Скачать презентацию КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ МЕСТНЫХ АНЕСТЕТИКОВ Проф В А Корячкин Скачать презентацию КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ МЕСТНЫХ АНЕСТЕТИКОВ Проф В А Корячкин

МА ФИНАЛ.ppt

  • Количество слайдов: 69

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ МЕСТНЫХ АНЕСТЕТИКОВ Проф. В. А. Корячкин КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ МЕСТНЫХ АНЕСТЕТИКОВ Проф. В. А. Корячкин

История местных анестетиков Erythroxylon coca История местных анестетиков Erythroxylon coca

Gay G. R. et al. , 1975 Gay G. R. et al. , 1975

В 1580 листья коки попадают в Европу Альберт Ниманн В 1580 листья коки попадают в Европу Альберт Ниманн

Местные анестетики - фармакологические препараты, обладающие способностью обратимо блокировать генерацию и проведение потенциала по Местные анестетики - фармакологические препараты, обладающие способностью обратимо блокировать генерацию и проведение потенциала по нервным окончаниям, тем самым, вызывать обратимое выключение чувствительности на ограниченном участке тела в результате сенсорной, моторной и вегетативной блокад.

Идеальный местный анестетик • Отсутствие системной токсичности, • Отсутствие местной нейротоксичности, • Селективность , Идеальный местный анестетик • Отсутствие системной токсичности, • Отсутствие местной нейротоксичности, • Селективность , • Быстрое начало действия, • Aдекватная продолжительность действия, • Не вызывает аллергических реакций, • Не требует консервантов и стабилизаторов для хранения.

Местные анестетики трициклические антидепрессанты димедрол пропранолол Лидокаин Бупивакаин Ропивакаин Прилокаин Левобупивакаин Стоимость разработки одного Местные анестетики трициклические антидепрессанты димедрол пропранолол Лидокаин Бупивакаин Ропивакаин Прилокаин Левобупивакаин Стоимость разработки одного нового местно анестезирующего препарата составляет в среднем 800 млн. долларов США Roberts T. G. Jr. et al. , 2003

Всё развивается по спирали… Левобупивакаин (1999) Ропивакаин (1997) Бупивакаин (1963) Прилокаин (1959) Лидокаин (1943) Всё развивается по спирали… Левобупивакаин (1999) Ропивакаин (1997) Бупивакаин (1963) Прилокаин (1959) Лидокаин (1943) Прокаин (1904) Кокаин (1884)

Местные анестетики Местные анестетики

Местные анестетики растворимость в воде и Способность растворяться в специфические липидном слое мембран местноанестезирующие Местные анестетики растворимость в воде и Способность растворяться в специфические липидном слое мембран местноанестезирующие нервных структур свойства. Проникать через тканевые барьеры. устойчивость молекулы к гидролитическому расщеплению Длительность эффекта

Диффузия местного анестетика в нервное волокно Основная форма (В) определяет преимущественную диффузию через нервную Диффузия местного анестетика в нервное волокно Основная форма (В) определяет преимущественную диффузию через нервную мембрану в аксоплазму, где происходит конверсия в катионы (BH+), которые соединяются с рецепторами в натриевом канале, что приводит к его блокаде.

Механизм действия А - физико-химический механизм, Б - рецепторный механизм Механизм действия А - физико-химический механизм, Б - рецепторный механизм

Выведение местных анестетиков Эфиры (гидролиз в плазме) Новокаин - в моче 90% PABA, 2% Выведение местных анестетиков Эфиры (гидролиз в плазме) Новокаин - в моче 90% PABA, 2% без изменений Кокаин - в моче 10% Амиды Разрушаются микросомальными ферментами печени

Блокада нервных волокон местным анестетиком Блокада нервных волокон местным анестетиком

Время наступления анестезии СА быстрее, чем ЭА спинномозговые корешки имеют только мягкую мозговую оболочку. Время наступления анестезии СА быстрее, чем ЭА спинномозговые корешки имеют только мягкую мозговую оболочку. Скорость начала действия анестетика определяется величиной р. К.

