Клеточный цикл Блокируют митоз М-фазоспецифичные взаимодействуют с тубулином

Клеточный цикл Блокируют митоз М-фазоспецифичные (взаимодействуют с тубулином): алкалоиды барвинка – нарушают, таксаны - стабилизируют образование веретена деления. Go Фаза покоя M Премитотическая стадия G 1 G 2 Синтез ДНК S S-фазоспецифичные ЛС: цитарабин, антиметаболиты

Противоопухолевые средства (ПС) u. В отличие от антибактериальных средств - не обладают селективностью u. Чувствительность опухолевых клеток к препаратам зависит от стадии их пролиферации. Выделяют ПС, которые влияют на S-фазу (синтез ДНК клетки) или М-фазу (блокируют митоз) u. Некоторые опухоли изначально резистентны к ПС (рак толстого кишечника, легких), поэтому необх. в нек. случаях комбинир. терапия(сочетание ПС позволяет использовать более низкие дозы)

Классификация ПС Нарушение синтеза ДНК Инактивирующие ДНК АНТИМЕТАБОЛИТЫ тормозят пуриновый и пиримидиновый обмен: метотрексат, меркаптопурин АЛКИЛИРУЮЩИЕ вещества – образуют ковалентные связи: циклофосфамид, цисплатин, хлорамбуцил, бисульфан. АЛКАЛОИДЫ РАСТЕНИЙ винбластин, винкристин. ЦИТОТОКСИЧЕСКИЕ АНТИБИОТИКИ интеркаляция между соседними парами оснований ДНК: доксорубицин, дактиномицин, + РНК блеомицин. ТАКСЕНЫ паклитаксел Взаимодействуют с белками микротрубочек, необходимых для образования веретена деления, тем самым угнетая митоз. ИНГИБИТОРЫ ТОПОИЗОМЕРАЗЫ I и II Стероидные ГОРМОНЫ – ГКС, эстрогены, антиэстрогены, андрогены. Моноклональные антитела взаимодействуют с антигенами на поверхности опухолевых клеток– трастузумаб, ритуксимаб.

Принцип действия ПС Нарушение пролиферации клеток • Блокада различных ферментов, которые участвуют в синтезе нуклеиновых кислот или белков – полимеразы, нуклеазы, лигазы, топоизомеразы I и II

Точка приложения действия ПС синтез пуриновый пиримидиновый рибонуклеозиды 6 -МП Метотрексат гидроксимочевина дезоксирибонуклеозиды 5 -флуороурацил ДНК L-аспарагиназа РНК белки блеомицин цисплатин, алкилирующие средства

Причины резистентности к ПС u u Активация в опухолевых клетках фосфогликопротеинового насоса, который вытесняет препарат из клеток. Возможно развитие полирезистентности Некоторые опухоли увеличивают синтез глутатиона, который инактивирует ПС и вытесняет их из клеток

АЛКИЛИРУЮЩИЕ средства u Широко лечения применяются для – лейкемии, – лимфом, – миеломы, – некоторых форм карцином, – Опухолей мягких тканей u Как правило в комбинации с другими средствами

Алкилирующие средства • Производные азота иприта – циклофосфамид, хлорамбуцил, мелфалан • Этиленимины – тиофосфан (тиотеп) • Алкилирующие сульфонаты– бисульфан • Нитрозомочевина- кармустин, ломустин

Алкилирующие средства – Циклофосфамид- пролекарство. – В печени образуется активные метаболиты – 4 гидроксициклофосфамид и алдофосфамид. В клетках метаболиты подвергаются неэнзиматической трансформации с обра-зованием цитотоксических соединений – фосфорамид иприта и акролеина. • Акролеин вызывает серьезное осложнение – геморрагический цистит (профилактика: в/в натрия 2 меркаптоэтан сульфонат - связывает акролеин в почках и защищает мочевой пузырь).

Циклофосфамид Вводится: внутрь, в/м, в/в, внутриплеврально, внутрибрюшинно 3 -6 мг/кг ежедневно 10 -15 мг/кг 1 раз 2 -5 дней

НПР циклофосфамида • Акролеин – геморрагический цистит, тошнота, рвота. • НПР алкилирующих веществ: – при длительном применении - гаметогенеза (бесплодие у мужчин) – риска острой нелейк. оцитарной анемии • Для снижения побочных эффектов необходима гидратация до начала терапии или в процессе лечения

Производные Нитрозомочевина • Кармустин, Ломустин, Семустин – липофильные, хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер. • Кармустин используется в/в, Ломустин и Семустин назначают внутрь • Применяются для лечения опухоли мозга, ЖКТ, меланомы

АНТИМЕТАБОЛИТЫ • Механизм действия – нарушают синтез ДНК • Применяются обычно в комбинации с алкилирующими средствами для лечения карциномы головы, шеи, рака легких, кишечника, лейкемии

