КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИКОАГУЛЯНТОВ ДИССЕМИНИРОВАННОЕ ВНУТРИСОСУДИСТОЕ СВЁРТЫВАНИЕ Шмаков А

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИКОАГУЛЯНТОВ. ДИССЕМИНИРОВАННОЕ ВНУТРИСОСУДИСТОЕ СВЁРТЫВАНИЕ Шмаков А. Н. Новосибирск, 2014

Рекомендованная литература: • Зубаиров Д. М. Молекулярные основы свёртывания крови и тромбообразования/Д. М. Зубаиров. - Казань. - Фэн. , 2000. - 364 с. • Клиническая физиология в интенсивной педиатрии/под ред. А. Н. Шмакова. С-Пб. : ЭЛБИ, 2014. - 384 с. • Кузник Б. И. Геморрагические и тромботические заболевания и синдромы у детей/Б. И. Кузник, В. Г. Стуров, О. Г. Максимова//Новосибирск: Наука, 2012. 456 с.

ПОДДЕРЖАНИЕ ЖИДКОГО СОСТОЯНИЯ КРОВИ ГЕМОСТАЗ (вазоспазм; эндотелий; тромбоциты) ФИБРИНОЛИЗ КОАГУЛЯЦИЯ АНТИКОАГУЛЯЦИЯ

ТРОМБОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ ЭНДОТЕЛИЯ (Баркаган З. С. ) 1. СИНТЕЗ ПРОСТАЦИКЛИНА (ингибирование агрегации тромбоцитов) 2. СИНТЕЗ, ВЫДЕЛЕНИЕ В КРОВЬ, ФИКСАЦИЯ АНТИТРОМБИНА III И ЕГО КОМПЛЕКСА С ГЕПАРИНОМ 3. СИНТЕЗ ТКАНЕВОГО АКТИВАТОРА ФИБРИНОЛИЗА 4. УДАЛЕНИЕ ИЗ КРОВОТОКА АКТИВИРОВАННЫХ ФАКТОРОВ СВЕРТЫВАНИЯ, ИХ КОМПЛЕКСОВ, ПРОДУКТОВ ПРОТЕОЛИЗА ПУСКОВЫЕ СОБЫТИЯ АКТИВАЦИИ ТРОМБОЦИТАРНОГО ГЕМОСТАЗА: КОЛЛАГЕН; АДФ; ГЕМОЛИЗ; ВЫСВОБОЖДЕНИЕ Са 2+ Факторы адгезии: фактор Виллебранда. Факторы агрегации: АДФ; Адреналин. Тромбоксан А 2; фактор 4; тромбоспондин; ростовой фактор; βтромбоглобулин. Кофакторы агрегации: Кальций, Магний, белковые плазменные кофакторы.

СХЕМА СИНТЕЗА ПРОСТАЦИКЛИНА И ТРОМБОКСАНА «А 2» ТРОМБОЦИТЫ СТЕНКА СОСУДА фосфолипиды Фосфолипаза А 2 арахидоновая кислота Циклооксигеназа Pg. C 2, Pg. H 2 Тромбоксансинтетаза Простациклинсинтетаза ТРОМБОКСАН А 2 Pg. E 2 Pg. D 2 Pg. H 2α ТРОМБОКСАН В 2 + Pg. I 2 Агрегация NO + 6 -кето-Pg. F 2α

ОБРАЗОВАНИЕ ТРОМБОЦИТАРНОГО ТРОМБА эндотелиоциты коллаген WF GP I a GP I ADP Tx. A 2 5 -HT b Pg. I 2 + + + IIa II I ADP Tx. A 2 5 -HT GP IIb/IIIa Ia GP IIa IIb/I + + + GP IIb/IIIa Ia + Xa

стенка сосуда TFPI TF C 1 -i XII→XIIa BMK KK Фибринолиз TFPI TF: VIIa TM DS ТМ+IIa НСII XI→XIa a. PS+a. PC PC Va агрегация тромбоцитов AT-III IX→IXa + VIIIa X→Xa + Pg. I 2 IIa AT-II фибриноген ОБЩАЯ СХЕМА ДЕЙСТВИЯ ОСНОВНЫХ ЕСТЕСТВЕННЫХ АНТИКОАГУЛЯНТОВ

СХЕМА ФИБРИНОЛИТИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ (по Д. Хамблетон, Р. О’Рейли, 2002) различные стимулы плазменный проактиватор ПЛАЗМИНОГЕН плазменный активатор + t-PA, урокиназа + антиактиваторы аминокапроновая кислота стрептокиназа проактиватор + активатор анистреплаза ПЛАЗМИН + продукты деградации фибриноген + фибрин РФМК

КЛАССИФИКАЦИЯ ПРЕПАРАТОВ, ВЛИЯЮЩИХ НА ЖИДКОЕ СОСТОЯНИЕ КРОВИ • I. Антикоагулянты: а) естественные (первичные, вторичные); искусственные; б) прямые; непрямые (анти-» К» ); гепариноиды; синтетический АТ-III; рекомбинантные концентраты антикоагулянтов. (препараты: гепариноиды; прямые ингибиторы тромбина; концентраты физиологических антикоагулянтов). • II. Фибринолитики (тромболитики): системные; фибринселективные; фибринспецифичные; биосинтетические; композиции тромболитиков. • III. Антитромбоцитарные средства: нарушающие адгезию; нарушающие агрегацию. • IV. Антигеморрагические средства: витамин «К» ; плазма и её фракции; аминокапроновая (транексамовая) кислота; апротинин.

ЕСТЕСТВЕННЫЕ ПЕРВИЧНЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ ИНГИБИТОР ТКАНЕВОГО ПУТИ СВЁРТЫВАНИЯ (TFPI = tissue factor pathway inhibitor) Синтез: эндотелий; тромбоциты; моноциты; фибробласты; гладкомышечные клетки; миокардиоциты. Факторы экспрессии: IL-1β; эндотоксин. Основная функция: блокада комплекса «TF: VIIa» TFPI + TFPI: Xa Xa TF + + VIIa TF: VIIa: Xa: TFPI Предупреждение распространённого тромбоза при повреждении сосудов

ЕСТЕСТВЕННЫЕ ПЕРВИЧНЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ ПРОТЕИН «С» (PC = protein C) ПРОТЕИН «S» (PS = protein S) Синтез: печень (РС); эндотелий и печень (PS). Основная функция РС: блокада ингибитора плазменного активатора плазминогена «PAI» , активация плазминогена. Основная функция PS: кофактор (активатор) РС; повышает доступность Va и VIIIa для активированного РС (а. РС) а. PC + PAI TM + II PS а. PC: PAI a. PC Активация плазминогена

ЕСТЕСТВЕННЫЕ ПЕРВИЧНЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ ТРОМБОМОДУЛИН (TM = trombomodulin) Синтез: мегакариоциты; эндотелий. Экспрессия: поверхность эндотелиоцитов; нейтрофилы; моноциты; макрофаги. Основная функция: блокада свёртывающей активности тромбина (II). Неантикоагуляционная функция: ингибирование апоптоза TM + II PS TM: II a. PC Активация плазминогена

ЕСТЕСТВЕННЫЕ ПЕРВИЧНЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ α 2 -глобулин АНТИТРОМБИН-III (AT-III = antitrombin-III) Синтез: печень. Экспрессия: гепарин; протеангликаны эндотелия (повышают активность AT-III в 2000 -5000 раз). Основная функция: инактивация сериновых протеаз; ингибирование внешнего пути образования протромбиназы. IXa XIa AT-III - TF: VIIa - XIIa - - Xa плазмин - IIa XIIIa калликреин

ЕСТЕСТВЕННЫЕ ПЕРВИЧНЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ ГЕПАРИН (H = heparin): группа глюкозамингликанов (гепарин, гепарансульфат, дерматансульфат, хондроитинсульфат) Синтез: тучные клетки = мастоциты = лаброциты (печень; лёгкие; кишечник). Экспрессия: AT-III. Основная функция: ингибирование сериновых протеаз. Демпфирование избыточного расхода факторов свёртывания, угнетение агрегации тромбоцитов, угнетение образования эритроцитарно-тромбоцитарноэндотелиальных агрегатов. Влияние на тромбоцитарный гемостаз: угнетение связи фактора фон Виллебранда с гликопротеином Ib. Неспецифические функции: ингибирование гиалуронидазы; липогенез; иммунодепрессия. ФРАКЦИИ: низкомолекулярная ≤ 5400 Да; оптимальная ≤ 9000 Да; крупная >9000 Да (до 30000 Да)