Фармакокинетика местных анестетиков Начало действия Мощность Длительность действия Ионизация Растворимость в жирах Связь с Фармакокинетика местных анестетиков Начало действия Мощность Длительность действия Ионизация Растворимость в жирах Связь с белками

Ионизация Определяет скорость начала действия. р. Кa – это величина равная р. Н при Ионизация Определяет скорость начала действия. р. Кa – это величина равная р. Н при условии, что масса ионизированной и RNH+ RN неионизированной формы препарата присутствуют в равных количествах.

р. Ка Начало действия соотношение ионизированной и неионизированной форм Лидокаин 7, 8 Ропивакаин 8, р. Ка Начало действия соотношение ионизированной и неионизированной форм Лидокаин 7, 8 Ропивакаин 8, 1 Бупивакаин 8, 1 Тетракаин 8, 4

р. Ка 8, 6 Время наступления анестезии (влияние температуры раствора) 8, 4 8, 2 р. Ка 8, 6 Время наступления анестезии (влияние температуры раствора) 8, 4 8, 2 8, 0 0, 5% бупивакаин 7, 8 0, 5% ропивакаин 7, 6 2% лидокаин 7, 4 20°С 37°С

Длительность действия связь с белками Бупивакаин 95 % 94 % Ропивакаин Лидокаин 65 % Длительность действия связь с белками Бупивакаин 95 % 94 % Ропивакаин Лидокаин 65 % Снижение концентрации альфа-1 кислого гликопротеина - увеличение несвязанной формы - системной токсичности

Мощность связана с жирорастворимостью Бупивакаин Ропивакаин 8 Лидокаин 2 6 Мощность связана с жирорастворимостью Бупивакаин Ропивакаин 8 Лидокаин 2 6

Минимальная доза местного анестетика» (MLAD – Minimal local anaesthetic dose) ED 50 - у Минимальная доза местного анестетика» (MLAD – Minimal local anaesthetic dose) ED 50 - у 50 % пациентов достигается удовлетворительное качество анестезии. КСЭА при операциях на нижних конечностях MLAD бупи – 5, 5 (4, 9 -6, 1) мг. MLAD ропи– 8, 41 (7, 15 -9, 67) мг.

Новокаин Новокаин

Лидокаин Для СА Доза (мг) уровень блока 40 T 3 (T 2– 10) 80 Лидокаин Для СА Доза (мг) уровень блока 40 T 3 (T 2– 10) 80 • 60 • T 4 (T 2– 10) T 3 (T 1– 7) ЭА 2% лидокаином 25 мл начало действия - 15 мин, длительность - 60 -100 мин

Бупивакаин Анестезия Концентрация Объем (мл) 0, 5% 3 -4 Анестезия 0, 5% 3 -8 Бупивакаин Анестезия Концентрация Объем (мл) 0, 5% 3 -4 Анестезия 0, 5% 3 -8 Аналгезия 0, 25% 5 -15 Анестезия 0, 5% 10 -20 Аналгезия 0, 25% 10 -30 СА ЭА Грудной отдел Поясничный отдел

Ропивакаин Ропивакаин

Прилокаин Для спинальной анестезии - 40 - 60 мг прилокаина обеспечивает уровень блокады до Прилокаин Для спинальной анестезии - 40 - 60 мг прилокаина обеспечивает уровень блокады до Th 10 в течение 100 - 130 мин. Максимально рекомендуемая доза составляет 80 мг.

Левобупивакаин ‘S’ изомер бупивакаина. По сравнению с бупивакаином: Менее кардиотоксичен, Нейротоксичность сравнима, Менее выраженный Левобупивакаин ‘S’ изомер бупивакаина. По сравнению с бупивакаином: Менее кардиотоксичен, Нейротоксичность сравнима, Менее выраженный двигательный блок. Максимальная доза 2 мг/кг

Перспективы развития местных анестетиков Липосомы Mикросферы Циклодекстраны Аэрозоли Перспективы развития местных анестетиков Липосомы Mикросферы Циклодекстраны Аэрозоли

Липосомные системы доставки 0, 02 - 40 микрон. Содержит резервуар с анестетиком. Продолжительность действия Липосомные системы доставки 0, 02 - 40 микрон. Содержит резервуар с анестетиком. Продолжительность действия до 72 ч. Нет необходимости в использовании катетеров, инфузионных насосов, адьювантов. Нейротоксичность?

