Клиническая фармакология Инотропные средства и вазоконстрикторы О В

Клиническая фармакология Инотропные средства и вазоконстрикторы О. В. Военнов

Инотропные средства (кардиотоники и вазопрессоры) Лекарственные средства, применяемые для лечения гипотензии и сердечной недостаточности Усиливают сократимость миокарда (положительный инотропный эффект) Вызывают вазоконстрикторные эффекты

Классификация инотропов в зависимости от механизма действия 1 класс – средства, увеличивающие содержание внутриклеточного ц-АМФ (адреномиметики и ингибиторы фосфодиэстеразы) 2 класс – средства, действующие на ионные насосы сарколемных каналов (СГ)

Классификация инотропов в зависимости от механизма действия 3 класс – сенситизаторы кальция, увеличивающие чувствительность сократительных белков к кальцию 4 класс – средства сочетанного механизма действия (ингибируют ФДЭ, увеличивают чувствительность к кальцию, повышают связывание кальция с тропонином) – веснаринон, пимобендан

Адренорецепторы (пост- и пресинаптичесские АР ВНС) α 1 - АР пресинаптический Гладкие мышцы сосудов, сердце, зрачок Вазоконстрикция Усиление сократимости Сужение зрачка Эндогенные медиаторы НА, А, ДА

Адренорецепторы (пост- и пресинаптичесские АР ВНС) α 2 -АР Постсинаптические Гладкие мышцы сосудов Вазодилатация Уменьшение активности α 1 - АР Эндогенные медиаторы НА, А, ДА

Адренорецепторы (пост- и пресинаптичесские АР ВНС) β 1 – АР Сердце, синоатриальный узел, атриовентрикулярный узел, почки Увеличение сократимости Повышение ЧСС и возбудимости Ускорение проводимости Высвобождение ренина Эндогенные медиаторы НА, А, ДА

Адренорецепторы (пост- и пресинаптичесские АР ВНС β 2 – АР Гладкие мышцы сосудов, бронхи, сердце Вазодилатация Бронходилатация Повышение ЧСС, сократимости Эндогенные медиаторы НА, А, ДА

Дофаминовые рецепторы D 1 (постсинаптические) Гладкие мышцы сосудов, сердце почки Вазодилатация Увеличение сократимости Увеличение диуреза D 2 (пресинаптические) Гладкие мышцы сосудов Вазодилатация

Механизм сокращения кардиомиоцита Актин ц. АМФ АТФ СПР СА 2+ Миозин Тропонин С

АДРЕНОСТИМУЛЯТОРЫ Преимущественно инотропное действие (инотропы, кардиотоники) Преимущественн ые агонисты рецепторов сердца Преимущественно вазоконстрикторн ое действие (вазопрессоры) Преимущественн ые агонисты α 1 – АР сосудов

Вазоконстрикторы (вазопрессоры) Фенилэфрин Метоксамин Норэпинефрин Эфедрин В их действии доминирует влияние на α 1 - АР

Механизм действия Прямое и /или опосредованное действие на АР и ДА-Р Активизация мембранной аденилатциклазы Увеличение ц-АМФ Интенсификация энергообеспечения (гликогенолиз) Внутриклеточные эффекты

ЛС Э НЭ ДА ЭФ Доб. А И Доп. А ФЭ Мет. А α 1 ++++ ++ + 0 0 ++++ Рецепторы β 1 β 2 DA 1 ++ + 0 ++ 0 0 ++ ++ + 0 ++++ 0 + ++ + 0 0 0 DA 2 0 0 + 0 0 0

Эффекты адреностимуляции зависят от Концентрации ЛС в плазме (дозозависмые эффекты) Чувствительности рецепторов и их способности к связыванию агониста Условиями для транспорта кальция в клетку Внутриклеточной энергетики (АТФ)

Дозозависимые эффекты эпинефрина на ГД 10 -50 нг/кг/мин – стимуляция β 1 -АР (увеличение УОЛЖ) 50 -100 нг/кг/мин - стимуляция β 1 - и β 2 -АР (увеличение СВ, увеличение АД с) 100 -240 нг/кг/мин – стимуляция α-АР и β-АР (увеличение АД д и тахикардия)

Дозозависимые эффекты допамина на ГД В большей степени увеличивает СВ, чем АД Слабее адреналина в 2 раза во влиянии на α-АР По силе инотропного эффекта сопоставим с адреналином Более аритмогенен, чем адреналин

