КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НЕЙРОЛЕПТИКОВ И ТРАНКВИЛИЗАТОРОВ Лекция для врачей-интернов

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НЕЙРОЛЕПТИКОВ И ТРАНКВИЛИЗАТОРОВ Лекция для врачей-интернов анестезиологов Доцент Олейников К. Н.

Препараты, известные сегодня как нейролептики и транквилизаторы широко используются в медицине около полувека, Начало их широкого применения связано с прогрессом в области лечения психических заболеваний. До начала 50 -х годов прошлого века арсенал лекарств, используемых для лечения психических заболеваний, был весьма небольшим и малоспецифичным. Основными препаратами, используемыми для этой цели, были снотворные и седативные средства, кофеин, инсулин; для судорожной терапии шизофрении использовался коразол. В начале 50 -х годов века была обнаружена специфическая эффективность аминазина (хлорпромазина) и резерпина при лечении психических заболеваний. Вскоре были синтезированы и изучены многочисленные аналоги аминазина и резерпина и было показано, что производные этих и других классов химических соединений могут оказывать благоприятное действие при лечении шизофрении и других психозов, маниакальных синдромов, депрессивных состояний, невротических расстройств, острых алкогольных психозов и других нарушений функции ЦНС. Раздел фармакологии, занимающийся изучением этих веществ, получил название «психофармакология» , а препараты указанного типа действия стали называться «психофармакологическими средствами» или «психоторопными препаратами» . Этот класс препаратов в течение короткого промежутка времени занял лидирующую позицию в лечении различных психических заболеваний и неврозов. Буквально через несколько лет после начала использования психотропных препаратов в психиатрии, они начали использоваться и в практической анестезиологии в виде методики нейролептанальгезии. .

Основы теоретических предпосылок нейролептанальгезии были заложены французскими учёными Лабори и Гюгенаром, которые работали над этой проблемой в аспекте гибернации с 1948 г. Предложенная ими теория стала результатом целенаправленных поисков малотоксичных фармакологических агентов с избирательным психотропным и центральным анальгетическим эффектом, не вызывающих общей глубокой дезорганизации функций ЦНС, свойственной наркозу. К началу 50 -х годов была обоснована необходимость неировегетативной защиты организма во время хирургического вмешательства. Внедрение метода нейролептанальгезии в широкую клиническую практику связано с именами бельгийских ученых: фармаколога Янсена и анестезиологов Де Кастро и Мунделера, которые на X съезде анестезиологов во Франции в 1959 г. сделали доклад на тему «Нейролептанальгезия - новый метод внутривенной анестезии без барбитуратов» . Они показали, что НЛА достигается сочетанием опиоидного анальгетика группы морфина с антипсихотическим веществом (нейролептиком), например фентанил + дроперидрол. Это приводит к развитию общего обезболивания, подавлению вегетативных реакций, психической заторможенности, а в больших дозах - и к утрате сознания. Разные авторы дают отличающиеся друг от друга определения этого понятия. Так, в медицине на сегодняшний день наиболее отражающим суть явления определением считают следующее: нейролептанальгезия - метод общей анестезии, основанный на использовании комбинации нейролептического и центрального анальгетического средств и заключающийся в достижении состояния нейролепсии и эффективной анальгезии при частично или полностью сохраненном сознании. В последующие годы метод нейролептанальгезии стали применять во многих странах Европы и Америки. Широкое распространение этот метод получил и у нас в стране, в особенности после того, как в 1967 г в Москве был проведён международный симпозиум, посвящённый нейролептанальгезии с помощью дроперидола и фентанила. Естественно, как и любая другая методика, метод НЛА за 45 лет претерпел значительную эволюцию, однако и по сегодняшний день НЛА и АТА в различных модификациях являются одними из наиболее распространенных методов анестезиологического пособия.

