Классификация • Патогенные грибы • Условно-патогенные грибы
Классификация патогенных грибов возбудители поверхностных Microsporon furfur микозов Trichosporon beigelii дерматомикозо Trichophyton в rubrum Microsporum canis и тд. подкожных Fonsecaea pedrosoi микозов и тд. Cladosporium trichoides Rhinosporidium seeberi Sporotrichum schenckii глубоких Histoplasma микозов capsulatum Blastomyces dermatitidis Coccidioides immitis псевдомикозов Actinomyces israeli Локализация и клинические проявления Разноцветный лишай и себборейный дерматит (перхоть) Узелковое поражение волос Микозы волос, стоп и ногтей Микозы гладкой кожи и волос Хромомикоз (бородавчатое поражение кожи с микроабсцессами) кожи Абсцессы мозга и менингоэнцефалит Поражение слизистых носа в виде полипоидных опухолей Язвенное поражение кожи и слизистых, лимфаденит СПИД – маркерная инфекция. Поражение легких с генерализацией процесса Кожная и висцеральная форма Микроабсцессы и гранулемы внутренних органов. Актиномикоз шейно-лицевой и абдоминальной области
Классификация условно - патогенных грибов Возбудитель Candida spp. (более видов) Локализация и клинические проявления 180 Слизистые полости рта внутренние генерализованные Аллегические бронхиты и ЖКТ, органы, формы. Aspergillus spp. (около 140 Легкие, пазухи носа. Генерализованные видов) Cryptococcus neoformans формы. Аспергилломы. Аллегические бронхиты Легкие и ЦНС. Диссеминация. ВИЧ – маркер. Absidia corymbifera и Mucor Легкие, пазухи и ЦНС. Генерализация. spp. и Rhizopus spp Penicillium marneffei. Подкожное поражение. генерализация При ВИЧ -
ом икк н гин анидулафун микофу нгин хронология ы цин и Антимикотики а ри ны рд н о ук в ра офунгин касп по вори коназо за л ко на зо л ви н фу ео из гр ни ст а ам тин фо те ри ци н В ль (А м. В ) со липид-ассоциированные формы Ам. В л о аз тербинафин итраконазол флуконазол кетоконазол миконазол флуцитозин Климко Н. Н. , 2009.
Классификация антимикотиков по химическому строению полиеновые антибиотики азолы триазолы имидазолы - амфотерицин В дезоксихолатный комплекс - амфотерицин В липидный комплекс - липосомальный амфотерицин В - коллоидная дисперсия амфотерицина В - флуконазол - итраконазол - вориконазол - позаконазол - равуконазол - кетоконазол - миконазол - клотримазол - эконазол, изоконазол, бифоназол, оксиконазол аллиламины - нафтифин - тербинафин поликетиды - гризеофульвин пиримидины - флуцитозин циклопирокс эхинокандины - каспофунгин
АМФОТЕРИЦИН В § Ам. В (1956 г. ) из обитающих в почве Streptomyces nodosus § В 1970 г установлена химическая структура § Стандартная форма Ам. В - дезоксихолатный комплекс § В конце 80 -х г. - липид-ассоциированные формы Ам. В: - липидный комплекс с Ам. В; - липосомальный Ам. В (не зарегистрирован в России); - коллоидная дисперсия липосом и Ам. В (не зарегистрирован в России).
