Клиническая фармакология антибактериальных лекарственных средств
Определение
Требования, предъявляемые к антибиотикам: Ú При низкой концентрации (10 -30 мкг /мл) он должен убивать Ú Ú Ú возбудителя (бактерицидное действие) или подавлять его рост и размножение (бактериостатическое действие). Активность антибиотика не должна существенно снижаться под действием жидкостей организма. Он должен быстро воздействовать на микроорганизм, чтобы за короткий срок прервать его жизненный цикл. Антибиотик не должен вредить макроорганизму. Аллергенность и токсичность и после введения разовой дозы, и после многократного введения должны отсутствовать. Антибиотик не должен препятствовать процессу выздоровления. Антибиотик не должен снижать и тем более подавлять иммунологические реакции. Он не должен наносить никакого ущерба иммунной системе организма.
Ошибки проведении антибактериальной терапии Ú Ú Ú Тактические ошибки: Необоснованное назначение Ú Неправильный выбор препарата Неадекватный режим дозирования Необоснованная или нерациональная комбинация препаратов Неправильные критерии эффекта лечения Необоснованная продолжительность антибактериальной терапии Стратегические ошибки Планирование антибактериальной терапии без учета региональных тенденций резистентности возбудителей
Аллергические реакции или реакции гиперчувствительности на антибиотики: Ú это иммунологический ответ на антибиотик или его метаболиты, приводящие к развитию клинически значимых нежелательных реакций. Для этих реакций характерны следующие черты: Ú В их основе лежат иммунологические механизмы. Ú Реакции встречаются у относительно небольшого количества больных. Ú Возникают после предшествующего контакта с данным антибиотиком или препаратом с подобным химическим строением. Ú Развиваются быстро при повторной встрече с аллергеном.
Клинические проявления аллергических реакций на антибиотики Ú Анафилактические реакции Ú Анафилактоидные реакции Ú Синдром Стивенса-Джонсона (Буллезная многоформная эритема) Ú Синдром Лайелла (Острый эпидермальный некролиз) Ú Сывороточноподобный синдром Ú Аллергические васкулиты Ú Лекарственная лихорадка Ú Моноорганные поражения (преимущественно) Ú Кожа – – – Крапивница / отек Квинке Кожный зуд без крапивницы Кореподобная сыпь Фиксированная эритема Фотосенсибилизация Контактный дерматит • Почки - Острый интерстициальный нефрит • Легкие - Бронхоспазм -Легочные эозинофильные инфильтраты • Кровь - Эозинофилия - Тромбоцитопения - Гемолитическая анемия - Гранулоцитопения
Кожные пробы с β-лактамными антибиотиками Ú Прик-тест 0, 05; 0, 1; 0, 5; 1, 0; мг/мл (серийный тест) по 1 капле Ú Внутрикожный тест 0, 05; 0, 1; 0, 5; 1, 0; мг/мл (серийный тест) По 0, 02 мл
Последовательность проведения проб: Ú Постановка скарификационного или прик- теста Ú Учет результатов через 15 минут: если результат отрицательный (волдырь < 3 мм) – постановка внутрикожного теста Ú Постановка внутрикожного теста – вводят 0, 02 мл аллергена, учет результата через 20 минут
Антибиотикорезистентность Ú Может быть природной и приобретённой. Ú Природная характеризуется отсутствием у микроорганизмов мишени действия антибиотика или недоступности мишени вследствие первично низкой проницаемости или ферментативной инактивации. Ú Приобретённая - свойство отдельных штаммов бактерий сохранять жизнеспособность при тех концентрациях антибиотиков, которые подавляют основную часть микробной популяции. Ú Формирование резистентности во всех случаях обусловлено генетически: приобретением новой генетической информации или изменением уровня экспрессии собственных генов.
