Клиническая фармакокинетика и фармакодинамика лекарственных средств Рогожкина Александра

Клиническая фармакокинетика и фармакодинамика лекарственных средств. Рогожкина Александра 17 -07 Инфекционные болезни

За определением ВОЗ, клиническая фармакология – наука, которая занимается изучением лекарственных средств в применении к человеку Ø Цель – это оптимизация фармакотерапии человека, то есть сделать ее максимально эффективной и безопасной Ø Время от момента поступления лекарственных средств в организм и до розвития соответствующего терапевтического эффекта условно делят на 4 этапы:

Фармацевтический процесс – освобождение активного вещества из наполнителя и поступление его в организм больного Ø Фармакокинетический процесс – поступление препарата в область его действия Ø Фармакодинамический процесс – реализация определенного фармакологического эффекта( терапевтического желанного или нежеланного ) Ø Терапевтический процесс – переход фармакологического эффекта в определенное терапевтическое действие Ø

Задачи клинической фармакологии n n n n Обеспечение научной базы для проведения доклинических испытаний новых ЛС, экспертиза новых и генерических ЛС, виявление новых эффектов и областей использования уже существующих препаратов Разработка новых схем и способов использования препаратов Участие в регулировании рынка ЛС Комплексная оценка безопасности ЛС Оценка экономических и социальных результатов использования ЛС Создание рекомендаций по клинической практике Участие в создании формуляров ЛС, оптимизация фармакотерапии в отдельных лечебных учреждениях

Составляющие клинической фармакологии n n n n Клиническая фармакокинетика Клиническая фармакодинамика Терапевтическя оценка Молекулярная фармакокинетика Фармакогенетика Фармакоэкономика Фармакоэпидемиология

Клиническая фармакокинетика - это раздел клинической фармакологии, изучающий пути поступления ЛС в организм здорового и больного человека, их распределение, биотрансформацию и выведение, а также зависимость действия ЛС от их фармакокинетики. Главная задача фармакокинетики повышение эффективности, а также снижение частоты и выраженности побочных эффектов медикаментозной терапии

Основные фармакокинетические параметры n Общий клиренс (CL) - объем плазмы или крови, полностью освобождается от препарата в единицу времени. -Константа скорости элиминации (Кel)-процент снижения концентрации вещества в крови за единицу времени. -Объем распределения (Vd) - гипотетический объем жидкости, необходимый для равномерного распределения всего количества ЛС (дозы) в концентрации, аналогичной такой, как в плазме крови. -Период полувыведения (Т 1 / 2) - время, необходимое для снижения концентрации препарата в крови на 50% в результате элиминационных процессов. -Стационарная концентрация Css) - состояние, характеризующееся одинаковой скоростью поступления и выведения ЛС. -Площадь под кинетической кривой концентрация-время - при линейной кинетической кривой пропорциональна количеству вещества, находящегося в системном кровотоке

Биодоступность - часть дозы ЛС, выраженная в процентах, поступившая в системный кровоток после внесосудистого введения. Эта величина определяется как отношение величины AUC (площадь под фармакокинетической кривой) после внесосудистого введения к AUC после внутривенного введения в одинаковых дозах. Биодоступность лекарственного средства выражают в процентах и при введении непостредственно в кровь принимают за 100 %. Общая биодоступность – часть принятой внутрь дозы препарата, которая достигла системного кровотока в неизмененном виде и в виде метаболитов, что образовались в процессе всасывания в результате так называемого пресистемного метаболизма или «эффекта первого пассажа»

Биоэквивалентность - это соотношение количества ЛС, поступившего в системный кровоток применении его в различных лекарственных формах или в лекарственных средствах, производимых различными фирмами. Если лекарственные средства имеют похожую биодоступность, они расцениваются как биоэквивалентные

Абсорбция препаратов Эффективность лекарства определяется путем его введения. Энтеральный путь введения: пероральный, сублингвальный, ректальный Парентеральные пути введения: Инъекционные (внутриартериальный, внутривенный, внутрикожный, подкожный, внутримышечный, внутрисердечный, внутрисуставный и др. ) Неинъекционные (ингаляционный, аппликационный, инстиляционный, электрофорез)

В органе - мишени ЛС могут: n 1. Связываться со специфическими рецепторами, что определяет клинический эффект данного препарата. 2. Связываться с неспецифическими рецепторами, обычно с белками тканей. 3. Оставаться в свободной (несвязанной) растворимой форме. 4. Вернуться в плазму крови в неизмененном виде. 5. Подвергнуться биотрансформации (метаболизму). 6. Выделяться в неизменном виде.