Необходимо отметить, что в настоящее время психотропные препараты, в частности, нейролептики и, особенно, транквилизаторы, являются, наряду с сердечно-сосудистыми препаратами, анальгетиками и антибиотиками, одними из наиболее часто назначаемых классов лекарственных средств. Классификации, определения терминов Лекарственные средства, действующие преимущественно на ЦНС, делятся на несколько больших групп: 1. Средства для наркоза (ингаляционного и неингаляционного). 2. Снотворные средства. 3. Психотропные препараты - нейролептики, транквилизаторы, седативные средства, антидепрессанты (трициклические, четырехциклические, ингибиторы МАО, атипичные). 4. Противосудорожные препараты. 5. Средства для лечения паркинсонизма. 6. Анальгезирующие средства - наркотические и ненаркотические. 7. Рвотные, противорвотные и противокашлевые средства центрального действия. Под психотропными препаратами в настоящее время подразумевают широкий круг веществ, оказывающих влияние на психические функции, эмоциональное состояние и поведение. В 1966 г. научной группой ВОЗ была предложена следующая классификация психотропных препаратов: 1. Нейролептики (ранее обозначавшиеся как «нейроплегики» , «большие транквилизаторы» , «антипсихотические средства» ). Эти вещества оказывают терапевтический эффект при психозах и других психических расстройствах. Характерны вызываемые ими побочные эффекты в виде экстрапирамидной симптоматики. 2. Анксиолитики (ранее называемые «малыми транквилизаторами» ). Эти препараты уменьшают патологический страх, напряжение, возбуждение, характеризуются противосудорожной активностью. Не обладают антипсихотическим эффектом.

3. Антидепрессанты ( «тимолептики» , «психические энергизаторы» ) - вещества, применяемые при лечении патологических депрессивных состояний. 4. Психостимуляторы - вещества, активизирующие различные формы психической активности (фенацетин, кофеин и др. ). 5. Психодислептики (галлюциногены) или «психозомиметические вещества» диэтиламид лизергиновой кислоты, мескалин, псилоцибин и др. С точки зрения практического применения психотропных препаратов удобно деление их на группы нейролептиков, транквилизаторов (атарактиков), седативных средств, антидепрессантов и психостимуляторов. Психодислептики применения в качестве лекарственных средств не имеют. В анестезиологии и интенсивной терапии наиболее широко используются нейролептики и транквилизаторы. К нейролептическим средствам относятся препараты различных химических групп, обладающие рядом общих психофармакологических свойств, главными из которых являются редуцирующее влияние на различные виды психозов и способность вызывать характерные неврологические и вегетативные нарушения. В соответствии с химической структурой нейролептики классифицируются следующим образом: 1. Производные фенотиазина - аминазин, пропазин, левомепромазин, этаперазин, трифтазин, френолон, тиоридазин, неулептил и др. 2. Производные бутирофенона и ифенилбутилпиперидина - дроперидол, галоперидол, трифлуперидол, флуспирилен, пимозид и др. 3. Производные тиоксатена - хлорпротиксен. 4. Производные индола - резерпин, раунатин, карбидин. 5. Препараты лития - лития карбонат. В современной медицинской практике используются в основном препараты первых двух групп.

К транквилизаторам относятся препараты, обладающие следующими общими психофармакологическими эффектами: способностью устранять страх, тревогу, эмоциональное напряжение, обладающие, как правило, центральным миорелаксантным и противосудорожным эффектами, но, в отличие от нейролептиков, не имеющие антипсихотической активности, и не дающие экстрапирамидных расстройств. По химической структуре транквилизаторы разделяют на: 1. Производные бензодиазепина - диазепам, оксазепам, феназепам, медазепам, нитразепам, хлордиазепоксид, мидазолам и др. 2. Производные дифенилметана - амизил, метамизил и др. 3. Производные пропандиола - мепротан, изопротан. 4. Транквилизаторы разных химических групп. Наиболее широко в анестезиологической практике используются препараты первой группы - бензодиазепины. Клинико-фармакологическая характеристика и механизмы действия нейролептиков. Показания к применению Нейролептические средства составляют одну из главных групп современных психотропных препаратов и, в известной степени, медицина обязана этим революционному прорыву в лечении шизофрении, сделанному в 50 -х годах прошлого века. Антипсихотическая терапия со времени формирования научной психиатрии всегда занимала ключевое место в системе лечения больных шизофренией. В донейролептический период в качестве симптоматических средств при купировании психозов применялись в основном препараты растительного происхождения (красавка, белена, опиаты), бромиды, внутривенное введение кальция и наркотический сон. В конце 40 -х годов стали использоваться соли лития и антигистаминные средства. На фоне такой "антипсихотической" фармакотерапии успехи нелекарственных методов -инсулинокоматозной и электросудорожной терапии, а также психохирургии (лейкотомия) выглядели более значительными.

