КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Харьковский национальный университет имени В. Н. Каразина Кафедра внутренней медицины к. мед. н. , доц. Солдатенко И. В.
Классификация антибактериальных средств по механизму действия: • Ингибиторы синтеза клеточной стенки м/о пенициллины карбапенемы цефалоспорины монобактамы гликопептиды • Ингибиторы синтеза белка рибосомами макролиды аминогликозиды тетрациклины линкозамиды хлорамфеникол • Препараты, нарушающие молекулярную организацию и функции клеточных мембран полимиксины полиены • Ингибиторы ДНК-гиразы хинолоны фторхинолоны • Ингибиторы синтеза ДНК нитрофураны производные хиноксалина нитроимидазолы производные 8 -оксихинолина • Ингибиторы, действующие на метаболизм фолиевой кислоты сульфаниламиды
Классификация антимикробных средств по типу действия: Бактерицидные средства Бактериостатические средства • пенициллины • цефалоспорины • макролиды • карбапенемы • тетрациклины • монобактамы • линкозамиды • гликопептиды • сульфаниламиды • фторхинолоны • нитрофураны • полимиксины • оксихинолины • нитроимидазолы • хлорамфеникол • ко-тримоксазол
МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ БАКТЕРИЙ Грамположительные Кокки Стафилококки Стрептококки (в т. ч. энтерококки) Палочки Бациллы Коринебактерии Клостридии Бактероиды Грамотрицательные Кокки Нейссерии Палочки Кишечная группа (кишечная палочка, сальмонеллы, йерсинии, шигеллы, протей, клебсиеллы) Псевдомонады (синегнойная палочка) Гемофильная палочка Легионеллы Вибрионы
ПАТОГЕННЫМИ ДЛЯ ЧЕЛОВЕКА МОГУТ БЫТЬ ТАК НАЗЫВАЕМЫЕ АТИПИЧНЫЕ МИКРООРГАНИЗМЫ: Микобактерии Риккетсии Хламидии Микоплазмы
Основные потенциально патогенные м/о и связанные с ними заболевания микроорганизмы патологические состояния пневмококк (Str. pneumonia) пневмония, отит стрептококки гр. А (Str. pyogenes) ангина, стрептодермия, рожистое воспаление S. aureus инфекции в гнойной хирургии (панариций, абсцесс, флегмона, мастит, остеомиелит), сепсис, деструктивная пневмония S. epidermidis сепсис, полимерассоциированные инф-и энтерококки перитонит, инфекции в гнойной хирургии гемофильная палочка пневмония, бронхит, синусит, отит кишечная палочка (E. coli) перитонит, инфекции в гнойной хирургии, пиелонефрит, цистит клебсиеллы пневмония (деструктивная), пиелонефрит, энтеробактер перитонит, нагноение ран, пиелонефрит, сепсис протей нагноение ран, пиелонефрит, цистит синегнойная палочка тяжёлые госпитальные инфекции ацинетобактер сепсис, пиелонефрит, хирургические инфекции
Классификация по спектру антибактериального действия: 1. Препараты, действующие преимущественно на ГР(+) и ГР(-) кокки и ГР(+) палочки: природные и антистафилококковые пенициллины цефалоспорины 1 -го поколения макролиды гликопептиды линкозамиды 2. Препараты активные в отношении ГР(+) и ГР(-) бактерий: полусинтетические амино-, карбокси-, уреидопенициллины тетрациклины цефалоспорины 2 -го поколения аминогликозиды карбапенемы хлорамфеникол фторхинолоны 3. Препараты, действующие преимущественно на ГР(-) бактерии: цефалоспорины 3 -го поколения полимиксины монобактамы
Β –ЛАКТАМНЫЕ АНТИБИОТИКИ Пенициллины Цефалоспорины Карбапенемы Монобактамы
ПЕНИЦИЛЛИНЫ Впервые выделены из плесневого грибка Penicillium notatum. Известно 6 основных структурных типов пенициллинов. Пенициллины тормозят одну из последних стадий в сборке пептогликановой структуры клеточной стенки бактерий. А. М. Чибиряев "Биологически активные соединения живых организмов", 2009
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПЕНИЦИЛЛИНОВ Бактерицидное действие Низкая токсичность Широкий диапазон дозировок Хорошее распределение в организме, выведение преимущественно через почки Перекрестная аллергия между всеми пенициллинами частично - цефалоспоринами и карбапенемами
