КЛАССИФИКАЦИЯ КЛИНИКА ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА К

КЛАССИФИКАЦИЯ, КЛИНИКА ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА К. м. н. Иванова И. Л. Кафедра неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики ИГМА

Этиологическая структура паркинсонизма 1. Первичный паркинсонизм §Болезнь Паркинсона §Ювенильный паркинсонизм 2. Вторичный (симптоматический) паркинсонизм §Сосудистый паркинсонизм §Лекарственный паркинсонизм Постэнцефалитический паркинсонизм §Паркинсонизм при гидроцефалии §Посттравматический паркинсонизм §Токсический паркинсонизм §Паркинсонизм при опухолях мозга

Этиологическая структура паркинсонизма 3. Паркинсонизм при мультисистемных нейродегенеративных заболеваниях ЦНС (паркинсонизм "плюс") 3. 1. Преимущественно спорадические формы -мультисистемная атрофия -прогрессирующий надъядерный паралич -болезнь диффузных телец Леви -кортикобазальная дегенерация -паркинсонизм-деменция-БАС -болезнь Альцгеймера

Этиологическая структура паркинсонизма 3. 2. Наследственные формы -болезнь Гентингтона -гепатолентикулярная дегенерация -спиноцеребеллярные дегенерации -семейная кальцификация базальных ганглиев

Частота основных видов паркинсонизма 1. Болезнь Паркинсона - 80% 2. Вторичный паркинсонизм - 10% 3. Мультисистемные дегенерации ЦНС - 10%

Эпидемиология неврологических заболеваний (на 100 000 населения) British Society of Rehabilitation Medicine, 1993 Заболевани е ЧМТ Заболевае- Распростра Инвалиди мость/в год -ненность -зация 1330 ? 150 Инсульт 220 600 360 Эпилепсия 70 960 420 Болезнь Паркинсона Опухоль мозга 20 180 72 16 45 16

Заболеваемость и распространенность болезни Паркинсона §Заболеваемость в год: 20/100. 000 §Распространенность у пожилых: 1% §Распространенность варьирует в различных географических зонах

2, 5% 1, 3% 0, 5% 60 лет 75 лет 85 лет Инвалидизация через 3 -5 лет Средняя продолжительность жизни – 15 лет Причины смерти: легочные инфекции, аспирация, инфекции мочевых путей, тромбоэмболия легочной артерии, осложнения падений

Диагностика паркинсонизма Брадикинезия в сочетании с не менее чем одним из следующих симптомов: 1. мышечная ригидность 2. тремор покоя с частотой 4 -6 Гц 3. постуральная неустойчивость

Асимметрия гипокинезии

Постуральная нестабильность

Гипокинезия туловища

Затруднения при вставании со стула

Клинико-диагностические критерии болезни Паркинсона Критерии, подтверждающие диагноз болезни Паркинсона (не менее трех признаков) §Асимметричное начало §Тремор покоя §Медленное прогрессирующее течение §Длительное течение заболевания (10 лет или более) §Высокая эффективность препаратов леводопы §Лекарственные дискинезии, вызванные терапией леводопой §Отсутствие очаговых изменений при нейровизуализационных исследованиях головного мозга

Патоморфология болезни Паркинсона -дегенерация и депигментация нейронов черной субстанции -дегенерация нейронов голубого пятна и покрышки ствола мозга -тельца Леви (альфа-синуклеин)

Патоморфологические изменения при болезни Паркинсона

Гибель нигростриарных нейронов (ПЭТ)

Нейрохимические нарушения при паркинсонизме §уменьшение синтеза дофамина §увеличение количества ацетилхолина §увеличение количества глутамата, аспартата §уменьшение количества норадреналина, серотонина, энкефалинов

Патогенез болезни Паркинсона внешние факторы возраст наследственность окислительный стресс увеличение возбуждающих аминокислот деградация белков избыточное накопление ионов кальция нарушение обмена железа воспаление глии недостаточность нейротрофических факторов дефекты митохондрий активация апоптоза гибель нигростриарных нейронов

Стадии болезни Паркинсона (По Хен и Яру) 1. Незначительные симптомы гемипаркинсонизма 2. Умеренные симптомы билатерального паркинсонизма 3. Присоединение постуральных нарушений 4. Выраженная постуральная нестабильность, может самостоятельно передвигаться 5. Обездвиженность, прикованность к креслу, кровати

Особенности поздних стадий болезни Паркинсона § § § Моторные флуктуации Лекарственные дискинезии Акинетические кризы Вегетативные расстройства Когнитивные нарушения

Распространенность двигательных флуктуаций и дискинезий при БП Флюктуации Дискинезии Моторные флюктуации § Частота моторных Общая распространенность флуктуаций возрастает (n=124) 29% 19% Лечение леводопой длительность < 5 лет 21% 6 – 9 лет 56% < 10 лет 100% на 10 % в год при длительной леводопотерапии § После 5 лет лечения у 13% 50% больных БП 36% наблюдается феномен 87% изнашивания дозы