Механизм действия эхинокандины клеточная стенка ядро Л флюцитозин клеточная стенка азолы э полиены Э – эргостерол Л – ланостерол синтез хитина рибосомы клеточная мембрана синтез β (1, 3) – D-глюкана поверхностный маннопротеин хитин волокнистый слой глюкан
§ Эффект – фунгицидный § Спектр активности in vitro Aspergillus sp. , Candida sp. , Cryptococus neoformans, Sporotrix schenkii. Mucor sp. , Rhizopus, Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Blastomyces dermatitidis, Paracoccididioides brasiliensis, Penicillium marneffei § Первичная резистентность A. terreus, Fusarium sp. , C. lusitaniae, C. guilliermondii. § Вторичная резистентность возникает редко
ФАРМАКОКИНЕТИКА § в/в и интратекальный (показания ограничены) § минимальная абсорбция с кожи и слизистых оболочек § не всасывается из ЖКТ § связь с белками плазмы крови у взрослых – 10% § t ½ у взрослых около 24 часов § плохая проникающая способность в СМЖ – менее 5% § создает высокие концентрации в печени, селезенке, почках и легких § в течение нескольких недель экскреция почками, около 5% - в неизмененном виде § метаболизм окончательно не ясен (вероятно холестерин макроорганизма)
Нежелательные явления Часто - тошнота (от 5 до 10%), рвота (5 – 10%), анорексия (2 – 5%), металлический привкус во рту (2 – 4%) и боли в животе (до 2%) § В первые часы от начала инфузии Ам. В может возникать лихорадка, озноб (от 24% до 73%). Редко, но возможны гипотензия и тахипноэ. § При длительном применении Ам. В (более 3 недель) – нарушение функции почек - гиперкреатининемия, гипокалиемия и гипомагниемия. § В первые 3 недели терапии - снижение фильтрационной способности почек на 40%, а при дальнейшем лечении на 69 % от нормы. Редко - прогрессирующая нормохромная анемия, нейтропения и тромбоцитопения. Очень редко (<1%) – геморрагический гастроэнтерит, сыпь, периферическая нейропатия, конвульсии, анафилактическая реакция, острая печеночная недостаточность, снижение слуха
ФЛУКОНАЗОЛ Впервые был получен в 1982 году, с конца 80 -х активно используют для профилактики и лечения ИМ.
Механизм действия эхинокандины клеточная стенка ядро Л флюцитозин азолы клеточная стенка э клеточная мембрана полиены Э – эргостерол Л – ланостерол синтез хитина рибосомы синтез β (1, 3) – D-глюкана поверхностный маннопротеин хитин волокнистый слой глюкан
• Эффект – фунгистатический • Спектр активности in vitro Candida sp. , Cryptococus neoformans, Malassezia furfur, Sporotrix schenсkii, Trichosporon sp, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Paracoccididioides brasiliensis. • Первичная резистентность С. krusei, Aspergillus sp. и других плесневых возбудителей ИМ • Вторичная резистентность у Candida sp. и Cryptococcus neoformans при длительном лечении у больных СПИД.
ФАРМАКОКИНЕТИКА § per os и в/в § быстро и полностью всасывается, абсорбция не зависит от приема пищи § связь с белками плазмы крови у взрослых – 12% § Сmax у взрослых через 2 часа, а равновесная через 5 дней § хорошая проникающая способность в биожидкости, слюну и перитониальную жидкость, а в СМЖ – 90% § хорошая проникающая способность в печень, селезенку, почки и легкие § хорошая проникающая способность в ногти, кожу, потовые и сальные железы § экскреция почками, при этом до 75% в неизмененном виде § метаболизм в печени (10 – 20%)
Нежелательные явления Самое частое у новорожденных – транзиторное увеличение уровня печеночных ферментов (от 5 до 33% пациентов), которые нормализуются после отмены ЛС. У детей старше периода новорожденности – тошнота, рвота и диарея (7, 7%), увеличение уровня печеночных трансаминаз (5%), кожные реакции (1%). § У 33 пациентов (более 7 месяцев в дозе 400 мг/сутки) - алопеция, которая в среднем отмечалась на 3 месяц антимикотической терапии. При отмене препарата или снижении дозы на 50% алопеция была обратима, и на 6 месяц после отмены волосы отрастали § В двух исследованиях показано развитие некроза печени, который был выявлен на вскрытии у пациентов с онкологическими заболеваниями, которые длительное время получали препарат в высоких дозах
ИТРАКОНАЗОЛ Впервые был получен в 1984 году, а с начала 90 -х используют для лечения микозов.
