Клиническая фармакология антибактериальных препаратов Доцент кафедры госпитальнойтерапии СГМУ Л. В. Титова 26. 03. 13.
Эра противомикробной терапии началась в 1935 году: • В 1935 г. в клинической практике использован сульфониламид(красный стрептоцид). • В 1936 г. в Оксфорде А. Флеминг заметил разрушенные колонии Stf. вследствии загрязнения плесенью Penicillium, но только в 1939 проф. Florey и Chair получили пенициллин. • Первая попытка введения в локтевую вену 17. 01. 41 г больному стафилококковым сепсисом-развилась пирогенная реакция, что потребовало дополни тельного очищения. Начальная доза 10 000 ЕД. Отмечался поразительный эффект. Всего препарата было 220 000, Ч/з 1 месяц больной умер.
Определение антибиотиков: • Вещества, продуцируемые микроорганизмами, избирательно подавляющие рост других микробов или уничтожающие их. • В эту группу включаются и полусинтетические антибиотики, которые не являются продуктом жизнедеятельности микроорганизмов, а созданы путем видоизменения первоначальной молекулы.
72 года антибактериальной терапии • 1941 год- впервые применен Бензилпенициллин. • В конце 50 -х годов- синтезированы первые полусинтетические пенициллины. • В начале 60 -х годов- Цефалоспарины. • В середине 80 -х – Карбопенемы. • В настоящее время в медицине применяются около 30 препаратов b-лактамных антибиотиков. • В 1944 году- применен первый антибиотик из группы АМГЛ- стрептомицин. • Макролиды используются более 50 лет. • В начале 80 -х годов- синтезированы первые синтетические препараты группы Фторхиналонов.
Антибиотики - этиотропные средства, избирательно подавляющие жизнедеятельность микроорганизмов при наличии 3 условий: • Биологически важная система микро организма должна реагировать на низкую концентрацию препарата через точку его приложения. • Препарат должен проникать в бактериальную клетку и воздействовать на точку приложения. • Препарат не должен инактивироваться раньше , чем вступит во взаимодействие с биологически активной системой бактерии.
Клеточная стенка-главный барьер на пути препарата. Бактерии делятся по характеру строения клеточной стенки на: • грамположительные -содержащие большое количество МУКОПЕПТИДОВ • грамотрицательные- содержащие ЛИПИДЫ. Клеточная стенка Грам отрицательных бактерий менее проницаема. Полусинтетические препараты обладают такой же проникающей способностью, как природные.
Точки приложения антибиотиков • Ферменты, участвующие в синтезе бактерии. • Составные части цитоплазматической мембраны. • Система обеспечения переноса информации от ДНК к РНК.
Классификация АБ по механизму действия: 1. Специфические ингибиторы биосинтеза клеточной стенки: (пенициллин, цефалоспорины, ванкомицин, ристомицин, циклосерин, бацитрацин, тиенамиццины и др. ) 2. Препараты, нарушающие молекулярную организацию и функцию клеточных мембран (полимиксины, полиены). 3. Препараты, подавляющие синтез белка на уровне рибосом (макролиды, линкомицины, аминогликозиды, тетрациклины, левомицитин, фузидин).
4. Ингибиторы синтеза РНК на уровне РНК – полимеразы и ингибиторы, действующие на метаболизм фолиевой кислоты (рифампицин, сульфаниламиды, триметоприм, пириметамин, хлорохин). 5. Ингибиторы синтеза РНК на уровне ДНК – матрицы (актиномицины, антибиотики группы ауреоловой кислоты, 5 – флюороцитозин). 6. Ингибиторы синтеза ДНК на уровне ДНК – матрицы (митомицин С, атрациклины, стрептонигрин, биомицины, метронидазол, нитрофураны, налидиксовая кислота, новобиоцин).
Микроорганизмы по чувствительности делятся на 3 группы: • Чувствительные - рост прекращается при терапевтических дозах препарата. • Умеренно чувствительные - требуется максимальная доза препарата. • Устойчивые -добиться успеха можно только при токсичных дозах препарата. Устойчивость - сохранение способности к размножению при терапевтических концентрациях препарата.