ТОЧКИ ПРИЛОЖЕНИЯ АНТИКОАГУЛЯНТОВ TFPI VII +TF PC Тромбомодулин Эндотелиоциты VIIa : TF IX a. PC XIa IXa X VIIIa Xa Va II IIa I (фибриноген) Пероральные антикоагулянты Протеин «С» Гепарин Ia (фибриновый тромб)

НЕФРАКЦИОНИРОВАННЫЙ ГЕПАРИН • • Выделен из клеток печени в 1916 г (J. Mc Lean, студент медик) М 5000 -30000 Да. Катализирует реакции инактивации сериновых протеаз антитромбином-III. • Коммерческий гепарин содержит не более 30% фракций, высокоаффинных к АТ-III. • • • Фракция низкомолекулярная ≤ 5400 Да. Подавляет фактор Xa (анти. Xa: анти. IIa=4: 1). Фракция оптимальная ≤ 9000 Да. Подавляет Xa и IIa (2: 1). Фракция крупная >9000 Да (до 30000 Да). Подавляет IIa. Является проагрегантом. В комплексе с тромбоцитарным фактором 4 (Р 4) может вызвать аутоиммунную реакцию – гепарининдуцированную тромбоцитопению (ГИТ). • Демпфирует избыточный расход факторов свёртывания (профилактика коагулопатии потребления). • Повышает активность лецитиназы. Через образование лизолецитина снижает агрегацию тромбоцитов. • Повышает отрицательный заряд мембран эндотелия и форменных элементов крови.

НЕФРАКЦИОНИРОВАННЫЙ ГЕПАРИН • ПРИ ДЕФИЦИТЕ «AT-III» АНТИКОАГУЛЯНТНЫЙ ЭФФЕКТ ОТСУТСТВУЕТ. ФАРМАКОКИНЕТИКА: • Биодоступность при подкожном введении 15 -20%. • Т 1/2 50 -60 мин. • Время эффекта при внутривенном введении: начало – 5 -10 мин; продолжительность 4 часа. • Время эффекта при подкожном введении: начало – 40 -60 мин; продолжительность 8 часов. • Депонирование: эндотелий; Р Э С. • При патологии печени и почек не кумулирует. ПОКАЗАНИЯ: • Д В С и (или) гемолитико-уремический синдром. • Геморрагический васкулит. • Тромбоз почечных вен. • Риск тромбообразования (сердце, почки, брыжейка, глубокие вены ног) • Гемодиализ, гемосорбция, плазмообмен, гемофильтрация, ЭКМО.

НЕФРАКЦИОНИРОВАННЫЙ ГЕПАРИН • • • ДОЗИРОВАНИЕ: Низкие дозы: 100 -150 ЕД/кг в сутки (профилактика). Под кожу каждые 8 -12 часов. Средние дозы: 200 -300 ЕД/кг в сутки (профилактика и лечение). Под кожу каждые 6 часов или в вену каждые 4 часа. Контроль – АПТВ. Высокие дозы: >300 ЕД/кг в сутки (лечение). В вену непрерывно. Контроль – АПТВ, тромбоциты, AT-III, D-димер, ОФТ. ОПТИМАЛЬНЫЙ МЕТОД ВВЕДЕНИЯ – ПОСТОЯННАЯ ИНФУЗИЯ. Рекомендуемое ограничение – 500 ЕД/кг в сутки. • КРИТЕРИИ БЕЗОПАСНОСТИ: АПТВ - удлинение в 1, 5 -2 раза по сравнению с контролем. РФМК – менее 40 мкг/мл. D-димер – менее 500 мг/мл. AT-III – более 60%. Тромбоциты ≥ 100∙ 109/л.