Механизм действия эхинокандины клеточная стенка ядро Л флюцитозин азолы клеточная стенка э клеточная мембрана полиены Э – эргостерол Л – ланостерол синтез хитина рибосомы синтез β (1, 3) – D-глюкана поверхностный маннопротеин хитин волокнистый слой глюкан
• Эффект – фунгистатический • Спектр активности in vitro Aspergillus sp. , Candida sp. , Cryptococcus neoformans, Malassezia furfur, Sporotrix schenсki, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Paracoccididioides brasiliensis, Penicillium marneffei. • Частота перекрестной с флуконазолом резистентности Candida sp. - около 70%.
ФАРМАКОКИНЕТИКА • энтерально – каспсулы и раствор через рот, (в/в ? ) • плохо всасывается - до 55% (раствор лучше) • зависит от приема пищи, лучше в кислой среде • СБП крови 99% • Пиковая конц. через 2 -4 часа, а равновесная через 2 недели • плохая проникающая способность в биожидкости, слюну и перитониальную жидкость • в ЦНС не проникает • Хорошая проникающая способность в ткани, особенно в жировые (в 20 раз), в печень, селезенка, почки и легкие • Хорошая проникающая способность в ногти, кожу (в 4 р. больше ПК), потовые и сальные железы • Метаболизм печенью, при этом до 30 метаболитов. • выводится желчью, при этом 18% в неизмененном виде
Нежелательные явления § Безопасность для новорожденных не установлена. § Профиль безопасности у детей старше периода новорожденности и взрослых изучен достаточно хорошо. § Наиболее частые – рвота (10%), аллергическая сыпь (8, 6%), диарея (8%), тошнота и увеличение уровня билирубина (по 6% соответственно) и дискомфорт в области желудка (5, 7%). § При приеме итраконазола у 2, 7% больных отмечен токсический гепатит. § При увеличении терапевтической дозы может возникнуть гипокалиемия (8%) и угнетение кроветворения в виде тромбоцитопении и лейкопении (по 3, 2% соответственно). § Для лекарственной формы в виде раствора для приема внутрь характерна более высокая частота НЯ со стороны ЖКТ – тошнота, рвота, диарея.
Вориконазол Первый клинический опыт с 1995 г. Препарат относят ко второму поколению триазолов, по химическому строению напоминает флуконазол
Механизм действия эхинокандины клеточная стенка ядро Л флюцитозин азолы клеточная стенка э клеточная мембрана полиены Э – эргостерол Л – ланостерол синтез хитина рибосомы синтез β (1, 3) – D-глюкана поверхностный маннопротеин хитин волокнистый слой глюкан
• Эффект – фунгицидный, для Candida sp. – фунгистатический. • Спектр активности in vitro Aspergillus sp. , Candida sp. , Cryptococus neoformans, Fusarium sp. , Scedosporium sp, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Penicillium sp. • Активен к резистентным к флуконазолу и итраконазолу Candida sp.