АНТИМЕТАБОЛИТЫ АНТАГОНИСТЫ ФОЛИЕВОЙ КИСЛОТЫ: МЕТОТРЕКСАТ АНТАГОНИСТЫ ПУРИНА: 6 -МЕРКАПТОПУРИН, АЗАТИОПРИН АНТАГОНИСТЫ ПИРИМИДИНА: 5 -ФТОРУРАЦИЛ, цитарабин

Антиметаболиты антагонисты фолиевой кислоты Метотрексат – аналог фолиевой кислоты. • Механизм действия – угнетает дигидрофолат редуктазу, которая стимулирует синтез пуринов • показания -острая лимфобластная лейкемия, • остеосаркома, лимфома Применяется как иммуносупрессант (псориаз, ревматоидный артрит)

Антиметаболиты антагонисты фолиевой кислоты Метотрексат В малых дозах(2. 5 -20 мг) хорошо всасывается из ЖКТ При использовании больших доз – следует вводить в/в (30 -40 мг/кв. м) Связь с белками – 50% Экскреция – через почки (клубочковая фильтрация и канальцевая секреция)

Антиметаболиты антагонисты фолиевой кислоты МЕТОТРЕКСАТ Побочные эффекты Тошнота, рвота, нефротоксичность, алопеция, угнетение функции костного мозга

Антиметаболиты антагонисты пурина 6 -МЕРКАПТОПУРИН Под влиянием гипоксантин-гуанин фосфорибозил-трансферазы образуется рибонуклеозид – 6 -тиоинозин, который угнетает метаболизм клетки. БИОДОСТУПНОСТЬ после приема внутрь – 5 -37% за счет эффекта «первого прохождения» через печень ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ: аллопуринол усиливает эффект 6 -МП

6 -меркаптопурин Начальная доза 2. 5 мг/кг/сутки внутрь При хорошей переносимости – 5 мг/кг Поддерживающая терапия – 1. 5 -2. 5 мг/кг

Антиметаболиты антагонисты пурина 6 -МЕРКАПТОПУРИН Побочные эффекты Угнетение функции костного мозга, анорексия, тошнота, рвота, желтуха (гепатотоксичность)

Антагонисты пиримидина Цитарабин- угнетает синтез ДНК и РНК за счет ингиби- рование ДНК-полимеразы. Оказывает выраженный миелосупрессивный эффект Применяют для лечения лейкозов Вводится в/в, в/м, п/к, интралюмбально Дозы – 100 мг/кв. м/сутки Побочные эффекты – анемия, лейкопения, желтуха, нейротоксичность Взаимодействие – увеличивает кон-цию дигоксина в плазме крови

Антагонисты пиримидина 5 -фторурацил Блокирует синтез ДНК и нарушает образование РНК Показание колоректальный рак, опухоли молочной железы, пищевода, желудка, поджелудочной железы, печени Дозы – в/в капельно 15 мг/кг до появления ПЭ (стоматит, диарея, лейкопения)

Антиметаболиты Винкристин -алкалоид из барвинка розового (Vinca rosea L) Механизм действия – блокирует метафазу митоза за счет связи с белком тубулином, что ведет к угнетению полимеризации микротрубочек, активирует апоптоз Показания – лейкозы, рак молочной железы, саркома, грибовидный микоз, рак легкого, лимфогранулeматоз, рак яичников Дозы – в/в 1 раз в неделю 0. 4 – 1. 4 мг/кв. м Побочные эффекты – аллергич. р-ции, диарея, кишечная непроходимость, перфорация кишки, аспермия, нарушение ф-ции ЦНС, неврит периферических нервов

Таксены Паклитаксел - ср-во растит. происхождения Механизм действия – блокирует метафазу, связываясь с бета-тубулином Показания – метастазы при раке яичников, рак головы или шеи Дозы – в/в капельно 175 мг/кв. м в виде монотерапии Побочные эффекты – миелосупрессия, снижение АД, АВ -блокады, аллергич. р-ции, увеличение активности трансаминаз, алопеция

Цитотоксические антибиотики Угнетают РНК- и ДНК-полимеразы, что нарушает синтез ДНК. Оказывают токсический эффект, поэтому не используются для лечения инфекционных заболеваний Доксорубицин Показания – рак различной локализации (молочной железы, щитовидной железы, яичников, саркома) Дозы – только в/в 60 -75 мг/кв. м 1 раз в 3 -4 недели Побочные эффекты – аллергич. р-ции, лихорадка, озноб, миелосупрессия, алопеция, кардиотоксичность

Ингибиторы топоизомеразы 1 Топотекан – ингибирует фермент топоизомеразу 1, которая участвует в репликации ДНК Показания – рак яичников (при неэффективности другой терапии), нейробластома у детей, лейкозы, мелкоклеточный рак легких Дозы – 1. 5 мг/кв. м в течение 5 дней с перерывом в 3 недели Побочные эффекты – миелосупрессия, лихорадка, инфекция, сепсис, алопеция, гипербилирубинемия