Метаболизм ЛС n Классифицируют преимущественно по типу химических реакций, лежащих в основе преобразования данного соединения Реакции 1 фазы биотрансформации ЛС обычно несинтетические, реакции 2 фазы - синтетические. Все несинтетические реакции можно разделить на 2 группы: а). Реакции, катализируемые ферментами эндоплазматической сети (микросомальными) б). Реакции, катализируемые ферментами другой локализации (немикросомальными) При несинтетических реакциях происходит перестройка молекул субстрата с образованием функциональных групп, повышающих гидрофильность соединения. К несинтетическим реакциям относят: реакции окисления, восстановления и гидролиза.

Реакции 2 фазы биотрансформации (синтетические) n В их основе лежит конъюгация ЛС с эндогенными субстратами (глюкуроновой кислотой, глутамином, сульфатом, глутатионом, глицином, метильными группами и водой). Необходимо учитывать, что ацетилирование и метилирование ЛС происходит с участием гидроксильной, карбоксильной, аминной, эпоксидной и других функциональных групп. После завершения этой реакции молекула препарата становится более полярной, лучше выводится из организма. Как правило, только после второй фазы биотрансформации образуются неактивные или мало активные соединения, поэтому именно синтетические реакции можно считать настоящими реакциями детоксикации ксенобиотиков, в т. ч. и лекарственных средств.

Основные пути выведения ЛС из организма Путь выведения Механизмы выведения ЛС С мочой Клубочковая фильтрация, активная канальцевая секреция Большинство ЛС в не связанной с белками форме С желчью Активный транспорт, пассивная диффузия, пиноцитоз Дигитоксин, пенициллины, тетрациклины, стрептомицин, хинин, стрихнин Через кишечник Пассивная диффузия, желчная секреция без реабсорбции Доксициклин, ионизированные органические кислоты Со слюной Пассивная диффузия, активный транспорт Пенициллины, сульфаниламиды, салицилаты

Через легкие Пассивная диффузия Средства для ингаляционного наркоза, йодиды, камфора, этанол, эфирные масла С потом Пассивная диффузия Некоторые сульфаниламиды, тиамин С молоком Пассивная диффузия, активный транспорт Антикоагулянты, антибиотики, тиреостатики, литий, карбамазепин

Принципы дозирования ЛС n Эффективная концентрация - концентрация препарата, что обеспечивает наибольший терапевтический эффект. Существует определенный диапазон эффективных концентраций (терапевтический диапазон), нижней границей которого является минимальная терапевтическая концентрация, а верхней - максимально переносимая (минимальная токсичная). Для антибиотиков определяют минимальную угнетающую концентрацию (МПК) для определенного типа микрооргагизмив. Целевая концентрация (ТС) - концентрация препарата в плазме крови, которая будет обеспечивать требуемый эффект.

Доза - количество препарата, вводимого в организм пациента и выражается в весовых единицах, объемных (для газов) или единицах действия (для препаратов биологической природы). Для более точного дозирования лекарств, дозы рассчитываются с погрешностью на массу или площадь поверхности тела. Для препаратов, вводимых в / в, используют понятие скорость ввода - определяет дозу препарата, который поступает в организм за определенный промежуток времени (мкг / кг. мин. ) Дозы делят на минимально действующие (пороговые) и средне терапевтические (средне эффективные), которые у большинства больных вызывают необходимый эффект без токсичных воздействий. Используют понятие ЕD 50 - доза, вызывающая оптимальный терапевтический эффект у 50% пациентов. Для ядовитых (группа А) и сильнодействующих средств (группа Б) устанавливают высокие терапевтические дозы. С учетом времени, за который вводится препарат определяют дозы разовые, суточные, а также курсовые. Если клиническая ситуация требует быстрого эффекта, то препарат вводят в начальной дозе, превышающей поддерживающую. Это погрузочная или ударная доза. После получения результатов переходят на поддерживающую дозу. Она соответствует количеству препарата, выводимого за такой же промежуток времени.

