метеоризм, диарея, боли в животе. В толстый кишечник поступает значительно большее, чем обычно количество углеводов, которые перерабатываются бактериальной флорой с повышенным газообразованием, обусловленным брожением неферментированных углеводов. • Пациент должен быть информирован о том, что возникновению побочных эффектов способствует в основном отклонение от рекомендованной диеты: употребление большого количества углеводов

Бигуаниды: механизм действия препарата Торможение всасывания глюкозы в тонком кишечнике Подавляет продукцию глюкозы печенью Метформин Снижает окисление жирных кислот + Увеличивает чувствительность тканей к инсулину Гипергликемия Печень Мышцы - + Метформин

Бигуаниды • Метформин — практически единственный сахароснижающий препарат, лечение которым может приводить не к повышению, а даже к снижению массы тела пациентов (в среднем — на 1, 5 кг в год). Если повышение веса со временем все же происходит, то оно минимально по сравнению с другими препаратами. • Применение метформина эффективно также для профилактики сахарного диабета у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе. Использование метформина снижало вероятность развития сахарного диабета более чем на 30%.

Нежелательные эффекты • Диспепсические явления (металлический вкус во рту, тошнота, анорексия, диарея). Риск побочных эффектов можно свести к минимуму медленным титрованием дозы, приемом препарата во время еды и снижением доз. • При длительном приеме метформина в больших дозах - снижение всасывания в желудочнокишечном тракте витаминов B 12 и фолиевой кислоты, что в исключительных случаях может привести к развитию мегалобластной анемии. • Лактацидоз на фоне сердечной, почечной и печеночной недостаточности, а также при употреблении алкоголя. • Редко встречаются такие побочные эффекты, как кожные аллергические реакции.

Противопоказания • Гиперчувствительность к препарату или его компонентам. • Гипоксические состояния любой природы, прекоматозные и коматозные состояния. • Сахарный диабет с наличием в анамнезе эпизодов лактацидоза. • Диабетический кетоацидоз; диабетическая кома или прекома. • Тяжелые формы патологии функции печени и почек, ограничения функции сердца или сердечно-сосудистой системы, тяжелые заболевания легких с ограничением функции легких (дыхательная недостаточность). • Тяжелые инфекции, катаболические состояния (состояние с усиленными процессами распада), например при опухолевых заболеваниях. • Дегидратация (при диарее, рвоте). • Соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут). • Склонность к злоупотреблению алкоголем, острое отравление алкоголем. • Беременность и период кормления грудью.

Лекарственное взаимодействие • Усиление гипогликемического эффекта: производные сульфонилмочевины, инсулин), прием некоторых нестероидных противовоспалительных средств (аспирин). • Нифедипин повышает абсорбцию, пролонгирует выведение метформина. • Уменьшать гипогликемический эффект бигуанидов могут глюкокортикоиды; препараты, содержащие женские половые гормоны; гормоны щитовидной железы; некоторые успокаивающие или снотворные средства (производные фенотиазина); диуретические препараты; никотиновая кислота и ее производные. • Метформин может ослаблять эффект непрямых антикоагулянтов. • Прием алкоголя при проведении курса лечения метформином сопряжен со значительным риском развития тяжелых побочных явлений (гликогликемия, лактацидоз).

Инсулиновые сенситайзеры Углеводы Желудочно-кишечный тракт Уменьшает уровень глюкозы в крови Ферменты пищеварительной системы Поджелудочная железа Глюкоза крови Уменьшает избыточный липолиз и уровень свободных жирных кислот Инсулин Жировая ткань Уменьшает избыточный глюконеогенез в печени Мышцы Печень Улучшает инсулинозависимый захват глюкозы

Инсулиновые сенситайзеры • Основной механизм действия заключается в повышении чувствительности к инсулину периферических тканей-мишеней (мышцы, жировая ткань, печень), то есть препараты способны непосредственно уменьшать периферическую инсулинорезистентность. • Соединения этого класса выступают в роли агонистов ядерных PPARγ рецепторов. Их активация модулирует транскрипцию ряда генов, связанных с передачей эффектов инсулина на клетки.

Показания • Впервые выявленный СД 2 типа с признаками инсулинорезистентности (при неэффективности монодиетотерапии и режима физических нагрузок). • СД 2 типа при неэффективности среднетерапевтических доз сульфонилмочевины или бигуанидов. • СД 2 типа при непереносимости других сахароснижающих препаратов. • СД 2 при сопутствующей дислипидемии

Противопоказания • • СД 1 типа. Беременность и лактация. Кетоацидоз. Повышение печеночных трансаминаз >2, 5 норм. Заболевания печени в стадии обострения. • Сердечная недостаточность II–IV класса

Нежелательные эффекты • Гипогликемия, анемия, • Редко — повышение уровня билирубина, АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы и гаммаглютамилтранспептидазы (ГГТП). • Отеки (в 4, 8% случаев при монотерапии и в 15, 3% - при комбинации с инсулином). Отечность голеней и стоп предположительно связана с сосудорасширяющим эффектом препарата, обусловленным повышением чувствительности тканей к инсулину. • Умеренное увеличение массы тела • Прогрессирование сердечной недостаточности

Лекарственное взаимодействие

Новые возможности фармакотерапии СД 2 типа В последние годы внимание ученых привлекли инкреторные гормоны и их роль в контроле глюкозы крови. Инкретины – это гормоны пищеварительного тракта, высвобождаемые в ответ на поглощение пищи и, в физиологических концентрациях, способствующие повышению содержания инсулина в зависимости от концентрации глюкозы. У пациентов с сахарным диабетом 2 -го типа эффект инкретина присутствует, но значительно снижен по сравнению со здоровыми людьми. Интерес к инкретинам возрос в последнее время и привел к открытию новых подходов в лечении сахарного диабета 2 -го типа.

