КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ИГИШЕВА Л Н д м н

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ИГИШЕВА Л. Н. д. м. н. профессор каф. факультетской педиатрии и неонат Лекарственных средств, применяемых при лечении НЕДОСТАТОЧНОСТИ КРОВООБРАЩЕНИЯ у детей

НЕДОСТАТОЧНОСТЬ КРОВООБРАЩЕНИЯ или сердечная недостаточность • Неспособность сердца перевести венозный приток в адекватный сердечный выброс • Хроническая сердечная недостаточность – Сложный клинический синдром, вызванный различными заболеваниями приводящими к систолической и/или диастолической дисфункции миокарда желудочков

Этиология НК • Период новорожденности – ВПС • Грудной возраст – ВПС, врожденные кардиты, кардиомиопатии, аритмии • Старше года – ВПС, миокардиты, КМП, о. ревматическая лихорадка, аритмии

Основные механизмы развития СН при врожденных пороках Гиперволемия малого круга кровообращения, сердца сопровождающаяся объемной перегрузкой системного желудочка (большой нерестриктивный ДМЖП, ОАП, дефект, МПП). ОАП ДМЖП Полная форма АВК

Основные клинические симптомы • • • Одышка Сердцебиение или брадикардия Кардиомегалия Отеки Слабость , снижение физической активности и качества жизни • Отставание в физическом и психомоторном развитии.

Диагностика и контроль эффективности терапии • R-графия (КТИ более 0, 6; легочная гемодинамика – усиление легочного рисунка ) • Экг (признаки перегрузки, аритмии, признаки ишемии) • ЭХО- кардиография (признаки систолической – ФВ, КСО, КДО и др. , диастолической – VE мах скорость наполнения желудочков, VA – скорость наполнения в систолу предсердий, VE/ VA дисфункций)

ЭХОКАРДИОГРАФИЯ - КСР ЛЖ - КДР ЛЖ - ФВ -ЛП -ПЖ -ТМЖП -ТЗСЛЖ -АО Скорость циркуляторного укорочения волокон миокарда (Vcf) мах скорость наполнения желудочков (E), скорость наполнения в систолу предсердий (А) соотношение этих величин ЗАКЛЮЧЕНИЕ: -СОКРАТИТЕЛЬНАЯ СПОСОБНОСТЬ МИОКАРДА -СОСТОЯНИЕ КЛАПАНОВ И ШУНТОВ -СТРУКТУРНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ

Классификация у грудных детей с учетом проводимой терапии • 1 степень – тахикардия и одышка (до 120%)при небольшой нагрузке, печень +3. Фармакотерапия – компенсация • 2 степень - тахикардия и одышка в покое (до 150%). Возможны отеки на стопах и лице, периодически хрипы в легких. Кардиомегалия. Фармакотерапия – уменьшает до 1 степени. • 3 степень - тахикардия и одышка в покое (до 160% и более). Печень более 3 см плотная. Отеки, асцит. Выраженная кардиомегалия. Стандартная медикамет терапия малоэф. • 4 степень – кардиогенный шок (интенсивн. тер)

Модели развития НК • Кардиоренальная • Кардиоциркуляторная Нейрогуморальная • Цитокиновая

Лекарственные средства для лечения НК: • Основные – ингибиторы АПФ, диуретики, б-бдокаторы, с. гликозиды • Дополнительные – негликозидные инотропные л. с. , антагонисты к рецепторам ангиотензина 2 • Вспомогательные – нитраты, блокаторы медленных кальциевых каналов.

ингибиторы АПФ Фармакодинамика – ренин + агиотензиноген – ангиотензин 1 -(киназа 2 или АПФ)= ангиотензин 2 • сосудосуживающий эффект • освобождение альдостерона • Увеличение вазопрессина (АДГ) АПФ – инактивация брадикинина

Фармаколог. эффект и. АПФ • Вазодилатация • Увеличение диуреза, выведения Na • Увеличение вазодилатир. кининов • Снижение уровня альдостерона, АДГ Улучшение состояния миокарда ЛЖ, предотвращение ремоделирования Улучшение легочной гемодинамики, нефропротекция

Взаимодействие и. АПФ • Синергитное взаимодействие с бетаадреноблокаторами, фуросемидом, тиазидовыми диуретиками (капозид, энап-Н), сердечными гликозидами • Нежелательно комбинировать с СПВ и НПВ (тормозят образование ПГ, через которые действуют кинины) • Осторожно с Калием

Фармакокинетика • Хорошее всасывание, каптоприл за 2 -3 часа до еды, связь с б. 70%, Т Со-1 ч. , мах. -2 ч. , длит. действ. 6 ч. Экскреция 75% – почки - с- 0, 2 мг/кг – 0, 7. • Эналаприл –пролекарство, не зависит от приема пищи, биодоступность около 50%, связь с б. 30%. Со-1 ч. мах. -6 ч. , длит. дейст. 24 ч. Экскреция 70% почки – 0, 05 мг/кг, 0, 5 мг/кг • Эффект ч/3 3 -4 нед