КЛАССИФИКАЦИЯ ПЕНИЦИЛЛИНОВ природные - бензилпенициллин - феноксиметилпенициллин - бензатилпенициллин полусинтетические устойчивые к бета-лактамазам (антистафилококковые) - метициллин - оксациллин аминопенициллины (расширенного спектра) - ампициллин - амоксициллин карбоксипенициллины (антисинегнойные) - карбенициллин - тикарциллин уреидопенициллины (антисинегнойные) - пиперациллин - азлоциллин защищённые пенициллины - амоксициллин/клавуланат - тикарциллин/клавуланат - ампициллин/сульбактам - пиперациллин/тазобактам
ПЕНИЦИЛЛИНЫ Спектр антибактериальной активности природные пенициллины Гр(+) кокки: стрептококки, энтерококки Стафилококки – устойчивы! ГР (-) кокки: менингококки, гонококки (бол-во устойчивы) Гр(+) палочки: листерии, возб. дифтерии, сибирской язвы спирохеты, анаэробы антистафилококк овые пенициллины + PRSA стафилокки Показания к назначению Рожа, скарлатина, острая ревмат. лих-ка и др. n бактериальный эндокардит n сифилис n лептоспироз, боррелиоз, сибирская язва n n анаэробные инф-и стафилококковые инфекции (кроме инфекций MRSA) n
ПЕНИЦИЛЛИНЫ Спектр антибактериальной активности Гр (-) бактерии: E. coli, Р. mirabilis, Н. influenzae сальмонеллы, шигеллы (последние часто резистентны) n энтерококки (E. faecalis) и листерии n менее активны против стрептококков, пенициллиночувствительных стафилококков, спирохет, анаэробов n n Разрушаются стафилококковой пенициллиназой, поэтому не активны против PRSA Показания к назначению nинфекции ВДП (острый средний отит, острый синусит) nинфекции НДП (обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония)
ПЕНИЦИЛЛИНЫ Спектр антибактериальной активности Антисинегнойные пенициллины nсинегнойная Показания к назначению палочка (P. Аeruginosa) антисинегнойная активность: карбенициллин < тикарциллин = азлоциллин < пиперациллин ампициллиноустойчивые ГР ( - ) энтеробактер, протей, морганелла n n nсинегнойная инфекция м/о ГР(-) неспорообразующие анаэробы Менее активны против ГР (+) кокков, PRSA устойчивы
КОМБИНИРОВАННЫЕ ПРЕПАРАТЫ, СОДЕРЖАЩИЕ ПЕНИЦИЛЛИНЫ И ИНГИБИТОРЫ - ЛАКТАМАЗ Амоксициллин/клавулонат - препарат первой линии при внебольничных инфекциях дыхательных путей Ампициллин/сульбактам - эффективен при смешанной хирургической инфекции, в том числе профилактически Тикарциллин/клавулонат и пиперациллин/тазобактам - широкий спектр активности, за исключением MRSA, грамотрицательных гиперпродуцентов хромосомных - лактамаз и некоторых продуцентов - лактамаз расширенного спектра - лечение тяжелых стационарных инфекций, в том числе в режиме монотерапии
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ ü Аллергические реакции: крапивница, сыпь, отёк Квинке, бронхоспазм, анафилактический шок ü ЦНС: головная боль, тремор, судороги ü ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, псевдомембранозный колит (чаще применении ампициллина и защищённых пенициллинов) ü Нарушения электролитного баланса: гиперкалиемия (высокие дозы бензилпенициллина калиевой соли, совместное применение с калийсберегающими диуретиками, препаратами К, и. АПФ), гипернатриемия (карбоксипенициллины, высокие дозы бензилпенициллина натриевой соли) ü Реакции в месте введения: болезненность и инфильтраты при в/м введении (особенно бензилпенициллина калиевая соль), флебиты при в/в (чаще карбенициллин)
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ - Аллергические реакции в анамнезе - I триместр беременности (амоксициллин/клавуланат) - Осторожность при сердечной и почечной недостаточности (карбоксипенициллины, высокие дозы бензилпенициллина натриевой соли)
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ § Пенициллины нельзя смешивать в одном шприце или в одной инфузионной системе с аминогликозидами ввиду их физико-химической несовместимости. § При сочетании ампициллина с аллопуринолом возрастает риск "ампициллиновой" сыпи. § Применение высоких доз бензилпенициллина калиевой соли в сочетании с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия или ингибиторами АПФ - повышенный риск гиперкалиемии § Осторожно сочетать пенициллины, активные в отношении синегнойной палочки, с антикоагулянтами и антиагрегантами ввиду потенциального риска повышенной кровоточивости. § в сочетании с сульфаниламидами возможно ослабление их бактерицидного эффекта.