β - лактамные антибиотики: в своей структуре имеют бета-лактамное кольцо подвержены разрушению β-лактамазами бактерий Пенициллины Ú Цефалоспорины Ú Карбапенемы Ú Монобактамы Ú
1. Пенициллины Являются первыми антимикробными препаратами, разработанными на основе продуктов жизнедеятельности микроорганизмов. Механизм действия • Обладают бактерицидным эффектом. • Мишень их действия - пенициллиносвязывающие белки бактерий, которые выполняют роль ферментов на завершающем этапе синтеза пептидогликана - биополимера, являющегося основным компонентом клеточной стенки бактерий. • Блокирование синтеза пептидогликана приводит к гибели бактерии.
Классификация пенициллинов Природные: Бензилпенициллин (пенициллин), натриевая и калиевая соли Бензилпенициллин прокаин (новокаиновая соль пенициллина) Бензатин бензилпенициллин Феноксиметилпенициллин Полусинтетические: изоксазолилпенициллины Оксациллин аминопенициллины Ампициллин Амоксициллин карбоксипенициллины Карбенициллин Тикарциллин уреидопенициллины Азлоциллин Пиперациллин ингибиторозащищенные пенициллины Амоксициллин/клавуланат Ампициллин/сульбактам Тикарциллин/клавуланат Пиперациллин/тазобактам
Преодоление устойчивости к пенициллинам, связанной с продукцией В- лактамаз, разрушающих антибиотики Были разработаны соединения, подавляющие В-лактамазы: Ú клавулановая кислота (клавуланат), Ú сульбактам Ú тазобактам Они используются при создании комбинированных (ингибиторозащищенных) пенициллинов.
Спектр активности пенициллинов Активны в отношении: Ú грамположительных бактерий в меньшей степени - в отношении (Streptococcus spp. , Staphylococcus spp. , Bacillus spp. ), Enterococcus spp. Ú грамотрицательных бактерий Ú анаэробных бактерий (актиномицеты, Peptostreptococcus spp. , Clostridium spp. ) Ú высокоактивны в отношении спирохет (Treponema, Borrelia, Leptospira).
Фармакокинетические свойства пенициллинов Бензилпенициллин, карбоксипенициллины и уреидопенициллины в значительной степени разрушаются под влиянием соляной кислоты желудочного сока, поэтому применяются только парентерально. Феноксиметилпенициллин, оксациллин и аминопенициллины более кислотоустойчивы и могут назначаться внутрь.
Побочные действия Ú Аллергические реакции: (крапивница, сыпь, отек Квинке, Ú Ú Ú Ú Ú лихорадка, эозинофилия, бронхоспазм, анафилактический шок) ЦНС: головная боль, тремор, судороги ЖКТ: боль в животе, тошнота, рвота, диарея, псевдомембранозный колит Нарушения электролитного баланса: гиперкалиемия; гипернатриемия Местные реакции: болезненность и инфильтрат при в/м введении Печень: повышение активности трансаминаз Гематологические реакции: понижение уровня гемоглобина, нейтропения, нарушение агрегации тромбоцитов, иногда с тромбоцитопенией Почки: транзиторная гематурия у детей ; интерстициальный нефрит. Сосудистые осложнения: синдром Онэ - ишемия и гангрена конечностей при введении в артерию; синдром Николау - эмболия сосудов легких и головного мозга при введении в вену. Кандидоз полости рта и/или вагинальный кандидоз.
2. Цефалоспорины Механизм действия оказывают бактерицидное действие, которое связано с нарушением образования клеточной стенки бактерий Структурно сходны с пенициллинами, что предопределяет одинаковый механизм антимикробного действия и перекрестную аллергию у некоторых пациентов.