Для профилактики развития устойчивости: • Терапия в максимальных дозах, предпочтительней парентеральный путь введения. • Заменять широко применяемые антибиотики на недавно созданные. • Выделить препарат для использования в исключительно тяжелых случаях- антибиотик резерва- на применение которого обязательно разрешение компетентных лиц. • Недостаточно интенсивное и неоправданно короткое применение затрудняет диагностику, изменяя течение заболевания.
Особенности национальной антибиотикотерапии: • Безрецептурный отпуск препаратов. • Частое применение в амбулаторных условиях бисептола, ампициллина, эритромицина, а у больных с пневмониями гентомицина (с природной резистентностью к пневмококку), • Необоснованное назначение антибиотиков при вирусной инфекции. • В Европейских странах наиболее часто в амбулаторной практике используются защищенные пенициллины, цефалоспорины1 -2 генерации(per os), макролиды. • Необоснованно частая смена препарата(об эффективности можно судить только через 48 -72 часа.
Общие принципы антибактериальной терапии: 1 Диагноз должен быть настолько точным, насколько возможно: • определить очаг инфекции, • возбудителя, • чувствительность к антибиотикам. 2. Устранение всего, что мешает лечению: • удалить препятствие оттоку гноя при абсцессах, при поражении дыхательных или мочевыводящих путей. 3. Острая инфекция – прямое показание для а/б терапии; хроническая – решать индивидуально.
4. Выбор наиболее адекватного препарата: • противобактериальная активность, соответствующая вирулентности микроорганизмов • при отсутствии точной информации – назначить препарат первого выбора, разумно широкого спектра действия. 5. Введение оптимальных доз, с оптимальной частотой, наиболее подходящим методом. 6. Лечение до очевидного выздоровления, плюс 3 дня, для избежания рецидива.
7. Контроль за излечением – микробиологическое подтверждение излечения (например посев мочи). 8. Профилактическая антибактериальная терапия при хирургических вмешательствах: • Назначать во время операции и в течение 48 часов после нее 9. Не лечить антибактериальными препаратами бациллоносителей, а нормализовать естественную флору.
Все инфекции делятся на 3 группы: • Возбудители сохраняющие чувствительность к препарату (β-гемолитический стрептококк гр. А к пенициллину). • Микроорганизмы с управляемой резистентностью (клебсиела, энтеробактер, Нр - продуцирующие βлактамазы). Остается чувствительность к карбапенемам. • Микроорганизмы (небольшое число) с неуправляемой резистентностью - остается чувствительность к экспериментальным препаратам (гликопептидам - оритаванцин, оксазолидинонам – линезолид).
Рабочая классификация антибиотиков: Пенициллины Тетрациклины Цефалоспорины Сульфаниламиды Макролиды Производные 4, 8 аминохинолонов Аминогликозиды Нитрофураны Полимиксины и полиены Производные нафти ридина
Выбор антибиотика по данным микроскопии мазка мокроты, окрашенного по Граму Микроскопиче Возможный Препарат выбора ская картина возбудитель Грамполложит пневмококк ельные кокки Пенициллин Ампициллин эритромицин Цепочки Г+кокков стрептококк Пенициллин Ампициллин Эритромицин линкомицин Грозди Г+ кокков стафилококк Оксациллин Ципрофлоксацин Цефамандол, цефазолин
Короткие Г+ палочки Гемофильные палочки Цефаклор Ампициллин левомицетин Грамотрицательная Клебсиелла Хинолоны флора Кишечная пал. Гентамицин Грам+ флора Стрептококки Сочетание Г+ и Г- Ассоциация флоры бактерий Пенициллин Ампициллин Эритромицин Линкомицин Цефалоспорины Левомицетин Ампициллин Цефазолин
B-лактамные антибиотики • Составляют основу антимикробной химиотерапии на современном этапе, занимая ведущее место при лечении большинства инфекций, с учетом высокой клинической эффективности и низкой токсичности(не являються пагубными для плода).
Классификация современных бета- лактамных антибиотиков I. Пенициллины 1. Природные: бензилпенициллин, феноксиметилпеницилин, бензатинбензилпенициллин. 1. Полусинтетические: 2. 1 Пенициллиназостабильные: Метициллин, оксациллин 2. 2 Аминопенициллины: Ампициллин, амоксипеницилин. 2. 3 Карбоксипенициллины: карбенициллин, тикарциллин. 2. 4 Уреидопенициллины: азлоциллин, мезлоциллин, пиперациллин.