Липосомальный бупивакаин Экспарел Прошел II фазу клинических испытаний Значительное снижение использования опиоидов Липосомальный бупивакаин Экспарел Прошел II фазу клинических испытаний Значительное снижение использования опиоидов

Микросферы и Циклодекстраны Микросферы ( 10 -150µм) Полимеры, которые подвергаются биодеградации в тканях Содержит Микросферы и Циклодекстраны Микросферы ( 10 -150µм) Полимеры, которые подвергаются биодеградации в тканях Содержит резервуар с анестетиком. 96 часов. Циклодекстраны Циклические олигосахариды. Формируют внутреннюю полость, которая содержит анестетик.

Аэрозоль ропивакаина для внутрибрюшинного обезболивания Аэрозоль ропивакаина для внутрибрюшинного обезболивания

МА используются не только для РА и лечения нарушений сердечного ритма. Установлены неанестетические эффекты МА используются не только для РА и лечения нарушений сердечного ритма. Установлены неанестетические эффекты местных анестетиков. Будущее местных анестетиков выглядит многообещающим.

Системное действие местных анестетиков Противовоспалительный эффект. Антибактериальный эффект. Нейропротекивный эффект. Антиметастатический потенциал. Системное действие местных анестетиков Противовоспалительный эффект. Антибактериальный эффект. Нейропротекивный эффект. Антиметастатический потенциал.

Поврежденная ткань моноциты ИЛ-1α циркуляци я ИЛ-1β Поврежден ие клетки ИЛ-8 нейтрофи лы ФНО Поврежденная ткань моноциты ИЛ-1α циркуляци я ИЛ-1β Поврежден ие клетки ИЛ-8 нейтрофи лы ФНО простагланди ны тромбоксаны лейкотриены лизосомальные энзимы свободные радикалы тучные клетки гистами н Местные анестетики ограничивают высвобождение медиаторов воспаления нейтрофилами и моноцитами

Местные анестетики: препятствуют адгезии лейкоцитов к эндотелию (за счет воздействия на молекулы адгезии и Местные анестетики: препятствуют адгезии лейкоцитов к эндотелию (за счет воздействия на молекулы адгезии и увеличения синтеза простациклина). Подавляют синтез простагландинов. Подавляют высвобождение тромбоксанов (один из механизмов снижения агрегации тромбоцитов). Выраженный противовоспалительный эффект МА, превосходящий действие НПВС и стероидов, безпобочных эффектов, -серьезное основание для включения МА в схемы терапии заболеваний,

Ропивакаин снижает интенсивность воспаления при экспериментальном повреждении легких, индуцированном введением эндотоксинов. Ропивакаин снижает интенсивность воспаления при экспериментальном повреждении легких, индуцированном введением эндотоксинов.

Основная группа - в/в инфузию 0, 6% лидокаина 10 мл/ч в течение 24 часов Основная группа - в/в инфузию 0, 6% лидокаина 10 мл/ч в течение 24 часов после операции. Моторика ЖКТ восстанавливалась на 24 часа раньше в сравнении с группой плацебо Длительность пребывания в клинике больных основной группы сокращалась на 24 ч.

В/в интра- и послеоперационная (48 ч. ) инфузия лидокаина (1 мг/кг*ч) оказывала сходное с В/в интра- и послеоперационная (48 ч. ) инфузия лидокаина (1 мг/кг*ч) оказывала сходное с ЭА влияние на сроки разрешения пареза ЖКТ у пациентов, перенесших лапароскопические операции на толстом кишечнике (43± 20 и 44± 19 ч соответственно), но не повышала качество послеоперационного обезболивания.