Классификация цефалоспоринов I поколение III поколение IV поколение П а р е н т е р а л ь н ы е Цефазолин Цефуроксим Цефотаксим Цефепим Цефтриаксон Цефтазидим Цефоперазон/сульбактам П е р о р а л ь н ы е Цефалексин Цефуроксим аксетил Цефиксим Цефадроксил Цефаклор Цефтибутен
Спектр активности цефалоспоринов Ú От I к III поколению характерна тенденция к расширению спектра действия и повышению уровня антимикробной активности в отношении грамотрицательных бактерий при некотором понижении активности в отношении грамположительных микроорганизмов. Ú Общим для всех цефалоспоринов является отсутствие значимой активности в отношении энтерококков
Фармакокинетические особенности цефалоспоринов Пероральные цефалоспорины хорошо всасываются в ЖКТ Нежелательные реакции (сходные с пенициллинами): Ú Ú Ú Ú Аллергические реакции Гематологические реакции ЦНС Печень ЖКТ Местные реакции Кандидоз
3. Карбапенемы Ú Ú Имипенем и меропенем более устойчивы к гидролизующему действию бактериальных β-лактамаз Обладают более широким спектром активности Применяются при тяжелых инфекциях различной локализации, включая нозокомиальные, чаще как препараты резерва. При угрожающих жизни инфекциях могут применяться в качестве первоочередной эмпирической терапии
Механизм действия карбапенемов: Ú бактерицидное действие, обусловленное нарушением образования клеточной стенки бактерий Спектр активности: Ú действуют на многие грамположительные, грамотрицательные и анаэробные микроорганизмы
Фармакокинетика карбапенемов Применяются только парентерально Нежелательные реакции Аллергические реакции: сыпь, крапивница, отек Квинке, лихорадка, бронхоспазм, анафилактический шок. Местные реакции: флебит, тромбофлебит. ЖКТ: глоссит, гиперсаливация, тошнота, рвота, ЦНС: головокружение, нарушения сознания, тремор, судороги Другие: гипотензия (чаще при быстром внутривенном введении).
Лекарственные взаимодействия с другими группами Карбапенемы нельзя применять в сочетании с другими β-лактамами (пенициллинами, цефалоспоринами или монобактамами) ввиду их антагонизма.
4. Монобактамы Ú Азтреонам - один антибиотик из этой группы Ú Используется для лечения инфекций, вызванных аэробной грамотрицательной флорой Ú Учитывая узкий антимикробный спектр действия азтреонама, при эмпирической терапии тяжелых инфекций его следует назначать в сочетании с антибиотиками, активными в отношении грамположительных кокков (оксациллин, цефалоспорины, линкозамиды, гликопептиды) и анаэробов (метронидазол). Механизм действия Азтреонам обладает бактерицидным эффектом, который связан с нарушением образования клеточной стенки бактерий
Фармакокинетические особенности монобактамов Ú Азтреонам применяется только парентерально. Ú Проходит через ГЭБ при воспалении оболочек мозга, через плаценту и проникает в грудное молоко. Ú Ú Ú Нежелательные реакции ЖКТ: боль или дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея. Печень: желтуха, гепатит. ЦНС: головная боль, головокружение, спутанность сознания, бессонница. Аллергические реакции (значительно реже, чем при использовании других β-лактамов): сыпь, крапивница, анафилактический шок. Местные реакции: флебит при в/в введении, боль и отечность в месте инъекции при в/м введении.
5. Аминогликозиды Ú Аминогликозиды являются одним из ранних классов антибиотиков. Ú Первый аминогликозид - стрептомицин был получен в 1944 г. Ú В настоящее время выделяют три поколения аминогликозидов: 1. Стрептомицин, неомицин, канамицин 2. Гентамицин, тобрамицин, нетилмицин 3. Амикацин
Особенности аминогликозидов Ú Часть антибиотиков этой группы образуется в природе лучистыми грибами Actinomyces (неомицин, канамицин, тобрамицин), продуцентом другой части антибиотиков является Micromonospora (гентамицин), в последнее время получены полусинтетические производные этой группы (амикацин, являющийся производным канамицина А). Ú Являются антибиотиками широкого спектра действия, оказывающими бактерицидное влияние на грамположительные и особенно грамотрицательные бактерии. Ú Механизм действия основан на блокировании биосинтеза белка на уровне рибосом бактериальной клетки. Ú Побочное действие: нефротоксичность и ототоксичность (кохлеарная и вестибулярная).
Фармакокинетические особенности аминогликозидов Ú При приеме внутрь аминогликозиды практически не всасываются, поэтому применяются парентерально (кроме неомицина). Ú Аминогликозиды не метаболизируются, выводятся почками путем клубочковой фильтрации в неизмененном виде, создавая высокие концентрации в моче.