II. ЦЕФАЛОСПОРИНЫ I поколение II поколение Парентеральные: • Цефалотин • Цефалоридин • Цефазолин Оральные: • Цефалексин • Цефадроксил • цефрадин Парентеральные: • Цефуроксим • Цефамандол • Цефокситин • Цефотитан • Цефметазол Оральные: • Цефаклор • Цефуроксим-аксетил
III поколение IV поколение Парентеральные: • Цефотаксим • Цефтриаксон • Цефтизоксим • Цефоперазон • Цефпирамид • Цефтазидим • Моксалактам Оральные: • Цефиксим • Цефподоксим • цефтибутен Парентеральные: • Цефпиром • цефипим
III. Комбинированные препараты: • Ампициллин/сульбактам • Амоксициллин/клавуланат • Тикарциддин/клавуланат • Пиперациллин/тазобактам • Цефоперазон/сульбактам IV. КАРБАПЕНЕМЫ • Имипенем • Меропенем V. МОНОБАКТАМЫ • азтреонам
Природные пенициллиныбензилпенициллин • • Активен против Г+ и Г- кокков: Staf. , (кроме продуцирующих пенициллиназу, их большинство) Strep. , E. fecalis. N gonorr N. meningitis. • Высоко эффективен против анаэробов (клостридий, фузобактерий). • По действию на кокковую флору превосходит другие пенициллины и цефалоспорины I и II поколения. • Устойчивость к пневмококку-10 -20%, гонококку , более 30% • Применяется в/в и в/м в дозе от 6 млн. до 24 -30 млн. Ед (инфекции ЦНС).
Пенициллиназостабильные • Оксациллин- активен в отношении грам+ кокков. ( Staf. Strep. pyogenus, pneumonia, viridans), не действует на энтерококки и грамм - бактерии, кроме Neiseria и анаэробов). Стабилен к стафилококковым В-лактамазам. • Клоксациллин- спектр активности близок к оксациллину. Стабилен к стафилакокковым В -лактамазам. • Основное показание: Инфекции предполагаемой стафилококковой этиологии.
АМИНОПЕНИЦИЛЛИНЫ. • Амоксициллин- полусинтетический пенициллин широкого спектра для перрорального применения. Требует более частого дозирования( до 4 раз в сут. ) Наиболее активен в отношении грам+ кокков (Staf. Strep. pyogenys, pneumonia viridans). Грам- кокков(N gonorr N. Meningitis, листерий). грам+ анаэробов, в меньшей степени энтерококков. • Ампициллин- для парентерального и перрорального применения. Спектр активности сходен с амоксициллином.
КАРБОКСИПЕНИЦИЛЛИНЫ. • Карбенициллин- антипсевдомонадный пенициллин широкого спектра. Активен в отношении грам- и грам+ микробов, грам+ анаэробов, гемофильной палочки, синегнойной палочки. Применяется в комбинации с аминогликозидами или фторхиналонами, в виде в/в инфузии в больших дозах( по 5 г 5 -6 раз в сут. ).
Ингибиторзащищенные пенициллины. • В настоящее время применяют 3 ингиботора В-лактамаз, в комбинации с В-лактамами: • Клавуановая кислота • Сульбактам • Тазобактам (предупреждают ферментативную инактивацию амоксициллина при действии В-лактамаз). • амоксициллин/клавуланат, амоксициллин/сульбактам, тикарциллин/клавуланат- активны в отношении грам+ и грам- кокков, синегнойной палочки. Менее активен против энтерококков.
ЦЕФАЛОСПОРИНЫ. • I поколение- активно преимущественно против грам+ м/о (stаf, strep, pneum. ), некоторым грам - энтеробактериям. • Легко подвергаются гидролизу Влактамазами. • Спектр пероральных и парентеральных цефалоспоринов одинаков, хотя активность выше парентеральных. Наиболее активен Цефазолин 1 -2 г каждые 8 -12 час.