Дозозависимые эффекты допамина на ГД 0, 5 -2 мкг/кг/мин – стимуляция DA-Р (увеличение СВ и ПК) 2 -5 мкг/кг/мин – стимуляция β 1 -АР (увеличение УОЛЖ) 5 -10 мкг/кг/мин – стимуляция α-АР (увеличение СВ и АД) 10 -15 мкг/кг/мин – максимальная стимуляция α-АР и β-АР (вазоконстрикция и тахикардия)

Дозозависимые эффекты добутамина на ГД Иновазодилататор 2, 5 -5 мкг/кг/мин – стимулирует β 1 и β 2 -АР 5 -7, 5 мкг/кг/мин – стимулирует α-АР – увеличивает постнагрузку По силе инотропного эффекта не уступает адреналину и допамину В меньшей степени увеличивает потребление кислорода миокардом

Изопротеренол Обладает самым мощным инотропным и хронотропным эффектами 25 -50 нг/кг/мин – только инотропное действие Более 50 нг/кг/мин – выраженное хронотропное действие Рост потребности миокарда в кислороде

Допексамин Инодилятатор Структурно похож на добутамин и допамин Обладает менее выраженным инотропным эффектом Вызывает умеренное снижение ОПСС и АД (β-АР сосудов) и тахикардию (β-АР сердца) 1 -4 мкг/кг/мин

Влияние на ПК Фенолдопам (0, 01 -0, 3 мкг/кг/мин) увеличивает СВ и ПК за счет стимуляции DA-Р Фенилэфрин (0, 01 -0, 5 мкг/кг/мин), метоксамин (0, 2 -0, 5 мг) – увеличивают ОПСС и АД (стимуляция α-АР), ухудшение ПК Эфедрин (2, 5 -5 мг) – инотропный ивазоконстрикторный эффект, без влияния на ПК

Фармакокинетика Связь с белками плазмы (α 1 -кислые гликопротеины) – 10 -25% Не проникают через ГЭБ Метаболизируются МАО и КОМТ (печень, почки, легкие, плазма) ДА, Доп. А, Доб. А – коньюгирование с серной и глюкуроновой кислотами Метаболиты – не активны (кроме эпинефрина)

Тахифилаксия к эпинефрину Метаболиты – β- адреноблокаторы Блокирование рецепторов белком βаррестином Уменьшение количества адренорецепторов при ацидозе, гипоэргозе ( «молчащие» рецепторы)

ЛС Начало Длительност Т 1/2, действия, ь, мин мин Э 1, 5 -2 5 -7 2 НЭ 0, 5 2 2 ДА 7 -10 3 -5 5 ЭФ 1 5 -10 4 часа Доб. А 7 -10 3 -5 2 И 3 -5 2 -4 2 Доп. А 5 -7 10 -15 7 -11 ФЭ 1 -2 5 2 -3 Мет. А 1 -2 5 -8 2 -5

Применение адреномиметиков в АРИТ Синдром низкого сердечного выброса левого или правого желудочка (эпинефрин, допамин, добутамин, изопротеренол) Гипотензивный синдром (фенилэфрин, норэпинефрин, метоксамин) Брадикардии (изопротеренол, эпинефрин, допамин)

Применение адреномиметиков в АРИТ Бронхоспастический синдром (эпинефрин, эфедрин, изопротеренол) Анафилактоидные реакции, сопровождающиеся гипотензией (эпинефрин) Олигоурия (допамин, допексамин, фенолдопам)

Эпинефрин Острая остановка сердца Анафилактический шок Аллергический отек гортани Приступ бронхиальной астмы Острая сердечная недостаточность (низкий СВ на фоне низкого ОПСС, тяжелая ОЛЖН, шок) При использовании в больших дозах комбинировать с нитратами Для уменьшения тахикардии комбинировать с эсмололом

Допамин Показан в случаях, когда необходимо сочетание инотропного и вазоконстриктоного действия или инотропного и хронотропного действия Главный отрицательный эффект – избыточная тахикардия и аритмогенность Комбинируется с вазодилататорами Показан при брадикардиях, ОЛЖН,

Добутамин Показан при ОЛЖН в комбинации с нитратами (до 5 мкг/кг/мин уменьшает легочное сосудистое сопротивление) Лечение правожелудочковой недостаточности

Изопротеренол Показан при брадикардии (брадиаритмии, СССУ) и высоком сосудистом тонусе Показан при лечении ОСН у пациентов с БА и легочным сердцем (вызывает вазодилатацию сосудов малого круга) Не показан у больных с ИБС, т. к. очень увеличивает потребность миокарда в кислороде

Допексамин Обладает менее выраженным инотропным эффектом, чем допамин и добутамин, но в большей степени улучшает почечный кровоток Показан при шоке с относительно высоким СВ, а также при шоках (септический) для стимуляции диуреза