Синтез и последующее изучение в начале 50 -х годов хлорпромазина (аминазин) ознаменовали открытие психофармакологической эры в истории лечения психических заболеваний. Связав развитие антипсихотического и экстрапирамидного эффектов в единое целое, J. Dе 1 ау и Р. Deniker предложили для обозначения нового класса медикаментов термин "нейролептик", в буквальном переводе означающий "берущий нервную систему". В 1958 г. , наряду с другими нейролептиками фенотиазиновой структуры (трифлуоперазин, тиопроперазин и др. ), появился галоперидол, один из мощнейших антипсихотиков и родоначальник группы бутирофенонов, в 1966 г. - сульпирид (эглонил), родоначальник группы бензамидов и наиболее яркий представитель дезингибирующих нейролептиков, в 1968 г. - клозапин (лепонекс, азалептин), родоначальник группы атипичных нейролептиков, препарат практически не вызывающий экстрапирамидных побочных эффектов, и в конце 80 -х - начале 90 -х годов - другие атипичные антипсихотики, обладающие значительно более высокой переносимостью (прежде всего в неврологической сфере) и способные корригировать негативную симптоматику у больных шизофренией. Появление антипсихотических средств, не вызывающих экстрапирамидных побочных явлений, поставило под сомнение сам термин "нейролептик" в понимании французских авторов. Безусловно, с современных позиций правильнее было бы обозначить эту группу психотропных препаратов как антипсихотики по их основному клиническому действию. К нейролептическим средствам относятся препараты различных химических групп, обладающие рядом общих психофармакологических свойств. Эти свойства были наиболее полно сформулированы J. Dе 1 ау и Р. Deniker (1961): 1) психолептическое действие без снотворного эффекта; 2) купирующее действие в отношении различных видов возбуждения, включая и маниакальное; 3) редуцирующее влияние на некоторые острые, хронические и экспериментальные психозы; 4) способность вызывать характерные неврологические и вегетативные нарушения; 5) преобладающее воздействие на подкорковые структуры ЦНС.

Нейролептики оказывают многогранное действие на организм. Одна из их основных особенностей - это своеобразное успокаивающее действие, сопровождающееся уменьшением реакций на внешние стимулы, ослаблением психомоторного возбуждения аффективной напряженности, ослаблением агрессивности. От седативных средств и транквилизаторов нейролептики существенно отличаются наличием антипсихотической активности, способности подавлять бред, галлюцинации, автоматизм и другие психопатологические синдромы. Выраженным снотворным действием нейролептики в обычных дозах не обладают, но они усиливают действие снотворных и седативных средств, наркотических и ненаркотических анальгетиков, местных анестетиков и некоторых других препаратов, точкой приложения которых являются структуры нервной системы. Ряд нейролептиков (особенно группы фенотиазина и бутирофенона) обладает противорвотной активностью. Этот эффект связан с угнетением хеморецепторных триггерных зон продолговатого мозга. Многом нейролептикам свойственна центральная и периферическая антиадренергическая активность, а некоторым также - холинолитическая, противогистаминная и противосеротониновая активность. Эти и другие фармакологические свойства у различных нейролептических препаратов выражены в разной степени, и сочетание этих свойств определяет профиль их действия и показания к применению в различных областях медицины. Фундаментальные исследования в области изучения биохимических механизмов действия нейролептиков продемонстрировали, что особенности клинического действия обусловлены их общими нейрохимическими свойствами, заключающимися в способности избирательно блокировать дофаминовые Д 2 -рецепторы различных отделов мозга (стриатум, прилежащее ядро, кора мозга) с подавлением центральной дофаминергической передачи и развивающимся компенсаторно увеличением скорости биосинтеза и метаболизма дофамина в соответствующих структурах мозга. Развитие классических побочных неврологических эффектов связано с блокадой дофаминовых Д 2 рецепторов в нигростриальной системе мозга. В соответствии с американской классификацией В 8 М 1 У все экстрапирамидные двигательные расстройства, связанные с приемом нейролептиков, можно разделить на паркинсонизм, острую дистонию, острую акатизию и поздние дискинезии.