НЕФРАКЦИОНИРОВАННЫЙ ГЕПАРИН • • • ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ, ОСЛОЖНЕНИЯ: 1. Транзиторная тромбоцитопения: у 25% пациентов; снижение тромбоцитоза на 10 -20% в первые 5 дней применения. Лечения не требует: выжидательная тактика. 2. ГЕПАРИНИНДУЦИРОВАННАЯ ТРОМБОЦИТОПЕНИЯ (ГИТ): у 5% пациентов. Причина: образование антител к комплексам «гепарин: Р 4» . Р 4 - четвёртый тромбоцитарный фактор, гепаринсвязывающий белок (блокирует ангиогенез и онкогенез). Комплексы «антиген: антитело» вызывают агрегацию тромбоцитов и парадоксальные тромбоэмболии. Лечение: прекращение введения гепарина; замена на альтернативу (рекомбинантный гирудин «Лепирудин» ; гепариноид Сулодексид). 3. Остеопороз (при длительном применении). 4. Кровотечения (передозировка). ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: Кровоточивость и кровотечения, не связанные с ДВС; повышенная проницаемость сосудов; тяжёлая печёночная и (или) почечная недостаточность; тромбоцитопении; опухоли (в том числе лейкозы); инфекционный эндокардит; активный туберкулёз; угроза прерывания беременности. ГИТ.

НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ГЕПАРИНА (НМГ) • М = 3400 -6700 Да. При М<6000 Да не инактивируется тромбин (не удлиняется АПТВ), но сохраняется инактивация Xa. • Единицы активности: «анти-Xa ЕД» ; «анти-IIa ЕД» ; соотношение активности анти-Xa /анти-IIa от 2: 1 до 4: 1. • Высвобождают TFPI. • Подавляют экспрессию TNF-α и TF на мембране эндотелиоцита (противовоспалительный эффект). • Повышают синтез t-PA (активация фибринолиза). • Блокируют высвобождение фактора фон Виллебранда (подавление стимуляции тромбоцитов). • В терапевтических дозах не требуют контроля АПТВ, НМО. ОТЛИЧИЯ ОТ НЕФРАКЦИОНИРОВАННОГО ГЕПАРИНА: • 1. Больше Т 1/2 (90 -270 мин). • 2. Больше биодоступность (≥ 90% при подкожном введении). • 3. Действуют более медленно и равномерно. • 4. Нет риска рикошетного тромбоза при резкой отмене.

НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ ГЕПАРИНЫ (ПРЕПАРАТЫ) • • • НАДРОПАРИН ( «Фраксипарин» ). Максимальная концентрация (при подкожном введении) через 4 часа. Т 1/2=3 -4 ч. Метаболизм: в печени (десульфатирование, деполимеризация). Выведение: почками в малоизменённой форме. Показания: Профилактика тромбозов и эмболий (хирургия, гемодиализ, гемофильтрация). Профилактика тромбозов и эмболий у терапевтических больных с высоким риском тромботических осложнений (дыхательная и сердечная недостаточность). Лечение тромбоэмболий. Лекарственные взаимодействия: Синергизм с АСК, НПВС, варфарином, декстраном, фибринолитиками: усиление антикоагулянтного эффекта, риск кровотечений. Средства, повышающие концентрацию калия в плазме: спиронолактон, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина-II, НПВС, триметоприм, циклоспорин, - усиливают этот эффект в присутствии надропарина, риск гиперкалиемии.

НАДРОПАРИН (ФРАКСИПАРИН): В 1 мл 9500 анти-Xa ЕД. В шприце 0, 3 мл 2850 анти-Xa ЕД; в шприце 0, 6 мл 5700 анти-Xa ЕД Способ применения: подкожно, на 1, 5 -2 см ниже пупка (профилактика); внутривенная инфузия (лечение; дети грудного и младшего возраста). Дозировки для взрослых: а) Средний риск тромбоэмболии: 0, 3 мл подкожно, интервал введения 24 ч. б) Высокий риск тромбоэмболии: 40 -60 анти-Xa ЕД/кг, интервалы введений 12 -18 ч. в) Лечение венозных тромбоэмболий: 100 -200 анти-Xa ЕД /(кг∙сутки). Максимум 17000 анти-Xa ЕД /сутки. • Дозировки для детей: • а) Профилактическая: 1500 -2000 анти-Xa ЕД /м 2 в сутки. • б) Лечебные: 2500 -4000 анти-Xa ЕД /м 2 в сутки. • в) Лечебные, требующие контроля: 6000 -8000 анти-Xa ЕД /м 2 в сутки