• II поколение- более активны в отношении грамбактерий, и более устойчивы к действию В-лактамаз (Цефуроксим более стабилен чем Цефомандол). • Сохраняет высокую активность против грам+ бактерий. • Пероральные и парентеральные средства по уровню активности существенно не различаются. • Цефокситин- активен в отношении анаэробных м/о • Цефуроксим 0, 75 -1, 5 каждые 8 час. и Цефомандол применяют для лечения тяжелых инфекций, вызванных гемофильной палочкой, а также в комбинации с аминогликозидами или фторхинолонами при эмпирической терапии госпитальных инфекций различной локализации и сепсиса.
• III поколение- высокая активность против грам- энтеробактерий, гемофильной палочки, гонококков, менингококков, пневмококков и стрептококков. • Слабая антистафилакокковая активность. • Цефатоксим 3 -8 г/сут. - внебольничные и госпитальные инфекции. Жизнеопасные инфекции, вызванные гемофильной палочкой - сепсис, N/ mening. - менингит, S. pneum. пневмония, менингит. S. viridans- эндокардит. • Дозирование- вв в виде боллюса или вм 2 г 3 -4 раза в сут. , при менингите 2 г 6 раз в сут. , при острой гоноррее 0, 5 г однократно.
• IV поколение • Цефепим - антипсевдомонадный цефалоспарин, для парентерального применения. • Спектр активности против грам+ и грам- мо, проявляется более высокая активность, чем цефалоспорины 3 поколения, в отношении стафилококков. • Устойчив к действию многих В-лактамаз. • Резистентен против синегнойной палочки. • Основные показания: Внебольничные и госпитальные инфекции, вызванные грам+ и граммо. инфекции, вызванные полирезистентными штаммами грам- бактерий( средство выбора). • Дозирование: вв 1 - 2 гх 2 раза в сут. , при фебрильной нейтропении или менингите 2 г 3 раза в сут.
КАРБОПЕНЕМЫ. • Обладают наиболее широким спектром антимикробной активности среди всех препаратов класса В-лактамов, против грам+, грам-, аэробных, а также против синегнойной палочки. • Имипенем- проявляет большую активность по сравнению с Меропенемом, в отношении грам+ бактерий и синегнойной палочки. • Меропенем- антимикробная активность грам+, грам-, анаэробные и аэробные бактерии, кроме метициллинрезистентных стафилококков, E fecium, хламидии, микоплазмы. По сравнению с Имипенемом большая активность в отношении грам- бактерий. • Основные показания: препарат выбора при тяжелых госпитальных инфекциях, резистентных к цефалоспоринам 3 и 4 поколений и фторхиналонам. • Дозирование: вв в виде боллюса или инфузии 0, 5 -3 -4 раза в сут. , или 1 г 3 раза в сут. при менингите- 2 г 3 раза в сут. , или 1 г 4 раза в сут.
Нежелательные реакции bлактамных антибиотиков • Аллергические реакции: сыпь, отек Квинке, лихорадка, эозинофилия, анафилактич еский шок, дающий до 10% летальности • Болезненность. инфильтраты на месте в/м введения ПРОЛОНГИРОВАННЫХ ПЕНИЦИЛЛИНОВ. • Диспептические расстройства при лечении полусинтетическими пенициллинами. • Нефротоксичность ЦП
Современные аминогликозиды • Наиболее эффективны для лечения ГРмикро. ФЛОРЫ. Обладают более быстрым, чем bлактамы бактериоцидным действием Очень редко вызывают аллергические реакции. Значительно более токсичны: • Ототоксичность(снижение слуха, вестибул. рас-ВА) • Нефротоксичность(отн, опн) • Нервно-мышечная блокада(остановка дыхания) • Основная проблема-гентамицино РЕЗИСТЕНТНОСТЬ. Только амикацин в 90% сохраняет чувствительность, являясь средством эмпирической терапии при ургентных состояниях.
Классификация аминогликозидов (по времени внедрения в медицину и особенностям спектра действия) Первое поколение Современные Полусинтетические аминогликозиды Стрептомицин Гентамицин Неомицин Сизомицин Мономицин тобрамицин канамицин Амикацин Нетилмицин Дибекацин Изепамицин
Макролиды • Первый из макролидов-эритромицин получен в 1952 г, обладает высокой активностью против Гр+кокков (STR, STAF, PNC), исключая метицилли. Нрезистентные. Стимулом для разработки новых препаратов, с улучшенными фармакокинетическими параметрами и более благоприятным профилем безопастности, послужило открытие внутриклеточных патогеновмикоплазмы , хламидии, легионеллы.