Главным отличием препаратов нового поколения (рисполепт, зипрекса и др. ) является то, что они не вызывают или почти не вызывают экстрапирамидных побочных эффектов. Это свойство определяется спектром их нейрохимической активности: они обладают избирательностью действия по отношению к мезолимбической и мезокортикальной дофаминергической системе мозга и менее выраженным влиянием на нигростриальную систему. Кроме того, атипичные нейролептики, помимо блокады дофаминовых рецепторов, одновременно блокируют 5 НТ 2 -серотониновые рецепторы. Взаимоотношениям между блокадой дофаминовых и серотониновых рецепторов отводится важная роль в механизме действия атипичных нейролептиков. Установлено, что блокада 5 НТ 2 -серотониновых рецепторов приводит к компенсаторному повышению концентрации дофамина в нигростриальной системе и тем самым уменьшает выраженность экстрапирамидных побочных эффектов, обусловленных дофаминблокирующей активностью этих препаратов. В связи с появлением новых методов исследования, таких как связывание радиоизотопных лигандов и сканирующей ПЭТ, достигнут значительный прогресс произошел в области выяснения тонких биохимических механизмов действия нейролептиков. В частности, была определена сравнительная сила и тропность препаратов к связыванию с отдельными нейрорецепторами в различных областях мозга. В настоящее время можно считать установленным, что именно блокада Д 2 -рецепторов ответственна за развитие антипсихотического (подавление галлюцинаторно-бредовой симптоматики) и вторичного седативного эффектов (купирование психомоторного возбуждения), а также экстрапирамидных побочных явлений. Другими клиническими проявлениями блокады этого типа рецепторов являются аналгезирующие и антиэметические свойства нейролептиков (угнетение рвотного центра), а также снижение содержания гормона роста и увеличение выработки гормона пролактина (нейроэндокринные побочные эффекты, включая галакторею и нарушения менструального цикла).

Длительная блокада Д 2 -нигростриальных рецепторов приводит к появлению феномена их гиперчувствительности, ответственного за развитие поздних дискинезий и "психозов сверхчувствительности". Вероятные клинические последствия блокады ДЗ пресинаптических рецепторов связаны преимущественно с развитием стимулирующего (дезингибирующего) эффекта нейролептиков. За счет частичной блокады этих рецепторов в нигростриальной и мезолимбокортикальной областях активирующие и инцизивные (мощные) нейролептики в небольших дозах могут стимулировать дофаминергическую передачу, а в высоких дозах ее подавлять. В последние годы резко активизировался интерес к функции серотонинергических систем мозга, в том числе серотониновых рецепторов. Дело в том, что в различных отделах мозга серотонинергическая система оказывает модулирующее влияние на дофаминергические структуры. В частности, в мезокортикальной области серотонин угнетает высвобождение дофамина, соответственно блокада постсинаптических серотониновых рецепторов ведет к увеличению содержания дофамина. В аналогичных реципрокных отношениях серотонин и дофамин находятся и в других дофаминергических системах мозга - нигростриальной и тубероинфундибулярной. Следовательно, блокада 5 НТ - рецепторов в этих структурах ведет к повышению дофаминовой активности и уменьшению выраженности экстрапирамидных побочных явлений и гиперпролактинемии, свойственных применению традиционных нейролептиков. В настоящее время известно около 15 типов центральных серотониновых рецепторов. Экспериментальным путем было обнаружено, что нейролептики связываются, в основном, с первыми тремя типами серотониновых рецепторов. На 5 НТ 1 а рецепторы они оказывают в основном стимулирующий (агонистический) эффект. Вероятные клинические последствия этого эффекта могут выражаться в усилении антипсихотической активности, уменьшении выраженности когнитивных расстройств, коррекции негативной симптоматики, тимоаналептическом действии и снижении числа экстрапирамидных побочных явлений. Важное значение имеет воздействие нейролептиков на второй тип серотониновых рецепторов, особенно на его подтипы а и с. 5 НТ 2 а рецепторы находятся преимущественно в корковых областях и их чувствительность у больных шизофренией повышена.