ЦЕФАЛОСПОРИНЫ Выделены из грибков рода Cephalo-sporium и Streptomyces. Тормозят рост некоторых штаммов бактерий, устойчивых к пенициллинам. А. М. Чибиряев "Биологически активные соединения живых организмов", 2009
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЦЕФАЛОСПОРИНОВ • Бактерицидное действие • Низкая токсичность • Широкий диапазон дозировок • Широкий спектр антимикробного действия с учётом всех препаратов данной группы, активны в отношении всех м/о, кроме энтерококков, листерий, MRSA • Перекрестная аллергия у 5 -10% пациентов с аллергией на пенициллины • Синергизм с аминогликозидами
КЛАССИФИКАЦИЯ ЦЕФАЛОСПОРИНОВ I поколение III поколение цефуроксим цефамандол цефотетан цефотаксим цефтриаксон цефтазидим цефоперазон цефуроксим аксетил цефиксим цефтибутен IV поколение парентеральные цефазолин пероральные цефалексин цефадроксил цефепим
ОТНОСИТЕЛЬНАЯ АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ Поколения цефалоспоринов Активность в отношении ГР (+) бактерий ГР (-) бактерий I ++++ + II +++ ++ III + +++ IV ++ ++++
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ § Цефалоспорины I поколения: - периоперационная профилактика в хирургии - внебольничные инфекции кожи и мягких тканей лёгкой и средней тяжести • Цефалоспорины II поколения: - инфекции средней тяжести (внебольничные - монотерапия, госпитальные - в комбинации - профилактика бактериемии перед вмешательствами на органах малого таза и толстой кишке (антианаэробная активность) • Цефалоспорины III поколения: - тяжелые внебольничные и госпитальные инфекции различной локализации • Цефалоспорины IV поколения: - тяжелые госпитальные инфекции, вызванные полирезистентными штаммами
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ ü Аллергические реакции: крапивница, кореподобная сыпь, лихорадка, анафилактический шок ü Гематологические реакции: в редких случаях – лейкопения, эозинофилия ü Дисульфирамоподобный эффект (цефоперазон, цефамандол, цефотетан) приёме алкоголя ü Повышение активности трансаминаз ü Флебиты (чаще цефалотин) üДиспепсические расстройства
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ - Повышенная чувствительность к цефалоспоринам в анамнезе
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ § При сочетании с аминогликозидами и/или петлевыми диуретиками, особенно у пациентов с нарушениями функции почек - повышение риска нефротоксичности. § Антациды снижают всасывание пероральных цефалоспоринов в ЖКТ. Между приемами этих препаратов должны быть интервалы не менее 2 ч. § При сочетании цефоперазона с антикоагулянтами, тромболитиками и антиагрегантами возрастает риск кровотечений, особенно желудочнокишечных. § В случае употребления алкоголя на фоне лечения цефоперазоном может развиваться дисульфирамоподобная реакция.
КАРБАПЕНЕМЫ § Препараты резерва, более устойчивые к действию бактериальных b-лактамаз, более быстро проникают через наружную мембрану грамотрицательных бактерий, § Обладают более широким спектром активности и применяются при тяжелых инфекциях различной локализации, включая нозокомиальные (внутрибольничные). • Имипенем/циластатин (Тиенам) • Меропенем
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КАРБАПЕНЕМОВ • • Бактерицидное действие • Сверхширокий спектр антибактериальной активности • Приобретенная резистентность развивается редко Применяются только парентерально
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ • монотерапии тяжелых госпитальных инфекций, вызванных полирезистентными штаммами 1) в случае неэффективности цефалоспоринов и фторхинолонов 2) как средства первого ряда при особо тяжелых инфекциях в отделениях реанимации
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ ü Аллергические реакции ü Местные реакции: флебит, тромбофлебит ü ЦНС: головокружения, нарушение сознания, тремор, судороги (как правило при использовании имипенема) ü ЖКТ: глоссит, гиперсаливация, тошнота, рвота, в редких случаях - псевдомембранозный колит
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ § Повышенная чувствительность к карбапенемам в анамнезе § Тиенам нельзя применять при аллергической реакции на циластатин
СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИМИПЕНЕМА И МЕРОПЕНЕМА
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ § Карбапенемы нельзя применять в сочетании с другими b-лактамными антибиотиками ввиду их антагонизма. § Не рекомендуется смешивать карбапенемы в одном шприце или инфузионной системе с другими препаратами.
