Клиническая фармакология местных анестетиков Эволюция местных анестетиков

Клиническая фармакология местных анестетиков

Эволюция местных анестетиков Левобупивакаин 1996 Ропивакаин 1996 Артикаин 1987 Бупивакаин 1963 Прилокаин 1960 Хлорпрокаин 1955 Лидокаин 1947 Тетракаин 1932 Прокаин 1905

Механизм действия местных анестетиков. n Обратимая блокада проведения нервных импульсов по нервному волокну за счет блокирования натриевых каналов клеточной мембраны нервного волокна.

Последовательность механизмов, приводящих к блокаде проводимости по нервному волокну n n n Диффузия неионизированной формы МА через оболочку нерва и мембраны нейронов Проникновение катионов МА внутрь клетки и связывание с рецепторами внутренней поверхности Na+ каналов Блокада Na+ каналов Подавление фазы деполяризации Невозможность достижения порогового потенциала Блокада проведения импульса по нервному волокну

Бупивакаин и стереоизомеры

Фармакокинетика МА МА Клиренс (л/кг/час) Лидокаин 0, 85 Период полувыведения (t 1/2), часы 1, 6 Бупивакаин 0, 41 3, 5 Ропивакаин 0, 63 1, 9

Основные свойства современных амидных местных анестетиков Препарат Мощность Начало действия р. К % связывани я белками Жирорастворимость Лидокаин 2% 1 Быстрое 7, 7 64, 3 2, 9 Бупивакаин (маркаин) 0, 25 -0, 5% 4 Медленн 8, 1 ое 95, 6 27, 5 Ропивакаин (наропин) 0, 20, 75 -1% 4 Медленн 8, 1 ое 94 9, 0

Ионизация и константа диссоциации МА n n МА являются слабыми основаниями (р. Н=7, 6 -9, 0) р. К определяется р. Н, при котором половина молекул МА находится в ионизированной, а половина в неионизированной (базисной) форме. Показатель р. К – константа для каждого анестетика Чем выше р. К, тем меньше молекул анестетика находится в базисной форме МА с высоким р. К отличаются замедленным развитием действия

Ионизация и константа диссоциации МА Лидокаин имеет р. К 7, 7 (близкий к нормальному р. Н внутренней среды) n При этом 35% препарата находится в базисной форме, 65% - в ионизированной n При р. К бупивакаина (8, 1) в базисной форме находится 20% препарата n

Способность начала действия МА зависит от: n Способности к диффузии в ткани – лидокаин и прилокаин (цитанест) имеют одинаковую р. К, но эффект лидокаина развивается быстрее, что зависит от его повышенной диффузионной способности n Концентрации препарата – эффект 0, 75% ропивакаина развивается гораздо быстрее, чем 0, 2%

Жирорастворимость – основное свойство, определяющее мощность МА n n n Мембраны нейронов представляют собой липопротеиновый матрикс, на 90% состоящий из липидов МА с большей способностью растворяться в жирах являются более мощными Липофильность МА облегчает их проникновение через мембраны нейронов и ускоряет их связывание с протеинами внутриклеточной части Na-канала

Способность МА связываться с белками (преимущественно, с кислым αгликопротеином). n Во многом определяет длительность действия МА n МА с низкой способностью к связыванию с белками опасны развитием системного токсического эффекта n Риск системной токсичности выше у пациентов с низким уровнем белков плазмы

Способность МА связываться с белками. n Плазменная концентрация αгликопротеина возрастает при различных патологических состояниях (операция, травма, тяжелое заболевание), что играет защитную роль

Способность МА связываться с белками. n Максимальной способностью связываться с белками обладает бупивакаин n Наименьшей способностью связываться с белками обладает лидокаин

Системная абсорбция МА при блокадах убывает в следующем порядке: внутриплевральная межреберная блок плеч. сплетения эпидуральная блокада Уровень МА в плазме определяется суммарной дозой введенного препарата и не зависит от его концентрации

Факторы, влияющие на скорость абсорбции Жирорастворимость n Способность связываться с белками n Характер васкуляризации и перфузии окружающих тканей n Степень вазодилятирующего действия n

Действие МА на тонус сосудов n Р-ры бупивакаина и, в большей степени, лидокаина вызывают дилятацию сосудов. Это обусловливает целесообразность добавления адреналина к р-рам лидокаина n Внутрикожное введение 0, 25% бупивакаина увеличивает капиллярный кровоток, а 0, 2% ропивакаина – его снижает n Адреналин не оказывает влияния на длительность эффекта бупивакаина и ропивакаина, поскольку сроки действия этих препаратов превышают длительность действия самого адреналина

Метаболизм МА МА разрушаются в печени с участием системы цитохромов Р 450 n Клиренс зависит от печеночного кровотока и активности энзимов n От 1 до 5% препаратов выделяется в неизменном виде с мочой n Почечная недостаточность не оказывает особого влияния на метаболизм МА n