Поэтому с блокадой 5 НТ 2 а рецепторов связывают способность нового поколения нейролептиков редуцировать негативную симптоматику, улучшать когнитивные функции, регулировать сон за счет увеличения медленноволновых стадий, уменьшать агрессивность и ослаблять депрессивную симптоматику и мигренозные (цереброваскулярные) головные боли. Кроме того, блокада 5 НТ 2 а рецепторов на уровне нигростриальных структур способствует непрямому усилению высвобождения дофамина и снижает риск развития экстрапирамидных побочных эффектов. С другой стороны, блокада 5 НТ 2 а рецепторов может усиливать гипотензивные эффекты и приводить к нарушению эякуляции у мужчин. С воздействием нейролептиков на 5 НТ 2 с рецепторы связывают развитие анксиолитического эффекта, усиление аппетита (увеличение веса тела) и уменьшение пролактиновой реакции. 5 НТЗ рецепторы находятся преимущественно в лимбической области и их блокада ответственна прежде всего за развитие антиэметического эффекта (уменьшение тошноты, рвоты), а также за усиление антипсихотического и анксиолитического действия. Возникновение паркинсоноподобной симптоматики применении нейролептиков зависит также от блокирующей силы препарата на мускариновые холинергические рецепторы (М 1). В нигростриальной области дофаминергические нейроны образуют постсинаптические связи с холинергическими нейронами. Холинолитическое и дофаминблокирующее действия в известной мере находятся в реципрокных отношениях. Известно, например, что в нигростриальной области дофаминергическая активность сдерживает высвобождение ацетилхолина. При блокаде более 70 -75% Д 2 рецепторов в нигростриальной области баланс нарушается в пользу холинергической системы. Именно этим обусловлено корригирующее влияние на нейролептические экстрапирамидные побочные явления холинолитических препаратов (корректоров).

Тиоридазин (меллерил, сонапакс), хлорпротиксен (труксал), клозапин (лепонекс) и оланзапин (зипрекса) имеют высокую тропность к мускариновым рецепторам и практически не вызывают экстрапирамидных побочных эффектов, так как блокируют одновременно холинергические и дофаминергические рецепторы. Галоперидол и фенотиазиновые производные пиперазинового ряда оказывают сильное воздействие на дофаминовые рецепторы, но очень слабо влияют на холиновые. Этим обусловлена их способность вызывать выраженные экстрапирамидные побочные явления, которые уменьшаются применении очень высоких доз, когда холинолитическое влияние становится ощутимым. Помимо уменьшения дофаминблокирующего действия на Д 2 рецепторы нигростриальной области и нивелирования экстрапирамидных побочных эффектов, сильное холинергическое влияние может обуславливать ухудшение когнитивных функций, в том числе мнестические расстройства, а также периферические побочные эффекты (синусовая тахикардия, сухость слизистых, нарушение аккомодации зрения, запоры, задержка мочи, спутанность и т. д. ). Достаточно сильное блокирующее воздействие нейролептики оказывают на 1 -й тип гистаминовых рецепторов (Н 1), с чем связывается прежде всего выраженность седативного эффекта, а также увеличение веса тела вследствие усиления аппетита. Антиаллергическое и противозудное действие нейролептиков также связывают с их антигистаминными свойствами. Высокой антигистаминной активностью обладают алимемазин (терален) и прометазин (фенерган). Помимо дофаминблокирующего, антисеротонинергического, холинолитического и антигистаминного эффектов, большинство нейролептиков обладают адренолитическими свойствами, т. е. блокируют как центральные, так и периферические альфа-1 - и альфа-2 адренорецепторы. Такие препараты, как хлорпромазин и хлорпротиксен сильно блокирующие эти рецепторы, оказывают выраженный седативный эффект. Кроме того, это действие ответственно за развитие гипотензивных и других нейровегетативных побочных эффектов (тахикардия, головокружения и т. д. ), а также за усиление антигипертензивного эффекта адреноблокаторов.