ЭНОКСАПАРИН (КЛЕКСАН) В 1 мл 10000 анти-Xa ЕД. В шприце 0, 2 мл 2000 анти-Xa ЕД; в шприце 0, 4 мл 4000 анти-Xa ЕД /м 2 в сутки. Общая почечная экскреция 40% дозы. Т 1/2 при повторных введениях удлиняется с 4 ч до 7 ч! Показания: Те же, что и для надропарина. Больным хроническими заболеваниями, особенно на постельном режиме, имеющим хотя бы 1 фактор риска венозного тромбоза. Дозы и дозировки для взрослых: Профилактика (средний риск): 40 мг (4000 анти-Xa ЕД) под кожу 1 раз в сутки; Профилактика (высокий риск): 40 мг (4000 анти-Xa ЕД) под кожу 2 раза в сутки; Лечение ВТЭ: 1 мг/кг (100 анти-Xa ЕД/кг) 2 раза в сутки или 1, 5 мг/кг (150 анти-Xa ЕД/кг) 1 раз в сутки. Для детей до 12 лет сведений о безопасности и эффективности нет! Не рекомендуется беременным с искусственными клапанами сердца!

ДАЛЬТЕПАРИН (ФРАГМИН) Шприц 0, 2 мл содержит 2500 или 5000 анти-Xa ЕД. Ампула 1 мл-10000 анти-Xa ЕД Дозы для взрослых: 200 анти-Xa ЕД/кг 1 раз в сутки (заболевания вен); 150 анти-Xa ЕД 2 раза в сутки (острый коронарный синдром). 1. 2. 3. ПОДКОЖНАЯ ИНЬЕКЦИЯ (для знатоков штучка) Создать кожную складку. Ввести иглу перпендикулярно поверхности (ни в коем случае не под наклоном) на всю длину. Складку удерживать до конца инъекции! После инъекции место введения не растирать. Если Вы наблюдаете подкожные гематомы после введения НМГ, можете быть уверены в отсутствии эффекта!

МИФ: Поскольку Т 1/2 нефракционированного гепарина (50 -60 мин) существенно меньше, чем НМГ (90 -270 мин), распространено мнение о лучшей управляемости нефракционированного гепарина в сравнении с НМГ. Струйные введения ! Инфузия дозатором 5 Т 1/2

ГЕПАРИНОИДЫ • • • СУЛОДЕКСИД ( «Вессел Дуэ Ф» ) Выделен из слизистой тонкой кишки свиньи. Смесь средне- и низкомолекулярной гепариноподобных фракций и дерматансульфата. Эффекты: антитромботический; профибринолитический; антикоагулянтный; вазопротективный. Снижает проницаемость базальной мембраны почечных капилляров (перспективен при нефрозах, диабетической нефропатии, гестозе). Снижает уровень холестерина и ЛПНП (освобождает липопротеинлипазу). Используется для продолжения антикоагулянтной терапии при ГИТ! Фармакокинетика: 90% абсорбируется на эндотелии. Метаболизм в печени и почках. Форма выпуска: ампулы 2 мл содержат 600 ЛЕ; капсулы по 250 ЛЕ (липопротеинлипазосвобождающих единиц). Дозирование: 10 -15 суток внутримышечные инъекции по 600 ЛЕ в сутки; затем внутрь по 2 -3 капсулы в сутки 1, 5 -2 мес.

НЕПРЯМЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ ВАРФАРИН • Производное бисгидроксикумарина – дикумарол. Рацемат. Биодоступность при энтеральном введении 100%. Связанная фракция 99% (захват альбумином). Т 1/2 3640 ч. Экскреция с мочой незначительная. Механизм действия: • Блокада γ-карбоксилирования: глютаминовых остатков протромбина и фф. VII, IX, X; PC, PS (перед применением определить активность «К» -зависимых PC и PS). Результат – окислительная дезактивация витамина «К» . Действие: • Начало через 8 -12 часов; максимум эффекта через 2 -4 суток после начала приёма, прекращение действия через 3 -5 суток после отмены. Дозирование: • Начальная доза 2, 5 -5 мг/кг в сутки. Повышение дозы до 7 мг/кг в сутки под контролем МНО (целевое значение 2, 5 -3, 5). Побочные эффекты: • Кровоточивость; ↑АСТ, АЛТ; экзема; некроз кожи ( «кумариновые тромбозы» ); васкулиты; алопеция. • Противопоказания: беременность, лактация, тяжёлые поражения печени и почек, тяжёлая артериальная гипертензия, ГИТ.

ВАРФАРИН: ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ СИНЕРГИСТЫ (риск кровотечений)! • Фенилбутазон (НПВС), Сульфинпиразон (уриколитик): провокация язв ЖКТ. • Метронидазол, флуконазол, триметоприм: повышают свободную фракцию Варфарина. • Амиодарон, дисульфирам, циметидин: ингибируют метаболизм Варфарина. • Аспирин: подавляет функции тромбоцитов. • Цефалоспорины третьего поколения: уничтожают бактерии-продуценты вит. «К» , прямые антагонисты редуктазы эпоксида вит. «К» . АНТАГОНИСТЫ (подавляют эффект) • Барбитураты, Рифампицин: индукторы печёночных ферментов, трансформирующих рацемический варфарин. • Холестирамин: связывает варфарин в кишечнике, снижает биодоступность. • Витамин «К» : повышение синтеза факторов свёртывания. • Спиронолактон: концентрация факторов свёртывания. НЕ ВЛИЯЮТ: Этанол; Фенотиазины; Бензодиазепины; Опиаты.

ПРЯМЫЕ ИНГИБИТОРЫ ТРОМБИНА • ПАРЕНТЕРАЛЬНЫЕ: ГИРУДИН (ЛЕПИРУДИН); АРГАТРОБАН; БИВАЛИРУДИН. Высокий риск нарушений метаболизма гепатоцитов. • Энтеральные: Дабигатран; Ривароксабан. ДАБИГАТРАН • Прямой ингибитор тромбина, сходен по эффектам с НМГ ( «оральный гепарин» ). РИВАРОКСАБАН ( «Ксарелто» ) • Прямой ингибитор фактора Xa. По сравнению с НМГ существенно меньший риск геморрагических осложнений, не нужен лабораторный контроль. • Cmax 2 -4 часа; Т 1/2 7 -11 часов. • Выпускается в таблетках по 10 мг. • Доза: 10 мг 1 раз в сутки. Начало через 6 часов после операции, курс 2 -5 недель.

КОНЦЕНТРАТЫ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ АНТИКОАГУЛЯНТОВ • • • АНТИТРОМБИН-III Дозировка: 1 МЕ/кг повышает уровень АТ-III на 1% (при ДВС) или на 2% (отсутствие ДВС). В промежутках между введениями поддерживать уровень АТ-III не менее 70%. КОНЦЕНТРАТ ПРОТЕИНА «С» – Дротегонин-α ( «ЗИГРИС» ) Т 1/2 4, 4 -15, 9 часов. Степень восстановления а. РС 20, 4 -83, 2%. Форма выпуска: флаконы по 5 мг и 20 мг. Показания: Молниеносная пурпура; кумариновый некроз; тяжёлый врождённый дефицит РС. Сепсис с высоким риском летального исхода. Начальная доза: 60 -80 МЕ/кг, повышение под контролем РС. Введение постоянное в вену 24 мкг/кг∙ч до 96 часов. Побочное действие: кровотечение.