6. Хинолоны/фторхинолоны Ú по механизму действия принципиально отличаются от других антибиотиков, что обеспечивает их активность в отношении устойчивых, в том числе полирезистентных микроорганизмов. Ú Хинолоны включает две основные группы: нефторированные хинолоны и фторхинолоны. Ú Согласно рабочей классификации, предложенной R. Quintiliani (1999), хинолоны разделяют на четыре поколения: I поколение: Налидиксовая кислота Оксолиновая кислота Пипемидовая (пипемидиевая) кислота II поколение: Ломефлоксацин Норфлоксацин Офлоксацин Пефлоксацин Ципрофлоксацин III поколение: Левофлоксацин Спарфлоксацин IV поколение: Моксифлоксацин Гатифлоксацин
Особенности применения фторхинолонов Ú Наличие у фторхинолонов (левофлоксацин) лекарственных форм для в/в введения и приема внутрь в позволяет проводить ступенчатую терапию, которая при сопоставимой клинической эффективности существенно дешевле парентеральной Ú В период лечения соблюдать достаточный водный режим (1, 2 -1, 5 л/сут). Ú фотосенсибилизация. Спектр активности • активны в отношении ряда грамположительных аэробных бактерий • большинства штаммов грамотрицательных, • в том числе Е. coli (включая энтеротоксигенные штаммы).
7. Макролиды Ú Активны в отношении грамположительных кокков и внутриклеточных возбудителей (микоплазмы, хламидии, кампилобактеры, легионеллы). Ú Макролиды относятся к числу наименее токсичных антибиотиков. Ú Ú Механизм действия Антимикробный эффект обусловлен нарушением синтеза белка на рибосомах микробной клетки. Оказывают бактериостатическое действие В высоких концентрациях способны действовать бактерицидно на пневмококк, возбудителей коклюша и дифтерии. Обладают прокинетической, иммуномодулирующей и умеренной противовоспалительной активностью.
Классификация макролидов Ú Ú Природные Эритромицин Спирамицин Джозамицин Мидекамицин Полусинтетические Ú Ú Кларитромицин Азитромицин Мидекамицина ацетат Рокситромицин
8. Тетрациклины Ú Тетрациклины были получены в конце 40 -х годов. Ú В связи с появлением большого количества резистентных к тетрациклинам микроорганизмов и многочисленными нежелательным реакциям, их применение ограничено. Ú Наибольшее клиническое значение тетрациклины (природный тетрациклин и полусинтетический доксициклин) сохраняют при хламидийных инфекциях, риккетсиозах, некоторых зоонозах, тяжелой угревой сыпи. Механизм действия Ú обладают бактериостатическим эффектом, который связан с нарушением синтеза белка в микробной клетке.
Спектр активности тетрациклинов Ú Считаются препаратами с широким спектром антимикробной активности, однако в процессе их многолетнего использования многие бактерии приобрели к ним резистентность. Ú Пероральные препараты тетрациклинов необходимо принимать стоя и запивать полным стаканом воды в целях профилактики повреждения пищевода (эзофагит, изъязвление) и раздражения слизистой оболочки ЖКТ.
9. Линкозамиды Ú В группу входят природный препарат линкомицин и его полусинтетический аналог клиндамицин, Ú Обладают узким спектром антимикробной активности (грамположительные кокки и неспорообразующая анаэробная флора. Ú К линкозамидам быстро развивается резистентность, перекрестная к обоим препаратам. Ú Возможна перекрестная резистентность с макролидами. Механизм действия Ú Оказывают бактериостатическое действие, которое обусловлено ингибированием синтеза белка рибосомами. Ú В высоких концентрациях в отношении высокочувствительных микроорганизмов могут проявлять бактерицидный эффект.