ЦИСПЛАТИН ВОДОРАСТВОРИМЫЙ КОМПЛЕКС, СОДЕРЖАЩИЙ ПЛАТИНУ Угнетает репликацию ДНК и транскрипцию РНК Показания – в комбинации с другими цитостатиками для лечения рака яичников, яичка, эндометрия, головы, шеи, кожи, пищевода, легких Дозы – в/в 15 -20 мг/кв. м 5 дней каждые 3 -4 недели Побочные эффекты – почечная недостаточность, гепатотоксичность, ототоксичность (высокие дозы), анемия, периферич. нейропатия, анафилактич. р-ции

Ингибиторы топоизомеразы II Этопозид – связывается с комплексом топоизомераза II и ДНК, блокирует клетки в S- и G 2 -интерфазе клеточного цикла ПОКАЗАНИЯ- мелкоклеточная карцинома бронхов, рак яичников, рак яичка, рак желудка, лимфогранулематоз ДОЗЫ – в/в 100 мг/кв. м с 1 -5 день, перерыв 3 недели; внутрь – 60 -300 мг/кв. м в течение 5 дней каждые 2 -4 недели ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ – миелосупрессия, алопеция, аллергич. рции, периферич. нейропатия, гиперурикемия, увеличение активности печеночных трансаминаз

ГОРМОНЫ Принцип использования гормонов – рост опухоли в чувствительной к гормонам ткани м. б. подавлен гормонами, антагонистами гормонов, или ср-вами, которые угнетают синтез стимулирующих рост гормонов

КОРТИКОСТЕРОИДЫ ПОДАВЛЯЮТ ПРОЛИФЕРАЦИЮ ЛИМФОТИЧЕСКОЙ ТКАНИ Показания – в составе различных схем лечения лимфобластного лейкоза, ЛГМ, хрон. лимфолейкоза

ЭСТРОГЕНЫ Диэтилстильбэстрол, этинилэстрадиол – связываются с эстрогенными рецепторыми, предотвращая эффекты эстрогенов Рак предстательной железы, молочных желез, рак матки, шейки матки

Антиэстрогены Тамоксифен – конкурентно связывается с эстрогенными рецепторами, блокируя взаимодействие с ними эстрогенов Показания – рак молочных желез, рак эндометрия, предстат. железы Дозы – внутрь 20 -40 мг 1 -2 раза в сутки Побочные эффекты – оссалгии, миелосупрессия, катаракта

Ингибиторы ферментов Аминоглютетимид (аналог седативного средства – глютетимида) Ингибирует превращение в надпочечниках холестерина в прегненолон и далее в кортизол На периферии – превращение андрогенов в эстрогены, за счет блокады образования из андростендиона эстрона и эстрадиола Показание – метастатический рак молочной железы Побочные эффекты – сонливость, сыпь

Ингибиторы ферментов Ингибиторы ароматазы (фермент, ингибирующий превращение андростендиона в эстрон, без влияния на продукцию кортикостероида) Форместан, анастрозол, летрозол Показания Метастатический рак молочной железы

Цитокины Эффекты: Иммуностимулирующий, противовирусный, антипролиферативный Интерфероны Интерферон альфа – активирует Т-киллеры, макрофаги Интерлейкины Интерлейкин 2 – эффект подобен интерферону Фактор некроза опухоли

Купирование побочных эффектов ПС тошнота, рвота антагонисты рецепторов серотонина Ондансетрон нейролептики флуфеназин Прокинетик метоклопрамид

Рак головы и шеи У 60% больных метастазирует в регион. л/у, в 20% - отдаленные метастазы Применяют – комбинацию цисплатина и 5 -фторурацил. Эффект – регрессия опухоли в 60 -90% снижение частоты отдален. метастазов в 31 -66%

Рак легких (крупноклеточный) Цисплатин, винкристин, паклитаксел

Рак легких (мелкоклеточный) Циклофосфамид, винкристин, топотекан, Цисплатин, этопозид, метотрексат – лечение обычно комбинированное

Рак молочных желез В постменопаузальный период – тамоксифен (монотерапия) или комбинир. лечение – 5 -фторурацил, циклофосфамид, метотрексат

РАК ЯИЧНИКОВ ПАКЛИТАКСЕЛ ЦИСПЛАТИН ГИДРОКСИМОЧЕВИНА ТОПОТЕКАН 5 -ФТОРУРАЦИЛ ЦИКЛОФОСФАМИД ДОКСОРУБИЦИН

РАК ЖЕЛУДКА 5 -ФТОРУРАЦИЛ ДОКСОРУБИЦИН ЦИСПЛАТИН МЕТОТРЕКСАТ

Рак толстой кишки 5 фторурацил – в/в капельно (меньшая частота ПЭ по сравнению с болюсным введением