МОНОБАКТАМЫ Азтреонам § Препараты резерва, узкого спектра действия § Следует назначать в сочетании с препаратами, активными в отношении грамположительных кокков (оксациллин, цефалоспорины, линкосамиды, ванкомицин) и анаэробов (метронидазол)
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МОНОБАКТАМОВ • • Бактерицидное действие • Преимущественная активность в отношении ГР(-) м/о (в том числе продуцирующих бета-лактамазы) • Отсутствие активности против синегнойной палочки и грамположительной флоры • • Применяются только парентерально Применяется только парентерально етенная резистентность развивается редко
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ • Препарат резерва для лечения инфекций различной локализации, вызванных ГР(-) аэробными м/о: урологические инфекции (пиелонефрит, цистит, гонорея, простатит, уретрит), пневмония, менингит, сепсис. • Устойчивость довольно высока, поэтому мало подходит для эмпирической терапии
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ ü Аллергические реакции (значительно реже, чем приёме других монобактамов) üЖКТ: тошнота, рвота, диарея üПечень: желтуха, гепатит üМестные реакции: флебит, боль, отёчность в месте введения
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ § Повышенная чувствительность к монобактамам в анамнезе
ГЛИКОПЕПТИДЫ Природные: ванкомицин и тейкопланин §Нарушают синтез клеточной стенки бактерий. §Оказывают бактерицидное действие, однако в отношении энтерококков, некоторых стрептококков и коагулазонегативных стафилококков действуют бактериостатически. §Препараты выбора при инфекциях, вызванных MRSA, а также энтерококками, резистентными к ампициллину и аминогликозидам
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ГЛИКОПЕПТИДОВ • Бактерицидное действие • Ограниченный спектр антибактериальной активности: Гр(+) микроорганизмы, включая MRSA, энтерококки и анаэробы, включая C. difficile • Применяются преимущественно парентерально (в/в) (плохое всасывание приёме per os) • Хорошее распределение в организме (через ГЭБ проникают только при воспалении мозговых оболочек)
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ § При одновременном применении с местными анестетиками увеличивается риск развития гиперемии и других симптомов гистаминовой реакции. §Аминогликозиды, амфотерицин В, полимиксин В , циклоспорин, петлевые диуретики увеличивают риск нейротоксических эффектов гликопептидов. §Аминогликозиды и этакриновая кислота повышают риск ототоксического действия гликопептидов.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ • Генерализованные инфекции (вызванные MRSA, S. epidermidis, энтерококками) • Стафилококковый энтероколит (внутрь) • Псевдомембранозный колит (C. difficile) (внутрь) • Профилактика постоперационных осложнений
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ • аллергические реакции • флебиты • ототоксичность (шум в ушах, нарушение слуха) • нефротоксичность • нейтропения, тромбоцитопения • синдром «красной шеи» (гиперемия груди и шеи, тошнота, гипотензия)
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ • аллергические реакции в анамнезе • беременность, лактация
АМИНОГЛИКОЗИДЫ §Бактерицидное действие § нарушение синтеза белка рибосомами. §Степень антибактериальной активности аминогликозидов зависит от их концентрации. §При совместном использовании с пенициллинами или цефалоспоринами наблюдается синергизм в отношении грамотрицательных и грамположительных аэробных микроорганизмов. §Основное клиническое значение -при лечении нозокомиальных инфекций, вызванных аэробными грамотрицательными возбудителями, а также инфекционного эндокардита. §Стрептомицин и канамицин используют при лечении туберкулеза. §Неомицин как наиболее токсичный среди аминогликозидов применяется только внутрь и местно
ХАРАКТЕРИСТИКА АМИНОГЛИКОЗИДОВ • Бактерицидное действие • Широкий спектр антимикробного действия (пневмококки, анаэробы устойчивы !) • Применяются преимущественно парентерально (плохое всасывание приёме per os) • Неравномерное распределение в организме (недостаточное проникновение через ГЭБ, ГОБ, в бронхиальный секрет, желчь) • Узкий терапевтический диапазон. • Высокая токсичность • Синергизм с пенициллинами, цефалоспоринами (но не в одном шприце !)
Классификация аминогликозидов I поколение II поколение • Стрептомицин • Гентамицин • Неомицин • Тобрамицин • Канамицин • Нетилмицин III поколение • Амикацин
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ • • • синегнойная инфекция (аминогликозиды II-III поколения) сепсис инфекционный эндокардит лихорадка у пациентов с нейтропенией нозокомиальная пневмония интраабдомиальные инфекции, инфекции органов малого таза Специфическая терапия: чума (стрептомицин) туляремия (стрептомицин, гентамицин) бруцеллёз (стрептомицин) туберкулёз (стрептомицин, канамицин) Антибиотикопрофилактика: деконтаминация кишечника перед плановыми операциями на толстом кишечнике (неомицин-внутрь)
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ ü Нефротоксичность ü Ототоксичность ü Вестибулотоксичность ü Нервно-мышечная блокада ü Головная боль, слабость, сонливость, парестезии, судороги ü Аллергические реакции (встречаются редко) ü Местные реакции: флебит, тромбофлебит
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ ü аллергические реакции в анамнезе ü беременность (применение только по жизненным показаниям!) ü период лактации (неомицин)
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ Нельзя смешивать в одном шприце или одной инфузионной системе с лактамными антибиотиками или гепарином вследствие физикохимической несовместимости. § Усиление токсических эффектов при одновременном назначении двух аминогликозидов или при их сочетании с другими нефро- и ототоксичными препаратами: полимиксином В, амфотерицином В, этакриновой кислотой, фуросемидом, ванкомицином. §Усиление нервно-мышечной блокады при одновременном применении средств для ингаляционного наркоза, опиоидных анальгетиков, магния сульфата и переливании больших количеств крови с цитратными консервантами. § §Индометацин, фенилбутазон и другие НПВП, нарушающие почечный кровоток, замедляют скорость выведения аминогликозидов.