двигательных флуктуаций и дискинезий (сроки терапии - 2 Истощение эффекта дозы года) 38 -50% Лекарственные дискинезии – 30% Феномен «on-off» - 5 -10%

Частота двигательных флуктуаций на разных стадиях БП § § § 1 стадия - 10% 2 стадия - 38% 3 стадия - 50%

Механизмы моторных флюктуаций и дискинезий § Уменьшение числа пресинаптических терминалей § Пульсирующая стимуляция рецепторов § Изменение чувствительности рецепторов § Изменение функционального состояния стриарных нейронов § Изменение периферической фармакокинетики леводопы

МОТОРНЫЕ ФЛУКТУАЦИИ § «Истощение» дозы леводопы § «Включение» - «выключение» (on-off) - предсказуемые - непредсказуемые § Неравномерный эффект дозы леводопы в течение суток § Застывания - предсказуемые - непредсказуемые

Лекарственные дискинезии § Хореоатетоз мышц конечностей, шеи § Оромандибулярная дискинезия § Спастическая кривошея § Торсионная дистония § Дистония конечностей § Нарушения позы § Миоклонии, тики

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ДИСКИНЕЗИИ «ДИСКИНЕЗИЯ ВЫКЛЮЧЕНИЯ» «ДВУХФАЗНАЯ ДИСКИНЕЗИЯ» Возникает в период окончания однократной дозы Возникает в начале и в самом конце периода «включения» « «ДИСКИНЕЗИЯ ПИКА ДОЗЫ» Возникает на фоне эффекта однократной дозы

Лечение болезни Паркинсона 1. Фармакотерапия § симптоматическая терапия §нейропротекторная терапия 2. Медико-социальная реабилитация § диспансерное наблюдение § школы для больных и их родственников § обучающие программы § психотерапевтические занятия § группы поддержки 3. ЛФК, физиотерапия 4. Нейрохирургическое лечение 5. Вспомогательная терапия (коррекция побочных эффектов, вегетативных, когнитивных и др. расстройств)

Факторы, влияющие на выбор терапии § степень тяжести БП § возраст § эффективность препарата § когнитивные нарушения § сопутствующие заболевания § социальные аспекты § побочные эффекты § фармакоэкономические аспекты

Противопаркинсонические средства 1. Антихолинергические средства 2. Препараты амантадина 3. ДОФА-содержащие средства 4. Агонисты дофаминовых рецепторов 5. Ингибиторы МАО типа В 6. Ингибиторы КОМТ

АМАНТАДИН За Против § Возможность нейропротекторного действия § Коррекция дискинезий на поздней стадии § Возможность парентерального введения при декомпенсациях и акинетических кризах (ПК-Мерц) § Малая эффективность в монотерапии § Возможность развития толерантности § Наличие побочных эффектов (галлюцинаций, ухудшение когнитивных функций)

ПРЕПАРАТЫ ЛЕВОДОПЫ За Против § Высокая § Нейротоксический эффективность эффект ? § Обеспечение § Неизбежное развитие контроля трех флуктуаций и основных дискинезий симптомов § Отсутствие влияния § Значительное на прогрессирование улучшение заболевания и качества жизни некоторые симптомы

Реакция на леводопу по мере прогрессирования БП Ранние стадии БП Порог рекции 2 4 6 Время (ч) Порог развития дискинезий Порог реакции Леводопа 2 4 6 Клинический эффект Порог развития дискинезий Леводопа Поздние стадии БП Умеренная степень БП Порог реакции Леводопа 2 4 6 Время (ч) l Длительное двигательное улучшение l Укорочение периода двигательной активности l Короткий период двигательного улучшения l Низкая частота развития дискинезий l Увеличение частоты лекарственных дискинезий l Период “ON” практически всегда сопровождается появлением дискинезий .

СЕЛЕГИЛИН За Против § Нейропротекторн ый эффект? § Удлинение т действия леводопы при феномене истощения дозы § Малая эффективность при монотерапии § Усиление побочных эффектов леводопы (дискинезий) § Ограничение возможности назначения некоторых антидепрессантов

ИНГИБИТОРЫ КОМТ За Против § Отсутствие необходимости титрации дозы § Уменьшение моторных флуктуаций § Уменьшение риска развития изнашивания дозы § Эффективны только в комбинации с препаратами леводопы § Усиление лекарственных дискинезий § Гепатотоксичный эффект Толкапона

Преимущества агонистов дофамина ØCелективное воздействие на различные подгруппы дофаминовых рецепторов Ø Прямая стимуляция постсинаптических ДА рецепторов ØОтсутствие свободных радикалов при метаболизме ØОтсутствие конкуренции с белками пищи при транспорте через ЖКТ и ГЭБ ØБолее длинный Т 1/2 период, чем у препаратов леводопы, более продолжительная стимуляция рецепторов

Преимущества агонистов дофамина ØСнижение риска возникновения или уменьшение моторных флуктуаций и лекарственных дискинезий, вызванных длительным приемом леводопы ØВозможность уменьшения суточной дозы леводопы ØНейропротективные свойства в эксперименте in vitro и in vivo