МА обладают бактериостатическим (а при увеличении концентрации и бактерицидным эффектом) в отношении ряда патогенных МА обладают бактериостатическим (а при увеличении концентрации и бактерицидным эффектом) в отношении ряда патогенных бактерий и грибов Этот эффект более выражен при t 37° С, чем при t комнатной По антибактериальной активности бупивакаин > лидокаин > ропивакаин Увеличение экспозиции усиливает антибактериальный эффект Добавление опиоидных анальгетиков к МА, как

Антимикробные свойства местных анестетиков E. coli MRSA P. aeruginosa S. aureus S. epidermidis S. Антимикробные свойства местных анестетиков E. coli MRSA P. aeruginosa S. aureus S. epidermidis S. pneumoniae Лидокаин + + + Бупивака ин + + + Ропивака ин + + + - Johnson S. , Saint-John B. , Dine A. 2008

Местные анестетики и нейропротекция Инфузия низких доз лидокаина ограничивала зону инфаркта мозга при экспериментальной Местные анестетики и нейропротекция Инфузия низких доз лидокаина ограничивала зону инфаркта мозга при экспериментальной фокальной церебральной ишемии, уменьшала апоптоз нейронов, улучшала неврологический исход. Лидокаин уменьшал ишемическое повреждение клеток, препятствуя повторным деполяризациям за счет блокады натриевых каналов, удаляя свободные радикалы, а также подавляя активность глутамата Lei B et al. 2001, 2004

Антиметастатический потенциал местных анестетиков Амидные местные анестетики подавляют миграцию клеток аденокарциномы легких. Лидокаин in Антиметастатический потенциал местных анестетиков Амидные местные анестетики подавляют миграцию клеток аденокарциномы легких. Лидокаин in vitro оказывает прямой угнетающий эффект на рецепторы эпидермального фактора роста, подавляя таким образом пролиферацию раковых клеток Ропивакаин in vitro подавляет рост раковых клеток Piegeler T et al. , 2012

Антиметастатический потенциал местных анестетиков Нейроаксиальная блокада подавляет нейро-эндокринный стресс-ответ. ЭА ослабляет иммуносупрессивный эффект самого Антиметастатический потенциал местных анестетиков Нейроаксиальная блокада подавляет нейро-эндокринный стресс-ответ. ЭА ослабляет иммуносупрессивный эффект самого хирургического вмешательства. ЭА снижает дозы ингаляционных анестетиков, обладающих иммуносупрессивным действием. Послеоперационная ЭА снижает потребность в опиоидах, обладающих иммуносупрессивным действием. Начаты проспективные рандомизированные исследования влияния НАБ на частоту рецидивов злокачественных новообразований (результаты могут быть не ранее, чем через 5 лет).

Концепция о рецепторном механизме действия лекарственных препаратов • лекарство — это «волшебная пуля» , Концепция о рецепторном механизме действия лекарственных препаратов • лекарство — это «волшебная пуля» , направленная на «поражаемый рецептор» . П. Эрлих (1854 – 1915) Walker S. M. et al. , 2002

Адъюванты Вазоконстрикторы (адреналин) Опиаты (Фентанил, Морфин, ) Адренергические средства (клофелин) Транквилизаторы (мидазолам) Кетамин Аденозин Адъюванты Вазоконстрикторы (адреналин) Опиаты (Фентанил, Морфин, ) Адренергические средства (клофелин) Транквилизаторы (мидазолам) Кетамин Аденозин Сернокислая магнезия Спирт 96 градусов

Адренергические средства Неспецифические агонисты альфа-адренорецепторов Уменьшения скорости системной абсорбции (стимуляция альфа-1 адренорецепторов) Увеличение продолжительности Адренергические средства Неспецифические агонисты альфа-адренорецепторов Уменьшения скорости системной абсорбции (стимуляция альфа-1 адренорецепторов) Увеличение продолжительности (лидокаин) глубины (бупивакаин) блокады Стимуляция альфа-2 адренорецепторов (адреналин)

Агонисты альфа-2 адренорецепторов клофелин сродство к альфа-1 и альфа-2 адренорецепторам СА - 100 мкг Агонисты альфа-2 адренорецепторов клофелин сродство к альфа-1 и альфа-2 адренорецепторам СА - 100 мкг клофелина, 80 мг лидокаина и 50 мкг фентанила длительностью до 2, 5 -3, 0 ч. с сохранением послеоперационного обезболивания 5, 0 -6, 5 ч.