Клиническая фармаколинамика - это раздел коинической фармакологии, что изучает изменения состояния некоторых функций организма в ответ на действие ЛС n Фармакодинамика включает механизм развития, характер, силу и продолжительность фармакологических эффектов ЛС. ЛС, соединяясь с клетками органов и тканей, модифицируют функции молекул-мишеней (рецепторов, эффекторов, ферментов, вторичных переносчиков, что в конечном итоге и приводит к усилению, ослаблению или стабилизации реакций организма.

Типичные механизмы действия ЛС -Рецепторные взаимодействия: Воздействие на активный центр рецептора (средства влияния на ВНС, на потенциал зависимые и лиганд зависимые каналы) Конформационные сдвиги регуляторных участков рецептора (бензодиазепины, сердечные гликозиды) -Угнетение или активация внутриклеточных или внеклеточных ферментов (АХЭ средства, и. АПФ, ИМАО) -Взаимодействие с геномом (стероидные гормоны и их аналоги, витамины А, D)

Нерецепторные взаимодействия: -Нарушение структуры макромолекул (противоопухолевые средства, иммунодепрессанты, антибиотики, антисептики) -Конкурентная блокада образования эндогенных соединений (антиметаболиты) -Субстратное усиление (леводопа) -Прямое взаимодействие с эндогенными, экзогенными соединениями (антациды, хелатообразующие соединения, некоторые антидоты)

По влиянию на рецепторы ЛС делят на 3 типа n Агонисты - при связывании с рецептором активируют его и вызывают эффекты, свойственные естественным лигандам (стимулирующее влияние) Антагонисты - при связывании с рецептором не активируют его, но препятствуют действию природных лигандов (блокирующее или ингибирующее влияние) Агонисты-антагонисты - имеют слабое стимулирующее влияние на рецепторы, однако при этом блокируют действие эндогенных активаторов.

Особенности рецепторного взаимодействия n Аффинитет - способность лиганда к связыванию с рецептором (степень сродства с ним). Чем выше аффинитет, тем лучше связывание с рецептором при одинаковых концентрациях (играет важную роль при конкуренции лекарств за один и тот же рецептор) Активность - оценивается по концентрации ЕС 50 или дозе ЕD 50 препарата. Зависит от аффинитета препаратов и обратной реакции рецепторов. Эффективность (максимальная эффективность) - сила фармакологического действия, зависит не от активности, а от особенностей взаимодействия с рецепторами и работы пострецепторних механизмов (вторичных посредников, регуляторов). Максимальная эффективность определяет границу, за которой дальнейшее увеличение дозы не вызывает прироста обратной реакции. Селективность - выборочное действие препаратов.

Виды действия ЛС на организм n n n Местное действие означает эффект, который развивается в месте введения или всасывание препаратов (антациды, гастроцитопротекторы, ингаляционные кортикостероиды, бронхолитики, анестетики) Рефлекторное действие означает, что лечебный эффект препаратов опосредуется физиологическими реакциями нервной системы, которые связанные, например, с раздражением чувствительных окончаний в коже, слизистых оболочках или стенках сосудов (раздражающие, отхаркивающие или слабительные средства) Резорбтивное (системное) действие - эффект, развивающийся после всасывания и попадания препаратов в кровь. В отношении воздействия на нервную систему выделяют центральное (на ЦНС) и периферическое (на другие звенья системы) действие ЛС. Используют термины прямого или первичного и опосредованного или вторичного действия.