Дифференцированная блокада n Идеальный анестетик, используемый для ПО обезболивания, должен избирательно блокировать ноцицептивные С и Аδ-волокна, не оказывая влияния на моторные Аα и Аβ –волокна n Ропивакаин в концентрациях 0, 2% вызывает преимущественную блокаду ноцицептивных волокон, при этом С-волокна он блокирует быстрее, чем А-волокна n Снижение концентрации анестетика (0, 125%) увеличивает селективность блокады

Дифференцированная блокада n Ропивакаин характеризуется меньшей жирорастворимостью и, следовательно, меньшей способностью проникать в толстые миелинизированные моторные волокна

Дозирование МА. Концепция максимальной рекомендуемой дозы (МРД) является клинически не обоснованной: n Существуют выраженные индивидуальные различия переносимости препаратов n При случайном в/в введении дозы < МРД возможна тяжелая токсическая реакция n Концепция МРД может создавать иллюзию безопасности

Рекомендации по дозированию МА при проведении ЭА (на основании инструкций по применению) МА Конце доза нтраци я Бупивака 0, 5% 75 -100 мг (L) ин 25 -50 мг (Th) (маркаин ) Ропивака 0, 2% Болюс 20 -40 мг, ин инфузия 12 -28 мг/час (наропин 0, 75% 113 -188 мг (L) ) 38 -113 мг (Th) 150 -200 мг (L) 1% Длительнос ть эффекта (час) 2 -3 3 -5 4 -6

Рекомендации по дозированию МА при проведении ЭА (на основании инструкций по n n применению) В Инструкции по применению маркаина нет информации о максимальной суточной дозе препарата, за исключением фразы: «накопленный к настоящему времени опыт показывает, что введение взрослому пациенту в течение 24 часов 400 мг препарата обычно хорошо переносится» В Инструкции по применению наропина нет информации о максимальной суточной дозе препарата. О ней можно судить, лишь умножив 28 мг (максимальную рекомендуемую скорость эпидуральной инфузии в час) на 24 часа и получив в итоге 672 мг

Рекомендации по дозированию МА при проведении СА (на основании инструкций по применению) МА доза Бупивакаин (маркаин спинал) 0, 5% 10 -20 мг Длительно сть эффекта (час) 2 -4 Бупивакаин (маркаин спинал хэви) Лидокаин* * Концентрация 0, 5% 7, 5 -20 мг 1, 5 -3 2% Нет информац в случае возникновения конфликтной ситуации врач не сможет представить официальную «Инструкцию» в качестве ии ии юридического обоснования использованной им дозировки

Дозирование МА. Как выбрать безопасную и эффективную дозу? n n n СА – единственный МА маркаин 0, 5%. Минимальная эффективная доза 7, 5 -10 мг, максимально возможная – 20 мг БПС – эффективность определяется введенным объемом МА (35 -40 мл). Лидокаин 1 -1, 5%, бупивакаин 0, 25 -0, 5%, ропивакаин 0, 75% ЭА – ни одна из рекомендуемых доз (мг/кг, мл/сегмент и т. д. не обоснована с научной точки зрения)

Эпидуральная анестезия – как выбрать дозу МА? n Компонент СЭА - анестезия во время операции достигается за счет СА, иногда требуется введение болюсов 0, 5% бупивакаина или 0, 75% ропивакаина (6 -7 мл) n Компонент комбинированной анестезии (с общей) – болюсное введение 0, 5% бупивакаина или 0, 75%-1% ропивакаина (8 -10 мл)

Аллергический потенциал МА n В большинстве случаев сообщения об аллергических реакциях на МА представляют собой ложную интерпретацию различных клинических ситуаций (в основном, в стоматологической практике) – чаще всего в/в введение адреналинсодержащих анестетиков

БУПИВАКАИН n Бупивакаин обладает наибольшей способностью связываться с белками плазмы и рецепторными протеинами n Кардиотоксичность бупивакаина обусловлена его медленной диссоциацией из Na+ каналов (период связывания в 1000 раз длительнее, чем у лидокаина) n Токсический эффект имеет стереоспецифичность (Rизомер более токсичен, имеет склонность к

n Все современные достижения фармакологии местных анестетиков обусловлены выявленным в конце 1970 -х годов кардиотоксическим эффектом бупивакаина

Ропивакаин (наропин) n n n Быстро связывается с Na+ каналом и быстро диссоциирует Период полувыведения в 2 раза меньше, чем у бупивакаина 10 -кратное повышение концентрации не усиливает токсический эффект