Клиника-фармакологическая характеристика и механизмы действия транквилизаторов. Показания к применению Транквилизаторы - это успокаивающие средства, способные устранять страх, тревогу, эмоциональное напряжение. Как правило, обладают центральным миорелаксантным и противосудорожным эффектами. В отличие от нейролептиков не имеют антипсихотической активности, практически не влияют на вегетативную нервную систему (кроме амизила), не дают экстрапирамидных расстройств. Применяются они при невротических состояниях, для снятия эмоционального напряжения, тревоги, для устранения невротических реакций при гипертонической болезни, ИБС, язвенной болезни желудка, кожных заболеваниях и т. д. Эти препараты нашли широчайшее применение в анестезиологии для медикаментозной подготовки больных к оперативному лечению, в качестве одного из важнейших компонентов премедикации, а также в различных методиках проведения общей анестезии, в частности, АТА, при обезболивании различных болезненных манипуляций. Наиболее удобной является классификация транквилизаторов по химическому строению, в соответствии с которой упрощенно выделяют две группы препаратов: 1) производные бензодиазепина: хлордиазепоксид (хлозепид элеиум), диазепам (сибазон, седуксен, реланиум), феназепам. оксазепам (нозепам, тазепам), медазешм (мезагам, рудотель), мидазолам (дормщум), 2) препараты разных химических групп: мепротан, бенактизин (амизил), фенибут, мебикар, бензоклидин (оксилидин). Механизм действия транквилизаторов связан с угнетением структур мозга (лимбической системы, гипоталамуса, ретикулярной формации ствола мозга, таламических ядер), ответственных за регуляцию эмоциональных реакций. В настоящее время хорошо изучен механизм действия производных бензодиазепина.

С тех пор, как в психиатрическую практику был введен первый препарат из группы бензодиазепинов (хлордиазепоксид) прошло почти 40 лет. На сегодняшний день бензодиазепины остаются наиболее изученным классом психотропных средств - достаточно полно известен механизм их действия, фармакологические свойства и т. д. Бензодиазепины считаются наиболее "качественными" препаратами, отличаясь высокой эффективностью и безопасностью, низкой токсичностью. Более того, спектр их психофармакологического действия чрезвычайно широк и включает анксиолитическое, противосудорожное, гипнотическое, миолелаксирующее, амнестическое действия, что соответствует разнообразным областям их клинического применения. Частота назначения этих препаратов занимает второе место (после сердечно-сосудистых) среди всех лекарственных средств. Механизмы их действия получили объяснение после того, как в мозге были найдены "бензодиазепиновые" рецепторы, тесно связанные с рецепторами §-аминомасляной кислоты (ГАМК). ГАМК - универсальный тормозной нейромедиатор, реализующий свои функции через открытие в мембране нейрона каналов для иона хлора. Возбуждение бензодиазепиновых рецепторов активирует ГАМК- рецепторы, что способствует раскрытию хлорных каналов и торможению нейронов центральной нервной системы. Бензодиазепины усиливают ГАМКергическое торможение на всех уровнях ЦНС. Выделено несколько подтипов бензодиазепиновых рецепторов, расположенных на мембране нейронов структур мозга, регулирующих эмоциональное состояние человека (лимбическая система, гипоталамус, ядра таламуса, спинной мозг). Поэтому бензодиазепины обладают разносторонней активностью: анксиолитической ("противотревожной" - снятие страха, тревоги, напряжения), седативной, гипнотической, миорелаксантной и противосудорожной. Анксиолитическое действие связано в основном с влиянием препаратов на бензодиазепиновые рецепторы миндалевидного комплекса лимбической системы. Этот эффект присущ всем препаратам, но особенно - феназепаму, (сибазон, седуксен), хлордиазепоксиду (хлозепид, элениум).