Фенилэфрин Обладает мощным и длительным вазопрессорным действием Используется при коллапсе и гипотензии В сочетании с инотропами используется в случаях низкого СВ и низкого ОПСС При анафилактическом шоке вместе с эпинефрином и объемной нагрузкой Болюс - 0, 5 мг, инфузия – 0, 1 - 3

Норэпинефрин Показан при ситуациях с очень низким ОПСС и умеренно сниженным СВ для поддержания перфузионного давления Применяется в сочетании с ингибиторами ФДЭ Максимально быстрый вазопрессорный эффект Инфузия 0, 05 -0, 15 мкг/кг/мин

Эфедрин Показан в случаях снижения системного АД и СВ у больных с бронхообструкцией, обладает бронходилатирующим эффектом Показан для повышения АД при спинальной анальгезии Применяют в качестве стимулирующего агента при миастении, отравлении наркотиками и гипнотиками Болюс 2, 5 -5 мг действует 5 -10 мин

Метоксамин Показан в тех же ситуациях, что и фенилэфрин, т. к. обладает мощным быстрым вазоконстрикторным действием Болюс 0, 2 -0, 5 мг действует до 8 мин

Побочные эффекты Тахиаритмии Избыточная вазоконстрикция Гипергликемия Задержка мочи Некроз кожи при внесосудистом введении

Предостережения Не назначают при недостаточности ЛЖ на фоне высокого системного сосудистого сопротивления При не достаточности ПЖ на фоне повышенного легочного сопротивления При гипоперфузии почек При лечении ингибиторами МАО, окситоцином, галатановом наркозе дозу уменьшают Не начинают лечить гиповолемический шок Не сочетают с СГ

ИНГИБИТОРЫ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ Используют в случаях снижения чувствительности адренорецепторов к адреномиметикам Производные бипиридина (амринон, милринон) Производные имидазола (эноксимон)

Механизм действия Ингибирование ФДЭ, которая разрушает ц. АМФ Увеличение концентрации ц. АМФ в миокарде и гладкомышечной стенке сосудов Увеличение входа кальция в клетку и повышение сократимости миокарда и вазодилатация Блокада аденозиновых (А 1) рецепторов и уменьшение отрицательного инотропного эффекта эндогенного аденозина

Фармакологические эффекты Увеличение СВ без значительного увеличения ЧСС Тахикардия купируется БАБ без уменьшения инотропного эффекта Уменьшение ДЗЛК Уменьшение ОПСС Положительное люцитропное действие Улучшает коронарный кровоток

Эффекты ИФДЭ на ГД ЛС Доза СВ УО ЧС С Амри 0, 75 мг/кг + -нон 5 -10 мкг/кг/мин Мил- 50 мкг/кг ++ рино 0, 5 мкг/кг/мин н АД ОПСС ПК ++ 0 0 -- 0 ++ 0 + - -- +

Фармакокинетика Вводятся в/в в нагрузочной дозе болюсом, а затем в поддерживающей дозе Связь с белками плазмы 35 -50% (А) и 70% (М) Скорость ацетилирования в печени обусловлена генетически Т 12 увеличивается у больных с СН, уремией, у новорожденных Большая часть экскретируется почками в неизмененном виде

Некоторые характеристики ИФДЭ ЛС Начало действи я, мин Длител Т ½, ьчас ность, мин Клиренс, Объем мл/кг/ми распрен делени я, мл/кг А 5 -10 30 -60 3, 5 2 275 М 5 20 -40 1, 8 3, 8 465

Место в терапии Показаны для профилактики и лечения ОСН при отключении аппаратов ИК, в т. ч. при трансплантации сердца и Кор. Ш Показаны для лечения недостаточности ПЖ на фоне легочной гипертензии Показаны при тахифилаксии на адреномиметики Показаны в виде комбинаций с адреномиметиками для усиления инотропной терапии и вазодилатации

Побочные эффекты Тромбоцитопения Усиление тахикардии при мерцании/трепетании предсердий (профилактика – дигоксин) Избыточная вазодилатация Бронхоспазм, рвота Жжение в вене

Предостережения Противопоказаны при обструктивных кардиомиопатиях, стенозе сердечных клапанов, при гиповолемии, аритмиях У беременных при кормлении грудью – по жизненным показаниям Не вводится в одну вену с фуросемидом (преципитация ЛС)

СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ Инотропным действием Антиаритмическим действием Строфантин, коргликон – используют как инотропные средства в интенсивной терапии Дигоксин – антиаритмик и инотроп при лечении ХНК