ФАРМАКОКИНЕТИКА § per os и в/в; § почти полностью (до 96%) всасывается после приема внутрь, абсорбция не зависит от приема пищи и кислотности желудочного содержимого; § Сmax через 1 -2 часа; § биоусвояемость – 96%; § равновесная концентрация - к 6 дню приема; § связывание с белками плазмы - 58%; § высокая концентрация в СМЖ и тканях головного мозга; § метаболизм в печени за счет ряда цитохромов (CYP 2 C 9, CYP 3 A 4), в том числе и СYP 2 C 19 ; § нелинейная фармакокинетика: § дозы энтеральных и внутривенных форм необходимо корригировать при печеночной недостаточности; § внутривенную форму зачастую надо отменять при почечной недостаточности; § экскреция в неизмененном виде с мочой (менее 2% дозы ЛС). ФК может сильно варьировать в популяции
Нежелательные явления § Схожи с другими азолами § Наиболее известные – преходящие расстройства зрения, исчезающие после отмены вориконазола - кожная сыпь - печеночные дисфункции - гипогликемия - электролитные нарушения - пневмониты - инвазивный зигомикоз - галлюцинации зрительные и слуховые
Галлюцинации § Музыкальные галлюцинации. § 78 -летним мужчина с ОМЛ § на 2 день терапии вориконазола - слуховые галлюцинации (Рождественская музыка) § после прерывания voriconazole галлюцинации уменьшились в интенсивности к 2 -ому дню и прекратился в целом к 3 -ьему дню § обширный литературный поиск, включая данные Pfizer, не привел к другим сообщениям слуховых галлюцинаций с voriconazole § о нескольких других интересных случаях музыкальных галлюцинаций к ЛС - имеют религиозную или патриотическую тематику Agrawal A. K. , Sherman L. K. Voriconazole-induced musical hallucinations. Infection. 2004 Oct; 32(5): 293 -5.
ПОЗАКОНАЗОЛ В России с 2007 г.
Механизм действия эхинокандины клеточная стенка ядро Л флюцитозин азолы клеточная стенка э клеточная мембрана полиены Э – эргостерол Л – ланостерол синтез хитина рибосомы синтез β (1, 3) – D-глюкана поверхностный маннопротеин хитин волокнистый слой глюкан
• Эффект – фунгистатический • Спектр активности in vitro Mucor spp. , Candida sp. , Aspergillus sp • Вторичная резистентность редко
ФАРМАКОКИНЕТИКА § per os § быстро и полностью всасывается, с жирной пищей лучше § связь с белками плазмы крови у взрослых – 98% § хорошая проникающая способность в биожидкости, слюну и перитониальную жидкость § хорошая проникающая способность в печень, селезенку, почки и легкие § хорошая проникающая способность в ногти, кожу, потовые и сальные железы § экскреция кишечником на 77% (66% в неизмененном виде) § экскреция кишечником на 14% (0, 2% в неизмененном виде)
Нежелательные явления • тошнота, рвота и диарея (6 -9%) • головная боль (5%) • увеличение уровня печеночных трансаминаз (3%) • кожные реакции (3%).
Каспофунгин Первый ЛС из новой группы противогрибковых средств – эхинокандинов.
Механизм действия эхинокандины клеточная стенка ядро Л флюцитозин клеточная стенка азолы э клеточная мембрана полиены Э – эргостерол Л – ланостерол синтез хитина рибосомы синтез β (1, 3) – D-глюкана поверхностный маннопротеин хитин волокнистый слой глюкан
• Эффект – фунгицидный • Спектр активности in vitro Aspergillus sp. , Candida sp. • Каспофунгин активен к резистентным к азолам Candida sp. • Первичная резистентность Cryptococcus neoformans, зигомицеты и пр.
ФАРМАКОКИНЕТИКА • в/в (растворим в воде) • связь с белками плазмы крови - 97% • метаболизирует в печени • при нарушении функции печени у взрослых рекомендовано уменьшать дозу ЛС до 35 мг/сутки • высокая концентрация в почках, печени, легких • низкие концентрации в головном мозге, СМЖ • экскреция почками в неизмененном виде на 1, 4%
Нежелательные явления § В связи с тем, что β-(1, 3)-D-глюкан, на который действует каспофунгин, отсутствует у млекопитающих, для ЛС характерен низкий уровень НЯ. § Наиболее известные НЯ – лихорадка, кожные сыпь и зуд, флебиты, головная боль дисфункция ЖКТ анемия, транзиторное повышение уровня печеночных ферментов.