Фармакокинетические особенности линкозамидов Ú Устойчивы к действию соляной кислоты желудочного сока. Нежелательные реакции Ú ЖКТ: боль в животе, диарея, тошнота, рвота, псевдомембранозный колит Ú Аллергическая реакция: сыпь, покраснение кожи, зуд. Ú Гематологические реакции: нейтропения (может проявляться болью в горле и лихорадкой), тромбоцитопения (может проявляться необычными кровотечениями или кровоизлияниями).
10. Гликопептиды Ú К гликопептидам относятся природные антибиотики - ванкомицин и тейкопланин. Ú Активны только в отношении грамположительных и анаэробных микроорганизмов Ú Практически не всасываются приеме внутрь. Механизм действия Ú Гликопептиды нарушают синтез клеточной стенки бактерий. Ú Оказывают бактерицидное и бактериостатическое действие.
11. Группа левомицетина Ú Активны в отношении грамположительных, грамотрицательных, включая, риккетсии и спирохеты Механизм действия: Ú Подавление биосинтеза белка микроорганизмов на уровне рибосом (подавление пептидилтрансферазной реакции). Ú Ú Побочные явления: диспепсические явления (тошнота, рвота, жидкий стул), раздражение слизистых оболочек рта, зева, кожная сыпь, дерматиты, дисбактериоз вторичная грибковая инфекция. ретикулоцитопения, уменьшение числа эритроцитов. большие дозы левомицетина могут вызвать психомоторные расстройства, спутанность сознания, зрительные и слуховые галлюцинации, снижение остроты слуха и зрения.
12. Сульфаниламиды Ú являются одним из старейших классов Ú Ú антибактериальных препаратов. утратили свое значение и имеют очень ограниченные показания к применению. по активности значительно уступают современным антибиотикам характеризуются высокой токсичностью большинство клинически значимых бактерий в настоящее время устойчивы к ним
Классификация сульфаниламидов Группы Представители Короткого действия (T 1/2 <10 ч) стрептоцид Сульфадимидин (сульфадимезин) Сульфакарбамид (уросульфан) Средней длительности действия (T 1/2 10 -24 ч) Сульфадиазин(сульфазин) Сульфаметоксазол Длительного действия (T 1/2 24 -48 ч) Сульфамонометоксин Сульфадиметоксин Сверхдлительного действия (T 1/2 > 48 ч) Сульфаметоксипиридазин Сульфален Сульфадоксин Не абсорбируемые в ЖКТ Фталилсульфатиазол (фталазол) Сульфагуанидин (сульгин) Для местного применения Сульфадиазин серебра (дермазин) Соединения с 5 -аминосалициловой кислотой Сульфасалазин
Механизм действия сульфаниламидов Ú Бактериостатический эффект основан на структурном сходстве с парааминобензойной кислотой (ПАБК), которая необходима для жизнедеятельности микроорганизмов. Ú В средах, где имеется много ПАБК (гной, очаг тканевого распада), сульфаниламиды малоэффективны. Ú По этой же причине они слабо действуют в присутствии новокаина и анестезина, гидролизующихся с образованием ПАБК. Спектр активности Ú Приобрели устойчивость ко многим грамположительным и грамотрицательным микроорганизмам. Ú Сохраняют активность против нокардий, токсоплазм, малярийных плазмодиев.
Фармакокинетические особенности сульфаниламидов Ú Хорошо всасываются в ЖКТ (кроме неабсорбируемых), Ú Хорошо распределяются в организме, проникают через ГЭБ (лучше Ú Ú Ú Ú всех сульфазин). Метаболизируются в печени. Выводятся с мочой и желчью. Нежелательные реакции Аллергические реакции. В тяжелых случаях возможен анафилактический шок, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла. Диспептические явления. Кристаллурия при кислой реакции мочи. Меры профилактики: запивать щелочной минеральной водой или содовым раствором. Гематотоксичность: гемолитическая анемия, тромбоцитопения. Гепатотоксичность. Лекарственные взаимодействия Сульфаниламиды усиливают действие непрямых антикоагулянтов и пероральных антидиабетических препаратов
Скачать презентацию Клиническая фармакология антибактериальных лекарственных средств Определение
антибиотики.ppt