Нежелательные эффекты • Гипотензивный • Аллергические реакции, ангионевротический отек • Кашель • Диспепические явления • Гиперкалемия

Противопоказания • Гиперкалемия (К более 5, 5 ммоль/л) • Стеноз, тромбоз почечной артерии

Критерии эффективности и безопасности • Клинические (исчезновение тахипноэ, ортопноэ, уменьшение хрипов в легких, уменьшение размеров сердца, отеков) • Параклинические – эхокардиография (КСР, КДР, ФВ, ) ЭКГ, R-графия. • Измерение АД • Определение уровня Калия, креатинина, трансаминаз

Петлевые, «потолочные» диуретики Фармакодинамика фуросемида • ингибируют обмен Cl, Na, K в толстом сегменте восходящего колена п. Генле за счет прямой блокады ферментов эпителиальных клеток • Повышают почечный кровоток за счет увеличения синтеза простагландинов в эндотелиальных клетках, нарушается работа противоточно-поворотной системы п. Генле

Фармакологические эффекты • Повышение диуреза • Снижение тонуса сосудов, уменьшение преднагрузки • Повышение клубочковой фильтрации

Фармакокинетика фуросемида • • Хорошо всасываются Биоусвоение 60 -70% Связь с белками 95% Действие ч/з 30 мин-1 час, max 2 ч, длительность 4 -6 часов • Биотрансформация в печени • Экскреция в основном почками 75% • 1 -3 мг/кг до 5 мг/кг

Взаимодействует фуросемид Благоприятно с • Диуретиками • Антагонистами альдостерона • С ингибиторами АПФ Не благоприятно с • Ото – • Нефротоксичными препаратами • НПВП (фармакодинамичес кий антагонизм)

Нежелательные эффекты • • Синдром отмены Артериальная гипотония Гипонатриемия, поражение ЦНС Гипокалиемия (слабость, запоры, нарушение сердечной деятельности) • Гипокальциемия, гипомагниемия (боли в сердце, судороги) • Высушивающий эффект • Гипреурикемия

Тиазидовые диуретики (гипотиазид, индапамид) Механизм действия • Тормозят в просвете проксимальных канальцев активную реабсорбцию Na и пассивную Cl. • Снижают активность карбоангидразы, уменьшают активную реабсорбцию Na Фармакологические эффекты • Увеличение диуреза, клубоч. фильтр.

Фармакокинетика гипотиазида • • • Хорошо всасывается Биоусвоение 60 -80% Связь с белками 40 -65% Большой объем распределения Действие ч/з 1 -2 часа, длительность 612 часов • Не биотрансформируются • Экскреция почками в неизмененном виде • Мах д 2, 5 мг/кг

Взаимодействует гипотиазид Благоприятно с Не благоприятно с • Калийсберегающи • Сердечными ми диуретиками гликозидами • Антагонистами • Ацетилсалициловой альдостерона кислотой (усиливают токсичность) • С ингибиторами АПФ

Нежелательные эффекты тазидов • Электролитный дисбаланс • Гиперкальциемия • Метаболический алкалоз(кроме индапамида) • Гипегликемия, пов. атерогенной фракции холестерина, • Возможны аллергические реакции

Антагонист альдостерона – спироналактон (верошпирон) Механизм действия • Конкурентный антагонист рецепторов альдостерона (миокард, артериальная стенка, почки). Фармакологический эффект • Предотвращает задержку Na и воды • Нейрогормональная разгрузка миокарда (предотвращение фиброза, ремоделирование миокарда)

Стратегия лечения диуретиками Декомпенсированная форма СН Компенсированная форма СН • Калийсберегающие(триамтерен, • Петлевые (фуросемид) верошпирон) • Тиазидовые (гипотиазид) • Комбинированные(триампур) Побочные эффекты МОК N a + , K +, Ca + +Mg + + гликемия, уремия • слабость • Na +, K + • ацидоз

Бета-блокаторы • Фармакодинамика – блокирование адренорецепторов-прямое отрицательное инотропное действие, удлинение диастола, уменьшение проницаемости мембраны для ионов Na, перестройка рецепторного аппарата • Фарм. эффекты –торможение автоматизма, уменьшение сократимости миокарда, вазодилатация, кардиопротекция (снижают прямой токсический эффект норадреналина)

Фармакокинетика Бета-адренолит. • Хорошо всасываются из ЖКТ все Липофильные (биоусвояемость 50%) • Пропранолон – связь с белками до 90%, длительность эффекта 8 ч • Метопролол - связь с белками 5 -25%, длительность эффекта 12 ч, выводятся печенью. Гидрофильные (биоусвояемость 65) • Атенолол - связь с белками 5 -25%, длительность эффекта 24 ч, выводятся в неизмененном виде почками

Взаимодействие Удачно сочетать с Нельзя сочетать с • Альфаадренолитиками • Диуретиками • Ингибиторами АПФ • Бетаадреномиметиками • Теофиллином • Инсулином