Дополнительные факторы, которые необходимо принимать во внимание. Возраст. n n У пациентов пожилого возраста снижен клиренс МА (снижение органного кровотока) Изменения морфологии нервной ткани, аксональная дегенерация, изменения объема жировой ткани повышают чувствительность аксонов к действию МА Существует опасность кумуляции при повторных болюсных введениях или длительной инфузии У пациентов старше 70 лет стандартные дозы МА должны быть снижены на 10 -20%

Дополнительные факторы, которые необходимо принимать во внимание. Печеночная недостаточность. n n n Фармакокинетика всех МА претерпевает изменения при нарушениях функции печени В терминальной фазе печеночной недостаточности клиренс ропивакаина снижается на 60% В то же время (!) плазменная концентрация препарата при этом практически не изменяется Защитную роль играет повышение концентрации кислого α-гликопротеина Однако повторное введение МА или инфузия требуют снижения доз на 20 -50% от стандартных

Дополнительные факторы, которые необходимо принимать во внимание. Недостаточность кровообращения n n НК может вызвать снижение клиренса МА за счет снижения перфузии печени и почек После в/в введения лидокаина в дозе 0, 5 мг/кг концентрация в плазме у пациентов с НК аналогична таковой после введения лидокаина в дозе 1 мг/кг Однако, низкий сердечный выброс не оказывает влияния на плазменную концентрацию препаратов с высокой способностью связываться с белками – бупивакаина и ропивакаина При декомпенсированной НК дозы МА должны быть снижены на 10 -20% от стандартных

Дополнительные факторы, которые необходимо принимать во внимание. Беременность При беременности, на фоне повышенного синтеза прогестерона n Повышается проницаемость нейрональных мембран для МА n снижается связывание МА белками плазмы n повышается кардиотоксичность МА, особенно бупивакаина

Токсичность местных анестетиков

Токсичность МА Локальная Нейротоксичность Миотоксичность Системная Воздействие на ЦНС Кардиотоксичность

Системная токсичность местных анестетиков

На основании данных контролируемых клинических исследований можно утверждать, что частота системных токсических реакций, обусловленных случайным внутрисосудистым введением местных анестетиков составляет 1 : 600 регионарных анестезий (Selander, 1996)

Системные токсические реакции (СТР) на МА автор ЭА СТР Частота на 10. 000 Kenepp, 1981 4. 003 40 100 Tanaka, 1993 17. 439 20 11 Brown, 1995 16. 870 2 Auroy, 1997 30. 413 Giaufre, 1996 2. 824 Borgeat, 2001 Периф. блоки СТР Частота на 10. 000 1, 2 7. 532 15 20 4 1, 3 21. 278 16 7, 5 3 10 9. 396 0 0 521 1 20

Системная абсорбция МА при блокадах убывает в следующем порядке: внутриплевральная межреберная блок плеч. сплетения эпидуральная блокада Уровень МА в плазме определяется суммарной дозой введенного препарата и не зависит от его концентрации

Частота судорог во время регионарной анестезии (Brown D, 1995) метод n= Всего судорог Число судорог на 1000 анестезий Каудальная 1295 9 6, 9 БПС всего 7532 15 2 Подмышечны й 6620 8 1, 2 Межлестничн ый 659 5 7, 6 Надключичин ый 253 2 7, 9 эпидуральная 16. 870 2 0, 1

Частота судорог во время блокад периферических нервов (Auroy et al. // Anesthesiology; 2002; 97; 1274). Вид блока Всего Кол-во пациентов с судорогами Межлестничный 3. 459 0 Надключичный 1. 899 1 Подмышечный 11. 024 1 Блокада поясничного сплетения 394 1 Блокада бедренного нерва 10. 309 0 Блокада седалищного нерва 8. 507 2

Системная токсичность n Системная токсичность лидокаина прогрессирует по мере увеличения дозы – от признаков токсического воздействия на ЦНС (шум в ушах, мелькание «мушек» перед глазами, судороги) до кардиотоксичности n Токсический эффект бупивакаина может сразу проявиться острой сердечнососудистой недостаточностью

Системная токсичность. Воздействие на миокард Блокада Na-каналов нарушает A-Vпроводимость n Токсические концентрации МА угнетают синтез АТФ в митохондриях n

Связывание с рецепторами Na+ каналов миокарда Лидокаин Ропивакаин Бупивакаин Быстрое связывание – быстрое высвобождение Быстрое связывание – промежуточное высвобождение Быстрое связывание – медленное ≈ 0, 1 сек ≈ 1, 0 сек ≈ 1, 5 сек

Угнетение синтеза АТФ (Sztark F et al. // Anesthesiology, 1998)

Является ли лидокаин наиболее безопасным МА с точки зрения кардиотоксичности? n При операциях липосакции используется раствор, содержащий на 1. 000 физ. р-ра 500 -1000 мг лидокаина и 0, 25 -1 мг адреналина n Летальность 1: 5. 224 липосакции (Graser. , 2000) n Большинство погибает в 1 -ю ночь после операции n Плазменная концентрация лидокаина