Седативный (ушшгшвающий) эффект связан с действием препаратов на другой тип бензодиазепиновых рецепторов, локализованных в ретикулярной формации ствола мозга, неспецифических ядрах таламуса. Наиболее выражен этот эффект у феназепама, диазепама, лоразепама, но мало проявляется у мезапама, мидазолама. Седация усиливается с увеличением дозы препаратов и при длительном лечении. Тип рецепторов, локализованных в гиппокампе, обеспечивает пршжвосудорсшшй эффект бензодиазепинов. Диазепам, клоназепам, нитразетам являются ведущими средствами противосудорожной терапии. Через свои рецепторы вставочных нейронов спинного мозга бензодиазепины снижают тонус скелетной мускулатуры, в силу чего их относят к центральным миорелаксантам (в отличие от курареподобных средств, блокирующих нервно-мышечные синапсы). Умеренное миорелаксантное действие бензодиазепинов является положительным свойством, так как снижает настороженность, тревогу, помогает снять нервное беспокойство, как правило, сопровождающееся мышечным напряжением. Миорелаксация хорошо выражена у диазепама (сибазона, седуксена), слабо проявляется у оксазепама, медазепама. Вместе с тем глубокая миорелаксация не всегда желательна Гипнотический эффект обусловливает быстрое наступление сна, увеличивает его продолжительность и удлиняет действие средств, угнетающих центральную нервную систему. Наиболее выраженным снотворным эффектом обладают нитразепам, диазепам, феназепам. Учитывая локализацию и функциональную значимость бензодиазепиновых рецепторов, в дальнейшем, вероятно, удастся создать вещества с высокоизбирательным действием на определенный тип рецепторов и с меньшим количеством осложнений. Седативный, анксиолитический, снотворный эффекты транквилизаторов способствуют потенцированию и пролонгированию действия наркотических анальгетиков, общих и местных анестетиков: поэтому они широко используется в анестезиологической практике. Применение транквилизаторов: 1. неврозы, неврозоподобные состояния, психосоматические нарушения (при гипертонической болезни, стенокардии, аригаиях, язвенной болезни, кожных заболеваниях), сопровождающиеся раздражительностью, зудом и т. д. ;

2) премедикация и атаральгезия (в сочетании с наркотическими анальгетиками и другими средствами), в анестезиологии. 3)предупреждение и снятие судорожного статуса - диазепам, ююназепам, феназепам, нитразепам; 4)спастические состояния скелетной мускулатуры (при поражениях головного и спинного мозга), гиперкинезия; 5) абстиненция при алкоголизме и наркомании. Бензодиазепины отличаются по фармакокинетическим характеристикам. Диазепам (сибазон, седуксен), хлордиазепоксид (хлозепид, элениум) имеют высокую растворимость в жирах, поэтому быстро и хорошо всасываются, в отличие от оксазепама (нозепам, тазепш), который малорастворим в жирах. Большинство транквилизаторов, разрушаясь (окисляясь) в печени, образуют активные метаболиты. Таким метаболитом, общим для многих бензодиазепинов (хлордиазепоксид, диазепам), является десметил-диазепам, циркулирующий в организме более 65 ч. Его образование обусловливает, особенно при многократном применении, кумуляцию препарата, пролонгацию эффекта и явления последействия. Некоторые транквилизаторы дают неактивные метаболиты (конъюгаты); такие препараты (мидазолам) действуют коротко и без явлений последействия. К бензодиазепинам при частом применении развивается привыкание и лекарственная зависимость (психическая и физическая). Длительный прием ведет к снижению краткосрочной памяти, процессов восприятия, способности переработки информации и принятия решений; возможна сонливость, головокружение, нарушение половой потенции, заторможенность. Транквилизаторы нельзя назначать водителям транспорта, диспетчерам и другим лицам, которые по роду своей деятельности должны обладать быстрой реакций. После многократного применения часто возникает "синдром отмены" (нарушение сна, раздражительность, иногда судороги).

Транквилизаторы не совместимы с алкоголем, который потенцирует их действие. Иногда возникает парадоксальная реакция (возбуждение, агрессия). Диазепам (сибазон, седуксен), хлордиазепоксид (хлозепид) широко используются для снятия страха, волнения, напряжения, усиления действия болеутоляющих средств, повышения выносливости к боли. Сибазон, при хорошо выраженном седативном, снотворном мышечно-релаксирующем и противосудорожном действии, практически не влияет на сердечно-сосудистую систему, дыхание и широко используется как для собственно атаралгезии, так и для комбинированной анестезии в сочетании с мощными анальгетиками, ингаляционными и неингаляционными. Вызывает ретроградную амнезию. В последние годы широко используют отечественный транквилизатор феназепам с выраженным успокаивающим, анксиолитическим и миорелаксантным эффектами. Мидазолом (дормикум) действует непродолжительно, обладает анксиолитическим, успокаивающим, миорелаксантным и противосудорожным свойствами. В печени конъюгирует с глюкуроновой кислотой (не дает активных метаболитов) и быстро выделяется. Назначают при бессоннице, особенно при нарушениях засыпания. Мндазолам широко применяется в анестезиологии для премедикации, особенно в амбулаторной анестезиологии. Хорошо переносится, но может вызвать амнезию, сонливость. Мепротан (производное пропандиола) - один из первых транквилизаторов, но ввиду малой активности, развития привыкания и лекарственной зависимости в настоящее время почти не применяется.