Стратегия применения ß-адреноблокаторов у детей • Перестройка рецепторного аппарата • сократительной способности первые 2 недели • начинают с минимальных до 1/5 1/8 суточной с постепенным титрованием • Кардиоселективность Дети Метопролол 0, 5 мг/кг/сут

Побочные эффекты и противопоказания • Общая слабость • Бронхоспазм • Артериальная гипотония • урежение ЧСС • Нарушение функции ЦНС • Транзиторная гипергликемия • Синдром отмены • Бронхиальная астма • симтомная брадикардия • симтомная гипотония • блокады 2 (и более) степени

Критерии безопасности адренолитиков • Клинические: ЧСС, АД • Лабораторные: липопротеиды крови, сахар крови, мочи • Параклинические: увеличение PQ на ЭКГ более чем на 25% - опасно

Сердечные гликозиды • положительное инотропное (повышение сократительной способности) • отрицательное хронотропное (урежение сердечного ритма) • положительное батмотропное (повышение активности гетеротропных очагов автоматизма) • отрицательное дромотропное (замедление проводимости)

Ф/эффекты сердечных гликозидов Гемодинамические • Увеличение фракции выброса ЛЖ • Увеличение МОК • Снижении конечнодиастолического давления ЛЖ • Увеличение диуреза Нейрогуморальные • Снижение уровня норадреналина плазмы • Уменьшение активности РААС • Нормализация барорефлекторных механизмов

Взаимодействие Благоприятно Опасно • • • Адреномиметики • Ксантиновые • Сульфаниламиды • Нестероидные ПВ Не целесообразно • Антациды Препараты калия Витамины гр. В Стероиды Рибоксин Карнитин

Абсолютные показания к назначению сердечных гликозидов • Тяжелая НК с малым сердечным выбросом (менее 30 -35%), независимо от причины ее развития • ХНК 2 -4 ФК в сочетании с наджелудочковой тахиаритмией (мерцание и/или трепетание предсердий) • Пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия с НК.

Противопоказания СГ относительные • Нарушения диастолического наполнения левого желудочка • Синдром слабости синусового узла • Гипокалиемия • Гиперкальциемия Абсолютные • Гликозидная интоксикация • АВ-блокада 2 -3 степени • Аллергия • ПТ при WPW • Желудочковая артимия высокой градации • Приступы М-А-С • ГКМП

Симтомы токсич. действия СГ • Снижение аппетита, тошнота • Головокружение, невралгия галлюцинации, судороги • Брадикардия • Желудочковые экстрасистолии • Атриовентрикулярный блок 1 -2 ст. • Снижение ST

Кардиометаболическая терапия – в условиях нарушение клеточной энергетики Падение напряжения кислорода ведет к нарушению: • Окислительного образования ацетил. Ко. А из жирных кислот пирувата и аминокислот • Метаболизма ацетильных групп в цикле трикарбоновых кислот • Транспорта электронов к кислороду

Коэнзим Q 10 – убихинон, «Кудесан» • Механизм действия обеспечивает сопряжение электронного транспорта и окислительного фосфорилирования • Фармакологический эффект Улучшение проводимости и сократительной способности миокарда

МИТОХОНДРИИ, МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ФУНКЦИИ СДГ -ГФДГ МДГ ГДГ -ОБДГ

КУДЕСАН • единственный препарат с коэнзимом Q 10, выпускаемый в виде водного раствора; • эффективность в ряде клинических исследований; • не имеет противопоказаний и побочных эффектов; • удобная форма для применения у детей (капли, таблетки).

Кудесан - водорастворимая форма коэнзима Q 10 • 1 мл кудесана содержит 30 мг коэнзима Q 10 и 4, 5 мг витамина Е • у детей от 1 - до 5 лет – 5 капель – 2 раза в день; у детей старше 10 лет -10 капель – 2 раза в день профилактическая доза • В среднем терапевтическая дозировка составляет 1 мг Q 10 на 1 кг массы тела ребенка • В 1 таблетке Кудесана для детей содержится 7, 5 мг коэнзима Q 10, в одной капле раствора Кудесан содержится 1. 5 мг Q 10.

L- карнитин – Элькар, Карнитен Механизм действия • Кофактор В-окисления жирных кислот, переносит их через митохондриальные мембраны

Влияние левокарнитина на митохондриальный метаболизм L-карнитин Heinz Loster, Carnitine and Cardiovascular diseases, 2003

Фармакологический эффект Lкарнитин • Устраняют карнитиновую недостаточность • Увеличение сократительной способности миокарда • Уменьшение выраженности симтомов НК

ИАПФ, в-блокаторы альдоктон Дигоксин допамин • Снижение ФК СН • Уменьшение смертности • Повышение качества жизни МЕТАБОЛИЧЕСКАЯ

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ УСПЕХОВ В ОВЛАДЕНИИ ЗНАНИЙ !