Пороговые концентрации МА в плазме, вызывающие токсические реакции со стороны ЦНС. Исследование на добровольцах (в/в введение) Концентрация МА в артериальной крови (мг/л) МА Общая фракция Свободная фракция Ропивакаин 4, 3 (3, 4 – 5, 3) Бупивакаин 4, 0 (1, 1 – 6, 2) 0, 55 (0, 34 – 0, 84) 0, 30 (0, 13 – 0, 51) (Knudsen et al. // Brit. J. Anaesth; 1997; 78; 507)

Системная токсичность бупивакаина и ропивакаина (Ohmura S et al. // Anesth. Analg. - 2001. – V. 93. P. 743 -748)

Интенсивная терапия системного кардиотоксического эффекта бупивакаина n Жировая эмульсия ИНТРАЛИПИД в/в 1 мл/кг в течение 1 минуты n Повторные болюсы 2 -х кратно с интервалом 3 -5 минут n Затем инфузия 0, 25 мл/кг/мин до достижения стабильности показателей гемодинамики

Терапевтический эффект ИНТРАЛИПИДА n Повышение токсического порога бупивакаина на 50% n В эксперименте – 100% выживание животных, получавших ИНТРАЛИПИД и 100% летальность не получавших n Механизмы действия: липидное «вымывание» - абсорбция бупивакаина из миоцитов Устранение вызванного бупивакаином торможения транспорта жирных кислот в митохондрии 1. 2.

Локальная токсичность местных анестетиков

Нейротоксичность. Транзиторный неврологический синдром (ТНС) - боли корешкового типа после СА n Частота данного осложнения СА варьирует от 0, 2% до 40% n Частота ТНС при использовании лидокаина для СА составляет 11, 9%, при использовании бупивакаина – 1, 3% n Лидокаин обладает прямым нейротоксическим эффектом – вакуолизация и разрушение мембран нейронов Мультицентровое исследование Freedman, 1998 (1863 пациента)

Некоторые рандомизированные контролируемые исследования, выявившие ТНС после СА лидокаином. Автор Тип операций и число пациентов Местный анестетик и частота ТНС Pollock J. , 1996 Грыжесечения, артроскопические (n=159) 2% лидокаин – 16% 0, 75% бупивакаин – 0 Hampl K. , 1998 Гинекологические (n=90) 2% лидокаин – 30% 0, 5% бупивакаин – 0 Liguori G. , 1998 Артроскопические (n=60) 2% лидокаин – 22% 1, 5% мепивакаин – 0 Pollock J. , 1999 Артроскопические (n=109) 2% лидокаин – 16% 1% лидокаин – 22% 0, 5% лидокаин – 17% Ostgaard G. , 2000 Урологические (n=100) 2% лидокаин – 14% 2% прилокаин – 1%

Транзиторный неврологический синдром после СА лидокаином в сравнении с другими МА (Кокрановская база данных, 2005, Oct. 19 (4): CD 003006) Относительный риск ТНС при проведении СА лидокаином в 7, 16 раз превышает аналогичный показатель при использовании бупивакаина и прочих местных анестетиков (Zaric D. , Christiansen C. , Pace N. )

Все местные анестетики характеризуются локальным миотоксическим эффектом n При инфильтрации мягких тканей они повреждают мышечные волокна за счет повышения внеклеточной концентрации ионов Ca++ n По выраженности данного эффекта: бупивакаин >> ропивакаин > лидокаин

Механизмы миотоксического эффекта SR Высвобождение ионов Ca 2+ Блокада обратного захвата Ca 2+ Бупивакаин > Ропивакаин Ca -ATPase 2+ Actin-Myosine Skeletal muscle Повышение внеклеточной концентрации[Ca 2+]i Мионекроз Zink W et al. ; Anesthesiology 2002; 97: 710 - 6

>150 сообщений о миотоксических эффектах местных анестетиков (Med. Line 1985 -2005) n n Инъекции в триггерные точки Инфильтрация краев ран Блокада периферических нервов Ретро / перибульбарные блокады (частота 0, 72%) (Brit. J. Anaesth. – 2003. – V. 90. - P. 189 -193)

Гистологические изменения в мышцах после инфильтрации местными анестетиками Ропивакаин Бупивакаин Инфузия Na. Cl Zink W et al. ; Anesth Analg 2003; 97: 1173 - 9

«Яд в руках специалиста является лекарством. Лекарство в руках дурака является ядом» . Джакомо Казанова (1725 -1798)

Адекватное использование местных анестетиков, учитывающее особенности их фармакокинетики, а также индивидуальные особенности пациентов является залогом эффективности и безопасности регионарной анестезии