Имидазолы Препарат Путь введения Эффект Кетоконазол Через рот Системный Крем, шампунь, вагинальные свечи Местный Через рот и в/в Системный Крем, вагинальные свечи Местный Крем, раствор для местного применения, Местный Миконазол Бифоназол лак Изоконазол Крем, вагинальные шарики Местный Клотримазо Раствор, лосьон, крем, вагинальные Местный л Оксиконазо л таблетки крем Местный
КЕТОКОНАЗОЛ (с местным эффектом – низорал) • Используется с конца 80 -х • Спектр – самый широкий из имидазолов • Ф/К: местно и энтерально • во время еды замедляется всасывание • тк липофильный препарат, то высокие концентр. в тканях и низкие в жидкостях • не проникает в ЦНС • высокие концентрации в ногтях (уже на 11 день высокие концентрации) • проникает через плаценту • метоболизм в печени и выводится желчью и 5% с мочой
Нежелательные явления • Тошнота и рвота (3%), боли в животе, диарея, зуд (1%). • У 2 -5% пациентов – повышение активности ферментов печени (АСТ) • 180 случаев острого токсического гепатита • при высоких дозах (600 -800 мг/сутки) токсическое действие на метаболизм стероидов человека: импетенция, гинекомастия, выпадение волос. • Кетоконазол применяют для подавления синтеза стероидов при преждевременном половом созревании и гормонопродуциирующей карциноме.
МИКОНАЗОЛ с 1969 г • Спектр –кандида, аспергиллы, дерматофитоз; глубокие микозы вызванные гистоплазмоз, бластомикоз, хромомикоз, грамположительные кокки (стафи и стрепто) • Ф/К: • -местно и энтерально и в/в • из ЖКТ всасывается плохо, менее 50% • хуже чем кетоконазол проникает в ткани и жидкости • метоболизм в печени и выводится желчью
Нежелательные явления • Зуд • тошнота, рвота, озноб • Анемия, тромбоцитопения и гипонатриемия
ПРОИЗВОДНЫЕ АЛЛИЛАМИНОВ • Механизм подавляет активность фермента эпоксидазы, ответственного за синтез эргостерола • Эффект фунгицидный • Спектр кандида, дерматофиты, пенициллы, мукор
ТЕРБИНАФИН (ламизил) • Формы крем, раствор для наружного применения и спрей • Эффект местный и системный • Ф/К хорошо всасывается из ЖКТ до 70% Смах в ПК через 2 часа биотрансформация в печени, НО НЕ ГЕПАТОТОКСИЧЕН вывод с мочой в виде метаболитов и через кожу • Нежелательные эффекты Диспепсия (3%), сыпь Зуд, жжение Нейтропения
ГРИЗЕОФУЛЬВИН Механизм • связывается с кератином и нарушает синтез клеточной стенки грибов, репликацию ДНК и белка Эффект • фунгистатический Спектр • самый узкий спектр – эпидермомикозы Вторичная резистентность не развивается Ф/К • хорошо всасывается из ЖКТ • Смах в ПК через 5 час • Связь с БПК до 80% • Проникает в печень, мышцы, кожу и ее придатки • Для создания терапевтической С в коже надо 33 -56 дней а ногти – 8 месяцев • Биотрансформация в печени • Вывод с мочой в виде метаболитов (75%) Нежелательные эффекты (по частоте) • Фотосенсибилизация, крапивница, дисфункция ЖКТ, утомляемость, головная боль (50%), рвота, головокружение • Лейкопения и лимфопения (редко) ПРОТИВОПОКАЗАН • При системной красной волчанке (обостряет процесс)
ЦИКЛОПИРОКС (батрафен) Механизм • подавляет транспорт субстратов для синтеза мембраны грибов через связывание с органелами Эффект • Фунгицидный Спектр • дерматофиты, кандида, плесневые грибы, грамотрицательные бактерии (эшрихии и сальмонелы), грамположительные (стафи и стрептококки), трихомонады, микоплазмы и хламидии. некоторые бактерии Формы • раствор, крем, пудра, лак, вагинальные свечи Эффект • местный
Скачать презентацию Классификация Патогенные грибы Условно-патогенные грибы
КФ грибы.ppt