АМИНОЦИКЛИТОЛЫ (структурно сходны с аминогликозидами) Природные: Спектиномицин §Бактериостатическое действие, подавление синтеза белка рибосомами бактериальных клеток. §Узкий спектр антимикробной активности -гонококки, в том числе - штаммы, резистентные к пенициллину
ТЕТРАЦИКЛИНЫ §Сохраняют клиническое значение при хламидийных инфекциях, риккетсиозах, боррелиозах и некоторых особо опасных инфекциях, тяжелой угревой сыпи. §Обладают бактериостатическим эффектом, нарушая синтез белка в микробной клетке.
ХАРАКТЕРИСТИКА ТЕТРАЦИКЛИНОВ § Бактериостатическое действие § Широкий спектр антибактериальной активности, но высокий уровень вторичной резистентности многих бактерий § Перекрестная устойчивость м/о ко всем препаратам группы § Высокая частота нежелательных реакций
Классификация тетрациклинов природные • тетрациклин полусинтетические • доксициклин
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ §Инфекции верхних и нижних дыхательных путей внебольничные пневмонии, обострение хронического бронхита, острый синусит (доксициклин) § Хламидийные и микоплазменные инфекции § Риккетсиозы, боррелиозы § Бактериальные зоонозы § Инфекции, передаваемые половым путём негонококковый уретрит, хламидийная инфекция, сифилис, паховая гранулёма • Угревая сыпь
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ ü Аллергические реакции ü Желудочно-кишечные расстройства ü Фотосенсибилизация ü Гепатотоксичность ü Дисбактериоз, суперинфекция, псевдомембранозный колит ü Нарушение образования костной и зубной ткани: изменение окраски зубов, дефекты эмали, замедление линейного роста костей ü Синдром псевдоопухоли мозга
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ ü Возраст до 8 лет ü Беременность ü Кормление грудью ü Тяжёлая патология печени ü Почечная недостаточность (тетрациклин)
ПРЕИМУЩЕСТВА ДОКСИЦИКЛИНА ПЕРЕД ТЕТРАЦИКЛИНОМ § Высокая степень всасывания при пероральном приёме (90% против 58 -77%); §Отсутствие влияния пищи на всасывание препарата; §Возможность в/в введения; §Длительный период Т 1/2 (18 часов), позволяющий назначать доксициклин 1 -2 раза в сутки; §Высокое накопление в тканях за счёт большей жирорастворимости; §Возможность применения у больных с почечной недостаточностью (выводится преимущественно через ЖКТ).
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ §При приеме внутрь одновременно с антацидами, содержащими кальций, алюминий и магний, с натрия гидрокарбонатом и холестирамином может снижаться их биодоступность вследствие образования невсасывающихся комплексов и повышения р. Н желудочного содержимого. §Не рекомендуется сочетать тетрациклины с препаратами железа, поскольку при этом может нарушаться их взаимное всасывание. §Карбамазепин, фенитоин и барбитураты усиливают печеночный метаболизм доксициклина и снижают его концентрацию в крови, что может потребовать коррекции дозы данного препарата или замены его на тетрациклин. §При сочетании с тетрациклинами возможно снижение надежности эстрогенсодержащих пероральных контрацептивов. §Тетрациклины могут усиливать действие непрямых антикоагулянтов вследствие ингибирования их метаболизма в печени, что требует тщательного контроля протромбинового времени.
МАКРОЛИДЫ §временно прекращают размножение грамположительных кокков. §эффект обусловлен нарушением синтеза белка рибосомами микробной клетки. §оказывают бактериостатическое действие, но в высоких концентрациях способны действовать бактерицидно на бета-гемолитический стрептококк группы А, пневмококк, возбудителей коклюша и дифтерии. §Обладают умеренной иммуномодулирующей и противовоспалительной активностью. §Угнететают цитохром Р-450 в печени.