Новые возможности фармакотерапии СД 2 типа Инкретины: ü глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) ü глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП). Натощак концентрации ГПП-1 и ГИП в плазме низкие 1 ; однако секреция ГПП-1 и ГИП быстро возрастает после приема пищи. После секреции ГПП-1 и ГИП быстро метаболизируются ферментом ДПП-4 (дипептидилпептидаза-4). Период полувыведения этих инкретинов из плазмы короткий (приблизительно 2 минуты для интактного ГПП-1 и до минут – для ГИП) После быстрой деградации метаболиты ГПП-1 и ГИП выводятся из организма через почки.

Новые возможности фармакотерапии СД 2 типа Обнаружение того, что фермент дипептидил-пептидаза-4 (ДПП-4) расщепляет ГПП-1 и ГИП, привело к созданию новых видов лекарств для лечения сахарного диабета 2 -го типа. Ингибиторы ДПП-4 применяются в качестве средства повышения концентрации эндогенных инкретинов. Препарат: ситаглиптин (янувия)

Новые возможности фармакотерапии СД 2 типа Ø Ø Ø Янувия. Преимущества: Действует на поджелудочную железу только после приема пищи. Поэтому излишней стимуляции выработки инсулина не происходит. Удобный режим дозирования: один раз в сутки и независимо от приема пищи. Отсутствие влияния на вес. Хорошая переносимость Возможность комбинации с метформином и инсулиновыми сенситайзерами.

ЛИПИДЫ – ЭФИРЫ ЖИРНЫХ КИСЛОТ Жирные кислоты Триглицериды Фосфолипиды Холестерин

Липопротеиды апопротеин гидрофильная оболочка фосфолипид гидрофобное ядро свободный холестерин эфир холестерина апопротеин триглицериды

Атерогенность липопротеидов • Липопротеиды, богатые холестерином: – Атерогенные – ЛНП – Антиатерогенные – ЛВП • Липопротеиды, богатые триглицеридами: – Атерогенные – ЛПП, ЛОНП – Неатерогенные – ХМ

Нормы липидного обмена ПОКАЗАТЕЛЬ НОРМАЛЬНЫЙ УРОВЕНЬ ммоль / литр г/л Общий холестерин < 5, 2 < 2, 0 ХС ЛПНП < 3, 4 < 1, 3 ХС ЛПВП > 0, 9 > 0, 35 ТГ < 2, 3 < 2, 0

Гиполипидемические препараты • Ингибиторы ГМГ Ко. А редуктазы (статины) • Фибраты • Секвестранты желчных кислот • Никотиновая кислота

Эффекты статинов при атеросклерозе • Снижение числа новых повреждений • Снижение скорости развития стеноза • Достоверное снижение числа осложнений из-за разрыва бляшки • Влияние на состав бляшки

Ингибиторы ГМГ Ко. А редуктазы (статины) Статин Дозы Ловастатин Правастатин Симвастатин Флувастатин Аторвастатин 20– 80 мг 20– 40 мг 20– 80 мг 10– 80 мг

Фармакологические эффекты статинов • Статины конкурентно и обратимо ингибируют фермент 3 -гидрокси-3 -метилглутарил редуктазу кофермента А (HMG-Co. A). • Увеличивают количество рецепторов к ЛНП, способствуют их активации • Ингибируют синтез ХС-ЛОНП и ЛНП посредством редукции аполипопротеинов В и ускоряют их деградацию • Увеличивают концентрацию ХС-ЛВП параллельно с уменьшением концентрации ТГ

Ингибиторы ГМГ Ко. А редуктазы (статины) • • Снижают ХС ЛНП на 18– 55% Снижают ТГ на 7– 30% Повышают ХС ЛВП на 5– 15% Значимые побочные эффекты: – Миопатия – Увеличение печеночных трансаминаз • Противопоказания: – Абсолютные: болезни печени – Относительные: использование определенных лекарств

Статины метаболизируются через CYP 3 A 4, поэтому может развиться лекарственное взаимодействие с: циклоспорином, антибиотиками (эритромицином, кларитромицином) ингибиторами протеазы (ампренавиром, индинавиром, ритонавиром) антимикотиками (флуконазолом, итраконазолом, кетоконазолом)

Действие статинов больше, чем просто липидснижающий эффект Уменьшение Улучшение функции эндотелия Противовоспалитель ное действие окислительного стресса и ингибирование окисления ЛНП и ЛВП Увеличение стабильности атеросклеротической бляшки Антитромботич е-ское действие Нестабильная атеросклеротическая бляшка Стабильная атеросклеротическая бляшка

Аторвастатин снижает смертность и заболеваемость 37% Аторвастатин снижает риск инсульта 48% Аторвастатин снижает риск развития острого коронарного события 36% . CARDS study. Lancet 2004; 364: 685– 696

Влияние терапии статинами на общую смертность б-х ИБС с исходно разным уровнем ХС-ЛНП (2) HPS LIPID симвастатин правастатин mmol/dl Исходный ХС-ЛНП 4, 5 3, 0 1, 5 Снижение смертности 0 -15 -30 -45 % 4 S GREACE симвастатин аторвастатин

Спасибо за внимание!