Клеточные механизмы врожденного иммунитета Фагоциты Антигенпредставляющие клетки NK-клетки

Клеточные механизмы врожденного иммунитета: Фагоциты Антигенпредставляющие клетки NK-клетки

Врождённый иммунитет Способность организма обезвреживать чужеродный и потенциально опасный биоматериал (микроорганизмы, трансплантат, токсины , опухолевые клетки, инфицированные вирусом), существующая изначально, до первого попадания этого биоматериала в организм

Особенности Система врождённого активируется пр и первом появлени и патогена быстре е Врождённый иммунитет Реагирует не на к антигены, а на о онкретные специфические преде характерные для лённые классы антигенов, патогенных орга (полисахариды к низмов леточной стенки некоторых виру бактерий, РНК сов Распознаёт пато ген с меньшей точностью

клеточный Компоненты врождённого иммунитета гуморальный

Функции рекрутирование клеток иммунной системы в область проникновения патогена путем продуцирования специфических химических медиаторов активация компонентов системы комплемента; обнаружение и удаление инородных тел из органов и тканей с помощью лейкоцитов; активация системы приобретённого иммунитета в процессе презентации антигена.

Неповрежденные пограничные ткани представляют надежную преграду для проникновения инфекционных агентов в организм. При повреждении этого защитного барьера или его преодолении и проникновении инфекционных агентов в организм их захватывают и уничтожают дендритные клетки и макрофаги подслизистых оболочек

В случае проникновения инфекционных агентов через пограничные ткани происходит активация резидентных клеток различных органов и тканей, которые вовлекаются в локальный воспалительный процесс продуцируют разнообразные хемотаксические вещества, цитокины, медиаторы воспаления Под влиянием инфекционных агентов, продуктов их расщепления и медиаторов воспаления активируются эндотелиальные клетки близлежащих сосудов, а затем циркулирующие клетки крови.

n Если патогены преодолевают барьер секретов слизистых оболочек, они в первую очередь контактируют с эпителием

Эпителиальные клетки Продуцируют антимикробные пептиды n Имеют рецепторы, выполняющие роль «охранной сигнализации» n Распознав этими рецепторами патоген, эпителиальные клетки выделяют вещества (хемокины), привлекающие фагоциты n Например, интерлейкин-8 (IL-8) привлекает нейтрофилы

Фагоциты n Мононуклеарные (моноциты/макрофаги) n n Резидентные МФ располагаются в тканях и «следят за ситуацией» , обеспечивая первый ответ на инфекцию и привлечение нейтрофилов Полиморфноядерные (гранулоциты) n n Нейтрофилы – мобилизуются в очаг инфекции из кровотока Эозинофилы, базофилы и тучные клетки (способны к фагоцитозу в меньшей степени)

Эозинофилы – обеспечивают противопаразитарную защиту n Адгезируются к поверхности многоклеточных паразитов (гельминтов) и повреждают их, выделяя содержимое гранул: Главный щелочной белок n Эозинофильный катионный белок n Эозинофильная пероксидаза n Эозинофильный нейротоксин n

Естественные киллеры, натуральные киллеры Лимфоциты, обладающие цитотоксичностью против опухолевых клеток и клеток, зараженных вирусами. n NK выполняют цитотоксические и цитокинпродуцирующие функции. n NK являются одним из важнейших компонентов клеточного врождённого иммунитета. n

NK-клетки Являются цитотоксичными; в их цитоплазме находятся маленькие гранулы, содержащие перфорин и протеазы. n Перфорин выделяется непосредственно возле инфицированной клетки и образует поры в её клеточной мембране, через которые заходят протеазы и другие молекулы, приводя к апоптозу или осмотическому лизису клетки. n

Врожденный ответ на бактериальные патогены: вовлечение фагоцитов n n Проникновение патогена Распознавание патогена рецепторами эпителиальных клеток и резидентных макрофагов Выделение эпителиальными клетками хемокинов (IL-8), макрофагами – провоспалительных цитокинов (IL-1β, TNFα) Активация данными цитокинами эндотелия мелких сосудов, приводящая к появлению на эндотелии молекул адгезии – адрессинов и интегриновых рецепторов

Функции фагоцитов Фагоцитоз n Внеклеточный киллинг патогенов n Секреция иммунорегуляторных факторов (>100 продуктов) n n В 1 очередь – провоспалительные цитокины: n IL-1β (эндогенный пироген) n IL-6 n IL-8 (хемоаттрактант для нейтрофилов) n TNFα (запускает апоптоз) n Макрофаги способны также к презентации антигена (в отличие от нейтрофилов)