ХАРАКТЕРИСТИКА МАКРОЛИДОВ § Бактериостатическое/цидное действие § Преимущественная активность в отношении ГР(+) кокков, внутриклеточных возбудителей (микоплазмы, хламидии, легионеллы) § Концентрации в тканях = концентрации в крови § Внутриклеточные концентрации >> внеклеточные концентрации § Длительный постантибиотический эффект § Очень низкая токсичность
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ • Инфекции верхних и нижних дыхательных путей стрептококковый тонзиллофарингит, острый синусит, острый средний отит, внебольничные пневмонии, обострение хронического бронхита § Хламидийные и микоплазменные инфекции § Инфекции кожи и мягких тканей § Коклюш, дифтерия § Инфекции, передаваемые половым путём хламидиоз, сифилис, мягкий шанкр § Угревая сыпь § Эрадикация H. pylori § Терапия оппортунистических инфекций у больных СПИДом
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ ü Аллергические реакции ü Желудочно-кишечные расстройства ü Головная боль, головокружение, обратимое нарушение слуха ü Гепатотоксичность ü Местные реакции: флебит, тромбофлебит (при в/в введении)
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ ü аллергические реакции в анамнезе ü беременность (кларитромицин, рокситромицин, мидекамицин) üкормление грудью (джозамицин, спирамицин, кларитромицин, рокситромицин, мидекамицин)
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ §Макролиды ингибируют метаболизм и повышают концентрацию в крови непрямых антикоагулянтов, теофиллина, карбамазепина, вальпроевой кислоты, дизопирамида, препаратов спорыньи, циклоспорина. §Опасно сочетать макролиды с терфенадином, астемизолом и цизапридом ввиду опасности развития тяжелых нарушений сердечного ритма, обусловленных удлинением интервала QT. §Макролиды увеличивают биодоступность дигоксина приеме внутрь за счет ослабления его инактивации кишечной микрофлорой. §Антациды снижают всасывание макролидов, особенно азитромицина, в ЖКТ. §Рифампицин усиливает метаболизм макролидов в печени и снижает их концентрацию в крови. §Макролиды не следует сочетать с линкосамидами ввиду сходного механизма действия и возможной конкуренции. §Эритромицин, особенно при в/в введении, способен усиливать всасывание алкоголя в ЖКТ и повышать его концентрацию в крови.
ЛИНКОСАМИДЫ Природные: линкомицин Его полусинтетический аналог: клиндамицин §Оказывают бактериостатическое действие, которое обусловлено ингибированием синтеза белка рибосомами. В высоких концентрациях могут проявлять бактерицидный эффект. §Узкий спектр антимикробной активности (грамположительные кокки (в качестве препаратов второго ряда) и неспорообразующая анаэробная флора.
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛИНКОСАМИДОВ • Бактериостатическое действие • Ограниченный спектр антибактериальной активности: Гр(+) кокки и анаэробы • Высокие концентрации в костях и суставах • Плохое проникновение через ГЭБ • Перекрестная устойчивость к обоим препаратам • Относительно частое развитие псевдомембранозного колита
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ Препараты резерва при стафилококковых, стрептококковых инфекциях и инфекциях, вызванных неспорообразующими анаэробами: • Инфекции нижних дыхательных путей § Инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов § Интраабдоминальные инфекции и инфекции органов малого таза
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ ü Аллергические реакции ü Желудочно-кишечные расстройства ü Псевдомембранозный колит (C. difficile-ассоциированный) ü Нейтропения, тромбоцитопения
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ ü Аллергические реакции в анамнезе ü Беременность, кормление грудью ü Заболевания ЖКТ в анамнезе (неспецифический язвенный колит, энтерит или колит, связанный с приёмом антибиотиков)
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ §Антагонизм с хлорамфениколом и макролидами. §При одновременном использовании с опиоидными анальгетиками, ингаляционными наркотическими средствами или миорелаксантами возможно угнетение дыхания. §Каолин- и аттапульгит-содержащие противодиарейные препараты снижают всасывание линкосамидов в ЖКТ, поэтому между приемами этих препаратов необходимы интервалы 3 -4 ч.