Наркотические аналгетики Утверждено Фармакологическим государственным комитетом Минздрава России Наркотические аналгетики Утверждено Фармакологическим государственным комитетом Минздрава России "9" июля 1998 г. (Приказ № 8) МОРФИНА ГИДРОХЛОРИД. Перидуально вводят по 0, 2 - 0, 5 мл 1% раствора морфина в 10 мл изотонического раствора натрия хлорида. Обезболивающее действие развивается через 10 - 15 минут, достигает максимума через 1 - 2 часа и сохраняется в течение 8 - 12 и более часов. ПРОМЕДОЛ. Для перидурального введения промедол (0, 01 -0. 015 мг/кг массы тела) разводят в 24 мл изотонического раствора натрия хлорида. Обезболивание развивается через 15 -20 минут и достигает максимума через 40 минут, продолжительность обезболивания составляет 8 и более часов.

Уровень аналгетического эффекта после интратекально введенных наркотических аналгетиков Уровень аналгетического эффекта после интратекально введенных наркотических аналгетиков

Риск депрессии дыхания после интратекально введенных наркотических аналгетиков Риск депрессии дыхания после интратекально введенных наркотических аналгетиков

Фентанил Наиболее часто используемый адъювант Показания - Повышения качества анестезии - Увеличение продолжительности обезболивания Фентанил Наиболее часто используемый адъювант Показания - Повышения качества анестезии - Увеличение продолжительности обезболивания Минимальная аналгетическая доза препарата при интратекальном введении составляет 10 мкг. 20 мкг фентанила интратекально способствуют удлинению сенсорного блока, практически не влияя на скорость регрессии моторного блока.

Показания к эпидуральному введению опиоидов устранения выраженных и тяжелых болей в послеоперационном периоде (операции Показания к эпидуральному введению опиоидов устранения выраженных и тяжелых болей в послеоперационном периоде (операции ниже уровня головы, шеи и верхних конечностей). Повышения качества анестезии. Увеличение продолжительности обезболивания.

Противопоказания к эпидуральной аналгезии опиоидами 1. Любые противопоказания к введению катетера в эпидуральное пространство. Противопоказания к эпидуральной аналгезии опиоидами 1. Любые противопоказания к введению катетера в эпидуральное пространство. 2. Анамнестические указания на побочное действие опиоидов. 3. Нарушение целостности (прокол) твердой мозговой оболочки 4. Синдром сонного апноэ 5. Недостаточное владение техникой ЭА

Официально рекомендуемые максимальные дозы местных анестетиков Анестетики Лидокаин Бупивакаин Россия 400 мг Финляндия 200 Официально рекомендуемые максимальные дозы местных анестетиков Анестетики Лидокаин Бупивакаин Россия 400 мг Финляндия 200 мг 150 мг (2 мг/кг) 175 мг (200 мг) (400 мг /24 ч) 225 мг (3 мг/кг), СА - 12 мг 225 мг (800 мг /24 ч) США 300 мг 175 мг 225 мг

Минимальные токсические дозы местных анестетиков Препарат Минимальная токсическая доза (мг/кг) Новокаин 19, 2 Лидокаин Минимальные токсические дозы местных анестетиков Препарат Минимальная токсическая доза (мг/кг) Новокаин 19, 2 Лидокаин 6, 4 Бупивакаин 1, 6 Ропивакаин 2, 0

Последовательность токсических эффектов лидокаина Последовательность токсических эффектов лидокаина

Частота клинических признаков токсического действия местных анестетиков Частота клинических признаков токсического действия местных анестетиков

Интенсивная терапия системной токсичности местных анестетиков Противосудорожные препараты, Интубация трахеи и ИВЛ при Fi Интенсивная терапия системной токсичности местных анестетиков Противосудорожные препараты, Интубация трахеи и ИВЛ при Fi 02 = l, 0, массивной инфузии кровезаменителей, Гормоны (преднизолон до 30 мг/кг),

Липидная реанимация (Lipid. Rescue) 20% раствор интралипида 1. Внутривенно вводится 100 мл в течение Липидная реанимация (Lipid. Rescue) 20% раствор интралипида 1. Внутривенно вводится 100 мл в течение минуты 1, 5 мл/кг. 2. Затем со скоростью 0, 25 мл/кг*мин. 3. Болюсы до 3 мг/кг каждые 3– 5 мин до полного восстановления сердечной деятельности. 4. Непрерывная инфузия до полной стабилизации гемодинамики. Максимальная рекомендуемая доза— 8 мл/кг

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ! СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!