Фагоциты, двигающиеся с током крови по сосудам, постоянно экспрессируют рецепторы адгезии – обратимой (L-селектины) и прочной (интегрины) n Многие фагоциты катятся по эндотелию – за счет обратимых взаимодействий L-селектинов с адрессинами эндотелия (роллинг) n

Экспрессия эндотелием интегриновых рецепторов в очаге инфекции вызывает прочную адгезию фагоцитов и их остановку n Фагоциты распластываются, выходят за пределы сосуда (экстравазация) и мигрируют в направлении очага инфекции – хемотаксис (С 3 а, С 4 а, С 5 а, IL-8) n

Фагоцитоз n n Это поглощение клеткой частиц размером более 0, 5 мкм Биологическое значение у многоклеточных: n Защита от чужеродных агентов (бактерий, опухолевых клеток и др. ) n Удаление поврежденных, погибших клеток и др. Защитная роль подвижных клеток и была впервые обнаружена И. И. Мечниковым в 1883 году. Он назвал эти клетки фагоцитами

Стадии фагоцитоза Хемотаксис n Адгезия n Захват объекта с образованием фагосомы n Образование фаголизосомы n Киллинг и переваривание n Экзоцитоз (выброс непереваренных остатков) n

Стадии фагоцитоза -Хемотаксис – целенаправленное передвижение фагоцитов в направлении химического градиента хемоаттрактантов в окружающей среде. -Адгезия (прикрепление) – также опосредована соответствующими рецепторами, но может протекать в соответствии с законами неспецифического физико-химического взаимодействия. Важная роль принадлежит опсонинам (Ig, компоненты комплемента).

Фагоциты имеют на своей поверхности множество различных рецепторов, благода которым они связывают чужеродный матери n Фагоциты имеют на своей поверхности множество различных рецепторов, благодаря которым они связывают чужеродный материал

Стадия фагоцитоза: адгезия За счет этих рецепторов фагоцит прикрепляет к своей поверхности антитела и использует их для «захвата» объекта фагоцитоза (естественно, того, против которого эти антитела и выработались). 2. Этими рецепторами фагоцит может «хватать» объект фагоцита, к поверхности которого прикреплены специфические антитела.

Стадии фагоцитоза 3. Эндоцитоз (захват) ( является основной физиологической функцией фагоцитов. 4. Образование фагосомы 5. Образование фаголизосомы Фагосома формируется за счет погружения объекта внутрь фагоцита вместе с участком мембраны и охвата объекта псевдоподиями Фаголизосома образуется при слиянии фагосомы и лизосом. В ней происходит киллинг и переваривание поглощенных объектов

латекс Фагоцитоз моноцита Фагоцитоз нейтрофила

Киллинг и переваривание Начинается по мере поглощения бактерий или других объектов. Оно происходит за счет слияния первичных лизосом с фагосомами. Захваченные фагоцитами микроорганизмы погибают в результате осуществления механизмов микробоцидности этих клеток. Когда фагоцит поглощает бактерию (или любой другой чужеродный материал), увеличивается потребление кислорода, что называют респираторным взрывом

Внутриклеточный киллинг n Активные формы кислорода (АФК) Перекись водорода – H 2 O 2 n Гидроксильный радикал – *OH n Синглетный кислород – ‘O 2 n Оксид азота – NO n Ферменты (лизоцим и др. ) n Бактерицидные пептиды (дефенсины и др. ) n

Внеклеточный киллинг Выделение во внешнюю среду АФК, NO, ферментов, повреждающих внеклеточно расположенные бактерии n Выделение TNFα, запускающего процессы гибели клеток n Образование внеклеточных ловушек (в большей степени характерно для нейтрофилов) n

Нейтрофильные внеклеточные ловушки – сети из хроматиновых нитей, включающие антимикробные пептиды. Бактерии «запутываются» в этой сети и погибают Этапы образования: n Активация нейтрофила компонентами бактерий и цитокинами n Образование активных форм кислорода n Деконденсация хроматина (ДНК) n Выброс хроматиновых нитей, переплетенных с гранулами, содержащими антимикробные пептиды Нейтрофил при этом гибнет, но убивает большое количество бактерий

Нейтрофильные внеклеточные ловушки Нейтрофильная внеклеточная ловушка нейтрофил В последнее десятилетие открыт и расшифрован возможный механизм уничтожения патогенов. В ответ на микробные стимулы нейтрофилы формируют во внеклеточном пространстве сетеподобные структуры , состоящие из нуклеиновых кислот и ферментов, НЕЙТРОФИЛЬНЫЕ ВНЕКЛЕТОЧНЫЕ ЛОВУШКИ