ОКСАЗОЛИДИНОНЫ Линезолид • Преимущественно бактериостатическое действие • Ограниченный спектр антибактериальной активности: Гр (+) кокки (включая PRSA, MRSA, ванкомицинрезистентные энтерококки) • Высокая степень биодоступности (около 100%)
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ Стафилококковые и пневмококковые инфекции при резистентности к другим препаратам: § Инфекции нижних дыхательных путей § Инфекции кожи и мягких тканей § Энтерококковые инфекции, вызванные ванкомицинрезистентными штаммами E. faecalis и E. faecium
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ ü Аллергические реакции ü Желудочно-кишечные расстройства ü Гепатотоксичность ü Обратимая анемия, тромбоцитопения
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ üАллергические реакции в анамнезе ü Беременность, кормление грудью
ХЛОРАМФЕНИКОЛ • Преимущественно бактериостатическое действие • Широкий спектр антибактериальной активности, но высокий уровень вторичной резистентности многих бактерий • Хорошее распределение в организме • Высокая частота нежелательных реакций
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ Терапия тяжёлых инфекций при резистентности к другим препаратам (препарат второго ряда): § § § § бактериальный менингит абсцесс мозга интраабдоминальные и инфекции органов малого таза брюшной тиф генерализованные формы сальмонеллёзов риккетсиозы газовая гангрена чума
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ üГематотоксичность: ретикулоцитопения, тромбоцитопения, апластическая анемия ü «Серый синдром новорожденного» ü Желудочно-кишечные расстройства ü Нейротоксичность: периферический неврит, неврит зрительного нерва ü Реакция Яриша-Герксгеймера ü Аллергические реакции
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ üАллергические реакции в анамнезе ü Беременность, кормление грудью ü Новорожденные ü Заболевания крови
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ § Антагонист макролидов и линкосамидов. § Снижает эффективность препаратов железа, фолиевой кислоты и витамина В 12 за счет ослабления их стимулирующего действия на гемопоэз. §Ингибитор микросомальных ферментов печени, усиливает эффекты пероральных противодиабетических препаратов, фенитоина, варфарина. §Индукторы микросомальных ферментов печени (рифампицин, фенобарбитал и фенитоин) снижают концентрацию хлорамфеникола в сыворотке крови.
ПОЛИМИКСИНЫ Полимиксин В - парентеральный Полимиксин М - пероральный §Оказывают бактерицидное действие, которое связано с нарушением целостности цитоплазматической мембраны микробной клетки. §Узкий спектр активности, высокая токсичность. §Полимиксин В - резервный препарат, применяемый при лечении синегнойной инфекции, Полимиксин М - инфекции ЖКТ.
ХАРАКТЕРИСТИКА ПОЛИМИКСИНОВ • Бактерицидное действие • Ограниченный спектр антибактериальной активности: Гр(-) микрофлора • Не всасываются в ЖКТ, плохо проникают через тканевые барьеры, создают низкие концентрации в плевральной и синовиальной жидкостях • Плохое проникновение через ГЭБ
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ üВыраженная нефротоксичность ü Нейротоксичность, нервно-мышечная блокада ü Гематотоксичность ü Гипокалиемия, гипокальциемия
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ üАллергические реакции в анамнезе ü Почечная недостаточность ü Миастения ü Ботулизм ü Применение миорелаксантов
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ § Не следует сочетать полимиксин В с аминогликозидами и амфотерицином В (повышение риска нефротоксичности), а также с миорелаксантами и анестетиками (угроза развития паралича дыхательных мышц).
РИФАМПИЦИНЫ Природные: рифамицин SV, рифамицин S Полусинтетические: рифампицин, рифабутин §Бактерицидный эффект, специфические ингибиторы синтеза РНК. §Широкий спектр активности. §Рифампицин - ПТП (противотуберкулезный препарат) первого ряда, §Рифабутин - ПТП второго ряда.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ üголовная боль, сонливость, усталость, головокружение, гиперемия и зуд кожи (с появлением сыпи или без неё), üанорексия, тошнота, рвота, диарея, повышение активности печёночных трансаминаз и уровня билирубина, мышечная слабость. üтранзиторная лейкопения, анемия, тромбоцитопения, гепатит, реакции гиперчувствительности, порфирия, интерстициальный нефрит и острый тубулярный некроз, головокружение, боль в костях у 50% пациентов. üПациенты и их родственники должны быть предупреждены, что препарат вызывает окрашивание слёзной жидкости, мокроты, пота и мочи в краснооранжевый цвет. üРифампицин может вызвать необратимое окрашивание контактных линз. Суспензия рифампицина при попадании окрашивает одежду и пластиковые предметы.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ § Рифампицин - индуктор микросомальных ферментов системы цитохрома P-450; ускоряет метаболизм многих лекарственных препаратов: непрямых антикоагулянтов, пероральных контрацептивов, глюкокортикоидов, пероральных противодиабетических средств; дигитоксина, хинидина, циклоспорина, хлорамфеникола, доксициклина, кетоконазола, итраконазола, флуконазола. §Пиразинамид снижает концентрацию рифампицина в плазме крови в результате воздействия на печеночный или почечный клиренс последнего.
ХИНОЛОНЫ/ФТОРХИНОЛОНЫ Хинолоны/фторхинолоны оказывают бактерицидный эффект, ингибируя жизненно важный фермент микробной клетки - ДНКгиразу и нарушая биосинтез ДНК.