Механизм инотропного действия Торможение Na+/К+ - АТФазы в миокарде Увеличение внутриклеточного К+ и Ca++ Увеличение силы сокращения Ликвидация клеточного ацидоза Увеличение синтеза макроэргов и сократительных белков

Механизм антиаритмического действия Прямое действие (увеличение продолжительности потенциала действия) Опосредованное действие (повышение парасимпатической активности, подавление автоматизма синусового узла, уменьшение продолжительности ПД и удлинение рефрактерного периода, снижение скорости проведения импульсов в

Изменения на ЭКГ при назначении СГ Уменьшение ЧСС Удлинение интервала Р-R Укорочение интервала Q-T Суправентрикулярные и желудочковые аритмии «Корытообразная» депрессия ST

Фармакологичес Клинический эффект -кий эффект Увеличение силы сердечного сокращения Повышение тонуса вагуса Увеличение СВ, разгрузка большого круга кровообращения, увеличение диуреза, уменьшение отеков, одышки Урежение ритма сердца, улучшение Кор. Кр Замедление проведения возбуждения Устранение тахикардии и нормализация синусового ритма Повышение возбудимости миокарда Проаритмическое действие

Фармакокинетика Строфантин, коргликон – водорастворимые ЛС (не всасываютсяв ЖКТ) Связь с белками – непрочная, низкая Т 1/2 – 24 часа Биотрансформация – не подвергаются Экскреция через почки и желчь в неизмененном виде

Фармакокинетика дигоксина Дигоксин – липофилен (биодоступность – 40 -75%) Связь с белками плазмы – 25% Т 1/2 – 36 -48 часов Экскреция через почки (60% в неизмененном виде)

Фармакодинамика Характерис Строфанти Коргликон -тики н Дикогсин Доза, мг 0, 5 - 1 мг 0, 6 – 1 мг 0, 25 мг Начало действия, мин Пик действия 2 -10 5 -10 15 -30 20 -30 90

Место в терапии Для лечения острой недостаточности ПЖ в постоперационном периоде (строфантин, дигоксин) Для лечения СН у больных, оперированных по поводу приобретенных пороков (дигоксин) Для лечения ФП и ТП (дигоксин) Для лечения ХНК, в т. ч. с ФП

Не показан при ОИМ с синусовым ритмом!!! Увеличивает потребление кислорода Увеличивает трансмуральное давление Провоцирует и усиливает ишемию миокарда Вызывает сужение коронарных артерий

Побочные эффекты Диспепсический синдром Нервно-психический синдром Аритмогенный синдром (ЭС, ПСВТ, ЖТ, брадикардия, замедление АВпроведения) Коронарный синдром

Предостережения Не показаны при аортальном стенозе, гипертроыической обструктивной гипертрофии, тампонаде сердца, брадикардиях, СССУ, АВ-блокаде, приступах МАС, желудочковых аритмиях, с-ме ВПВ, гипокалиемии Не рекомендуется назначать при ОИБС Адреномиметики усиливают действие

СЕНСИТИЗАТОРЫ КАЛЬЦИЯ Левосимендан Улучшают способность утилизировать внутриклеточный кальций сократительными белками Усиливают стабилизацию конформации тропонина С Открывает К-каналы Экономный энергетический режим (экономия кислорода и субстратов окисления)

Левосимендан Увеличивает УОЛЖ и СВ, без увеличения ЧСС Увеличивает силу сердечного сокращени (ФВ) без нарушения процессов расслабления – лечение систолической и диастолической дисфункции Венозная вазодилятация – снижение преднагрузки Артериальная вазодилятация – снижение постнагрузки

Фармакокинетика Имеет линейную фармакокинетику при внутривенной инфузии в дозе 0, 05 -0, 2 мкг/кг/мин Связывание с белками плазмы – 97 -98% Метаболизирует в печени (метаболит – активен) Экскреция – 5% Терапевтическая концентрация достигается через 2 часа от начала лечения

Способ введения Лечение только в условиях стационара Нагрузочная доза - 12 -24 мкг/кг за 10 мин Поддерживающая доза – 0, 4 мкг/кг/мин Длительность инфузии до 24 часов Используют в качестве альтернативы добутамину

Побочные эффекты Обычно хорошо переносится Побочные эффекты (2 -6%) Гиперемия лица Головная боль Тошнота и головокружение Снижение АД Аритмии

Противопоказания Стенозирующие пороки сердца Тяжелая печеночная и почечная недостаточность Артериальная гипотензия Выраженная тахикардия Гипокалиемия

Чтобы мотор не подвел!