Некоторые нормальные значения показателей коагулограммы (В. А. Мазурок, 2006) Наименования тестов Время свертывания по Ли - Уайту Длительность кровотечения Число тромбоцитов Активированное парциальное тромбопластиновое время Фактор VIII Фактор VII Протромбиновый индекс Протромбиновое время Фибриноген Тромбиновое время МНО D-димер Фактор XIII Антитромбин-III Фибринолитическая активность цельной крови Лизис эуглобулиновой фракции (экспресс-метод) Ретракция сгустка Пределы нормальных колебаний 5 -10 мин 2 -4 мин 200 -400∙ 109/л 35 -45 с 60 -140% 58 -190% 83 -117% 92 -109% 12 -14 с 2 -4 г/л 28 -32 с 1 <400 нг/мл 75 -125% 85 -120% 11 -19% 7 -12 40 -60%

ПРИ ВСЕМ РАЗНООБРАЗИИ ПРИЧИН И МЕХАНИЗМОВ РЕАЛИЗАЦИИ, ПРИОБРЕТЕННЫЕ КОАГУЛОПАТИИ СВОДЯТСЯ К 4 ТИПОВЫМ ВАРИАНТАМ (Баркаган З. С. ) • 1. Дефицит «К» -витаминзависимых факторов свертывания • 2. Лекарственные коагулопатии • 3. Диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС) • 4. Гематогенные тромбофилии

Пусковые события диссеминированного внутрисосудистого свертывания (по Кирову М. Ю. и соавт. , 2007, с дополнениями) Механизмы ДВС Cитуации Избыточное поступление в кровь Гипоксия. Эмболия околоплодными водами. тромбопластина или его активаторов Внутрисосудистый гемолиз. Механическое разрушение клеток. Гипертермия. Нарушение реологических свойств Гиповолемия. Дегидратация. Эритремия. Шок. крови Острые нарушения мозгового кровообращения. Онкологические заболевания. Гипотермия. Агрегация спровоцированная биомолекулами тромбоцитов, Операционный стресс. Реакция агрессивными антитело» . Цитокины. Гипотермия. «антиген- Протяженное или генерализованное Сепсис. Капилляропатии. Коллагенозы. Ожоги. поражение сосудистой стенки Активация системы фибринолитической Лизосомальные ферменты Фибринолитические яды. Блокада микроциркуляции (некроз клеток). Синдром ишемии-реперфузии на территории любых органов

Диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС) ПРИЧИНЫ • • • 1. Шок 2. Гипоксия 3. Операционная травма. Ожоги. 4. Акушерская патология 5. Деструкция (некроз) в паренхиматозных органах 6. Острый внутрисосудистый гемолиз 7. Опухоли 8. Отравление ядом гадюк 9. Иммунные, иммунокомплексные, аллергические болезни

ДВС: стадийность • I - Гиперкоагуляция, агрегация тромбоцитов • II – Переходная. Нарастающая коагулопатия потребления, тромбоцитопения • III – Глубокая гипокоагуляция (вплоть до тотальной) • IV – Восстановление. При неблагоприятном течении – исходы и осложнения

ДВС: ПРИНЦИПЫ ТЕРАПИИ (Баркаган З. С. ) • Этиотропное лечение. • Поддержание волемии, сердечного выброса, замещение функции внешнего дыхания. • Управляемая гемодилюция. • Снижение убыли тромбоцитов из кровотока (трентал, курантил, тиклопидин и т. д. ). • Замещение потребляемого АТ III (криоплазма). • Гепаринотерапия. • Экстракорпоральная детоксикация. • Заместительные трансфузии тромбоцитов и высокие дозы антипротеаз. • Вазоактивные препараты, фибринолитики.

НЕКОТОРЫЕ ПОДРОБНОСТИ МЕРОПРИЯТИЯ КРИТЕРИИ Гемодилюция Венозный гематокрит ≥ 0, 3 л/л Восстановление перфузии тканей Лактат ≤ 2, 5 ммоль/л; ∆t° [0. 3 -0. 8] Базовая гепаринотерапия Апротинин АПТВ ≤ 55 -60 с или в 1, 5 -2 р больше эталона; МНО ≤ 2 2 -4000 Атр. ЕД/кг (болюс), 4000 Атр. ЕД/кг в сутки (поддерживающая инфузия) Трансфузия тромбоконцентрата Исходная тромбоцитопения <20∙ 109/л

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ ВОПРОСЫ?