Бенактизин (амизил) - производное дифенилметана - центральный М-холиноблокатор, обладает выраженной анксиолитической. психоседативной, противосудорожной активностью, подавляет кашлевой рефлекс. Достаточно выражено местноанестезирующее и периферическое холинолитическое действие (уменьшает секрецию, расслабляет гладкую мускулатуру, снимает вагусный эффект на сердце, расширяет зрачок). Усиливает действие наркотических анальгетиков, наркозных, снотворных и местноанестезирующих средств; применяется также для лечения неврозов, экстрапирамидных расстройств, как спазмолитическое средство (при язвенной болезни желудка, спастических коликах и т. д. ), для расширения зрачка (при исследовании глазного дна). Побочные эффекты амизила в основном связаны с его периферической М-холинолитической активностью (тахикардия, сухость полости рта, расширение зрачка, светобоязнь, атония кишечника). Мебикар обладает транквилизирующим действием без миорелаксации и снижения работоспособности, усиливает эффект снотворных; может использоваться для снятия страха, волнения, напряжения. Фенибут (фенильное производное ГАМК) хорошо проходит гематоэнцефалический барьер, обладает успокаивающим (без миорелаксации) действием, снимает страх, тревогу, улучшает сон, усиливает эффект наркозных и снотворных препаратов. Его особенностью является антигипоксическое влияние на метаболические и энергетические процессы в центральной нервной системе с повышением синтеза белка. Может использоваться для премедикации перед хирургическим вмешательством, а также в комплексной терапии многих хронических заболеваний полости рта, сопровождающихся изменением эмоционального статуса. Аминазин. Является родоначальником группы фенотиазинов и продолжает широко использоваться в медицине.

Одним из главных компонентов действия аминазина на ЦНС является сильный антипсихотический и седативный эффекты. Сознание сохраняется, однако при высоких дозах может развиться состояние, близкое к физиологическому сну. Усиливает действие снотворных, наркотиков, анальгетиков, противосудорожных средств. Обладает сильным противорвотным и противоикотным действием, гипотермическим действием. Важным свойством аминазина является его адренолитическое действие. Он уменьшает и даже устраняет повышение АД и другие эффекты адреномиметиков, не устраняя их гипергликемический эффект. Аминазин применяют для купирования различных видов психомоторного возбуждения, бредовогаллюцинаторных синдромов, при заболеваниях, сопровождающихся патологическим увеличением мышечного тонуса. Весьма эффективно сочетание аминазина с анальгетиками при упорных болях, в том числе и при каузальгии. При упорной бессонице используют комбинации аминазина со снотворными. Испотльзуют также как противорвотное средство при болезни Меньера, в онкологической практике и др. В анестезиологической практике аминазином ранее широко пользовались для премедикации и комбинированной многокомпонентной анестезии. В настоящее время шире используется дроперидол. В интенсивной терапии аминазин продолжает применяться в составе «литических смесей» , предназначенных, в частности, для купирования судорожных синдромов. Формы выпуска: ампулы по 2; 2 и 5 мл 2, 5% раствора, о также драже по 0, 05 и 0, 1 г. Дозы аминазина зависят от показаний, способа введения, возраста и состояния больного. Высшей разовой дозой при внутривенном введении является 0, 1 г, при внутримышечном - 0, 15 г. Высшая суточная доза: в/в - 0, 25 г, в/м- 1 г. При парентеральном введении аминазина возможно значительное снижение артериального АД. При длительном лечении может развиться нейролептический синдром и экстрапирамидные нарушения, купируемые назначением циклодола или других противопаркинсонических препаратов. Дроперидол. Типичный нейролептик из группы бутирофенонов.

БЛАГОДАРЮ ЗА ВНИМАНИЕ !