КЛАССИФИКАЦИЯ ХИНОЛОНОВ/ФТОРХИНОЛОНОВ I поколение: Налидиксовая кислота Оксолиновая кислота Пипемидовая (пипемидиевая) кислота II поколение: Ломефлоксацин Норфлоксацин Офлоксацин Пефлоксацин Ципрофлоксацин III поколение: Левофлоксацин Спарфлоксацин IV поколение: Моксифлоксацин
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ Хинолоны I поколения Инфекции МВП: острый цистит, противорецидивная терапия при хронических формах инфекций. Не следует применять при остром пиелонефрите. Кишечные инфекции: шигеллез, бактериальные энтероколиты (налидиксовая кислота). Фторхинолоны Инфекции ВДП: синусит, особенно вызванный полирезистентными штаммами, злокачественный наружный отит. Инфекции НДП: обострение хронического бронхита, внебольничная и нозокомиальная пневмония, легионеллез. Кишечные инфекции: шигеллез, брюшной тиф, генерализованный сальмонеллез, иерсиниоз, холера. Сибирская язва. Интраабдоминальные инфекции. Инфекции органов малого таза. Инфекции МВП (цистит, пиелонефрит). Простатит. Гонорея. Инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов. Инфекции глаз. Менингит, вызванный грамотрицательной микрофлорой (ципрофлоксацин). Сепсис. Бактериальные инфекции у пациентов с муковисцидозом. Нейтропеническая лихорадка. Туберкулез (ципрофлоксацин, офлоксацин и ломефлоксацин в комбинированной терапии при лекарственноустойчивом туберкулезе). Норфлоксацин, с учетом особенностей фармакокинетики, применяется только при кишечных инфекциях, инфекциях МВП и простатите.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ Общие для всех хинолонов ЖКТ: изжога, боль в эпигастральной области, нарушение аппетита, тошнота, рвота, диарея. ЦНС: ототоксичность, сонливость, бессонница, головная боль, головокружение, нарушения зрения, парестезии, тремор, судороги. Аллергические реакции: сыпь, зуд, ангионевротический отек; фотосенсибилизация (наиболее характерна для ломефлоксацина и спарфлоксацина). Характерные для хинолонов I поколения Гематологические реакции: тромбоцитопения, лейкопения; при дефиците глюкозо-6 -фосфатдегидрогеназы - гемолитическая анемия. Печень: холестатическая желтуха, гепатит. Характерные для фторхинолонов (редкие и очень редкие) Опорно-двигательный аппарат: артропатия, артралгия, миалгия, тендинит, тендовагинит, разрыв сухожилий. Почки: кристаллурия, транзиторный нефрит. Сердце: удлинение интервала QT на электрокардиограмме. Другие: наиболее часто - кандидоз слизистой оболочки полости рта и/или вагинальный кандидоз, псевдомембранозный колит.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ Для всех хинолонов Аллергическая реакция на препараты группы хинолонов. Дефицит глюкозо-6 -фосфатдегидрогеназы. Беременность. Дополнительно для хинолонов I поколения Тяжелые нарушения функции печени и почек. Тяжелый церебральный атеросклероз. Дополнительно для всех фторхинолонов Детский возраст. Кормление грудью.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ § При одновременном применении с антацидами и другими препаратами, содержащими ионы магния, цинка, железа, висмута, может снижаться биодоступность хинолонов вследствие образования невсасывающихся хелатных комплексов. §Могут замедлять элиминацию метилксантинов и повышать риск их токсических эффектов. §При сопутствующем применении НПВС, производных нитроимидазола и метилксантинов повышается риск нейротоксических эффектов. §Хинолоны проявляют антагонизм с производными нитрофурана, поэтому следует избегать комбинаций этих препаратов. §Хинолоны I поколения, ципрофлоксацин и норфлоксацин могут нарушать метаболизм непрямых антикоагулянтов в печени, что приводит к увеличению протромбинового времени и риску кровотечений. При одновременном применении может понадобиться коррекция дозы антикоагулянта. §Повышают кардиотоксичность препаратов, удлиняющих интервал QT на электрокардиограмме, так как увеличивается риск развития сердечных аритмий. При одновременном назначении с глюкокортикоидами повышается риск разрывов сухожилий, особенно у пожилых. §При назначении ципрофлоксацина, норфлоксацина и пефлоксацина совместно с препаратами, ощелачивающими мочу (ингибиторы карбоангидразы, цитраты, натрия бикарбонат), увеличивается риск кристаллурии и нефротоксических эффектов. §При одновременном применении с азлоциллином и циметидином в связи со снижением канальцевой секреции замедляется элиминация фторхинолонов и повышаются их концентрации в крови.
Скачать презентацию КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Харьковский национальный университет
Антибактериальные средства.ppt