Нейтрофил, выделенный из периферической крови (Сканирующая электронная Микроскопия, по V. Brinkmann, 2004) Стимулированный нейтрофил с нейтрофильной внеклеточной ловушкой и несколькими «захваченными» шигеллами

После того, как антигенпредставляющая клетка фагоцитировала антиген, она переносится током лимфы в ближайший лимфатический узел ( процессинг). Параллельно с транспортировкой АГ подвергается процессингу (переработке) В лимфатических узлах осуществляется взаимодействие антигенпредставляющих клеток, таких как дендритные клетки, с Т-клетками Дендритные клетки — это гетерогенная популяция антигенпрезентирующих клеток костномозгового происхождения. Основной функцией дендритных клеток является презентация антигенов Т-клеткам.

Антигенпрезентирующие клетки (АПК) n n n Дендритные клетки (ДК) (включая клетки Лангерганса кожи) Макрофаги (МФ) В-лимфоциты АПК расположены в коже, слизистых оболочках (места наибольшего контакта с АГ), а также в лимфоузлах, селезенке и др. органах

Функции АПК Распознавание и поглощение АГ n Процессинг АГ n Транспорт АГ в регионарные лимфоузлы n Презентация АГ Т-лимфоцитам n По сути, это запуск приобретенного (адаптивного) иммунного ответа.

Привлечение антигенпредставляющих клеток в лимфатические узлы осуществляется за счёт хемотаксиса клетки реагируют на присутствие веществ, которые могут экспрессироваться на поверхности других клеток (например, на поверхности клеток сосудов) или выделяться во внеклеточное пространство. В ходе миграции в лимфатический узел дендритные клетки теряют способность захватывать новые патогены и приобретают свойства, которые позволяют им лучше взаимодействовать с Т-клетками Внутриклеточные ферменты расщепляют захваченный патоген на небольшие фрагменты, которые затем представляются Т-клеткам в комплексе с молекулами главного комплекса гистосовместимости МНС

Процессинг антигена Это перевод антигена в «понятную» для Тлимфоцитов форму. n Процессинг включает: n Протеин Частичное расщепление антигена с выделением наиболее иммуногенных фрагментов (пептидов) n Присоединение этих пептидов к молекуламглавного комплекса гистосовместимости Протеасома n Пептиды

при необходимости запускать иммунный ответ, обеспечивающий выработку специфических антител и удаление чужеродного агента из организма МНС– антигены тканевой совместимости (cиноним: HLA – human leucocyte antigens) На поверхности всех клеток находятся молекулы, которые являются уникальными для данного человека. Они называются молекулами главного комплекса гистосовместимости. С их помощью организм способен отличать «свое» от «чужого» . Молекулы HLA выполняют роль своеобразных “антенн” на поверхности клеток, позволяющих организму распознавать собственные и чужие клетки (бактерии, вирусы, раковые клетки и т. д. )

Молекулы главного комплекса гистосовместимости (МНС) делят на два класса Молекулы, относящиеся к классу I присутствуют на поверхности всех клеток организма, кроме эритроцитов Антигены НLA класса I необходимы для распознавания трансформированных клеток цитотоксическими Т-лимфоцитами (CD 8) Молекулы, относящиеся к классу II, – только на поверхности макрофагов и Bлимфоцитов, а также на Т-лимфоцитах, которые контактировали с антигеном. Для каждого человека набор этих молекул уникален Взаимодействие между Т-лимфоцитами и макрофагами в процессе иммунного ответа. Т-хелперы распознают чужеродный антиген лишь после его переработки макрофагами , соединения с антигенами HL A класса II и появления этого комплекса на поверхности макрофага (CD 4)

Процессинг внеклеточных антигенов -Процессинг начинается с поглощения антигена антигенпрезентирующей клеткой. -Затем происходит частичная деградация антигена с вычленением эпитопов. -После этого в цитоплазме АПК каждый вычлененный фрагмент соединяется с молекулой МНС и образуется «процессированный антиген» – так называется комплекс [эпитоп + МНС]. МНС -Представление комплекса HLA 11+пептид CD 4 лимфоциту (Тхелперу)

Взаимная стимуляция АПК и Т -лимфоцита приводит к делению лимфоцитов

Зачем нужна презентация АГ? n Число лимфоцитов, распознающих конкретный АГ, в организме невелико n Смысл презентации АГ – в том, чтобы избирательно активировать, заставить делиться и увеличить число лимфоцитов, способных реагировать именно на этот антиген.

Благодарю за внимание