Классификация макролидов Природные Пролекарства Полусинтетичес кие Эритромицин Эфиры эритромицина Миокамицин • Пропионил Мидекамицина Олеандомицин • Этилсукцинат ацетат Соли эритромицина Флуритромици н Джозамицин • Стеарат Соли эфиров эритромицина Рокситромицин • Эстолат Кларитромицин Мидекамицин • Пропионил. Азитромицин мекаптосукцинат Диритромицин • Ацистрат • ацетилцистеинат
Активность против хламидий и микоплазмы • Высокая активность против большинства хламидий, микоплазм, уреоплазм. • M. . Hominis-наибольшая активностьмидекамицина • Chl. trachomatis-кларитромицина, азитромицина, джозамицина. • Compilobakter pilori-кларитромицина.
Эрадикационная терапия Нр (Маастрихтские рекомендации III) • ИПП-омепразол 40 мг/сут+ амоксициллин 2000 мг+ рифабутин 150 мг/cут. (представитель рифамицинов) или левофлоксацин 500 мг/сут. Продолжительность терапии в течении 12 дней. Эффективность91%
Классификация фторхинолонов Первое поколение Последующие поколения Монофторхинолоны • Ципрофлоксацин • Офлоксацин • Пефлоксацин • Норфлоксацин • Эноксацин Монофторхинолоны • Руфлоксацин Дифторхинолоны • ломефлоксацин • Спарфлоксацин Трифторхинолон • флероксацин
Респираторные фторхинолоны • 1) Левофлоксацин 500 мг/сут • 2) Моксифлоксацин 400 мг/сут • 3) Спарфлоксацин 300 -600 мг/сут Прием 1 раз/сут в течение 10 дней. • Ступенчатая терапия – левофлоксацином 500 мг в/в 1 раз/сут 1 -3 дня, перрорально 9 -7 дней Эффективен: • При грам(+) флоре: стрептококк, стафилококк, пневмококк, листерии, энтерококки • При грам(-) флоре: гемофильная палочка, энтеробактер, гонококк, клебсиелла, синегнойная палочка
• При внутриклеточных паразитах: легионеллы, микоплазмы, хламидии • При туберкулезе и анаэробной флоре Применяются для амбулаторного лечения, подавляя весь антимикробный спектр: • При внебольничных пневмониях • При внутрибольничных пневмониях в первые дни пребывания в стационаре Фармакодинамика: более высокая активность, чем у хинолонов II поколения против пневмококков (включая пенициллинорезистентные штаммы), микоплазм и хламидий.
• • Фармакокинетика: Хорошо всасываются Высокая биодоступность Высокая концентрация в слизистой бронхов и легочной паренхиме Побочные эффекты: Фототоксичность Гепатотоксичность Удлинение Q-T Диспепсии
Классификация противовирусных препаратов: Группа Противогерпетические Препараты Ацикловир Пенцикловир Валацикловир Фамцикловир Противоцитомегаловирусные Ганцикловир Фоскарнет
Группа Препараты Противогриппозные: Блокаторы М 2 -каналов Амантадин Римантадин Ингибиторы нейроаминидазы: Занамивир Озельтамивир (тамифлю) С расширенным спектром активности: Рибавирин Ламивудин Интерфероны
• Тормозит рост вирусов гриппа А и В, подавляет репликацию и патогенность, ингибируя нейроаминидазу. • Желатиновые капсулы, 75 мг 2 раза в сутки, не позднее 2 суток от начала виремии, в течение 5 дней.
• Для лечения детям в возрасте 1 год и старше в виде суспензии, в зависимости от массы тела, от 30 до 75 мг 2 раза в сутки, в течение 5 суток. • Для профилактики – от 30 до 75 мг 1 раз в сутки, профилактическое действие длится столько, сколько длится прием препарата.
Благодарю за внимание!
Скачать презентацию Клиническая фармакология антибактериальных препаратов Доцент кафедры госпитальнойтерапии СГМУ
Клиническая фармакология антибиотиков.ppt