Применение агонистов ДАрецепторов § Ранние стадии БП § нейропротекция § монотерапия § комбинация с амантадином, холинолитиком, селегилином § Поздние стадии БП § комбинация с леводопой § уменьшение дозы леводопы (10 -30%) § уменьшение двигательных флюктуаций § уменьшение лекарственных дискинезий

Нейропротекторное действие агонистов ДА-рецепторов 1. Уменьшение синаптического кругооборота дофамина 2. Антиоксидантный эффект (стимуляция D 1 -рецепторов, синтез белков с антиоксидантными свойствами) 3. Стимуляция аутотрофической функции нейронов 4. Снижение тонуса расторможенных структур (субталамического ядра) и уменьшение выработки глутамата

АГОНИСТЫ ДОФАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ За Ø Возможность нейропротекторного эффекта Ø Эффективность на ранней стадии БП сопоставима с леводопой Ø Позволяют отсрочить развитие флуктуаций Ø Не индуцируют дискинезии Ø Влияние на тремор Ø Коррекция флуктуаций и Против Ø Увеличение стоимости лечения

Агонисты ДАрецепторов

Эрголиновые агонисты ДА рецепторов (побочные эффекты) ØПериферический вазоспазм ØСтенокардия ØАртериальная гипотензия ØРинит ØЭритромелалгия ØПлеврит ØПлевральный и легочный фиброз ØРетроперитонеальный фиброз

Классификация ДА рецепторов D 1 рецепторы D 2 рецепторы Подтипы D 1 D 5 D 2 D 3 D 4 D 1, D 2 субкортикальные D 3, D 4, D 5 кортикальные

Действие АДАР на различные типы ДАрецепторов Препарат D 1 D 2 D 3 D 4 D 5 Бромокриптин – ++ + Перголид + +++ +++ + Прамипексол (мирапекс) – ++++ ++ + Пирибедил (проноран) – +++ ++ +

Проноран – агонист дофамина с 2 - норадренергической активностью Проноран способен воздействовать на симптомы: § чувствительные к леводопе § малочувствительные к леводопе 2 -норадренергические свойства Селективная стимуляция D 2/D 3 -рецепторов • Ригидность • Тремор • Брадикинезия • Память • Внимание • Гибкость мышления Двигательные нарушения Когнитивные нарушения Другие • Поза • Походка • Дискинезии • Память • Активность • Отвлекаемость • Вегетативная недостаточность Адаптировано из Breffel Courbon C, et al. CNS Drugs. 1998; 10: 189 -207. 18

ПРОНОРАН уменьшает выраженность трех основных симптомов болезни Паркинсона Средняя тяжесть заболевания по шкале Webster 2. 0 1. 5 РИГИДНОСТЬ ТРЕМОР БРАДИКИНЕЗИЯ P<0. 001 1. 0 - 41% - 31% - 47% 0. 5 0. 0 Д 90 Д 0 N = 90 режим дозирования: средняя суточная доза - 4 таблетки ПРОНОРАНА Д 90 Впервые начатое лечение в монотерапии Rondot P. Neurol. 1992; 239 (suppl 1): S 28 -S 34. 19

Cуммарный балл по III разделу UPDRS Добавление Пронорана к леводопе на ранней стадии заболевания увеличивает эффективность лечения n=273 30 * 25 Рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование - 35% 20 15 10 Плацебо Проноран 5 0 М 6 Время (мес. ) *Р=0, 009 Проноран значительно уменьшает двигательные нарушения Kwiecinski H, et al. Neurol. 2002; 58: A 163. 51 20

На поздней стадии заболевания ПРОНОРАН повышает эффективность лечения леводопой Бальная оценка тяжести заболевания по шкале Beck and Holzer (%) РИГИДНОСТЬ ТРЕМОР АКИНЕЗИЯ В комбинации с L-Допой - 15% - 16% до назначения ПРОНОРАНА - 47% через 15. 2 месяца после комбинированного лечения ПРОНОРАНОМ и леводопой Truelle JL. Nouv Presse Med. 1977; 6: 2987 -2990 21

Динамика моторных флюктуаций и лекарственных дискинезий на фоне лечения Пронораном время, мин 600 500 400 300 200 100 0 до лечения "on-time" после лечения "off-time" “on-time” увеличилось на 6, 2 % “off-time” уменьшилось на 16, 5% р< 0, 05 40 35 30 25 20 15 10 5 0 до лечения после лечения дискинезии "пика"дозы дискинезии "выключения" Уменьшилась выраженность дискинезий “пика” дозы - на 34, 9% дискинезий “выключения” - на 26, 1% Эффективное антипаркинсоническое средство для коррекции моторных флюктуаций и дискинезий Федорова Н. В. с соавт. Ж-л невр. и психиат. им. С. С. Корсакова. 2003; № 9 т. 103: 71 -72. 33

Проноран при недостаточной эффективности проводимой терапии 1. Позволяет снизить суточную дозу леводопы 2. Оказывает дополнительное действие при недостаточной эффективности леводопы 3. Уменьшает малочувствительные к леводопе двигательные расстройства (постуральная нестабильность, поза и походка) 4. Уменьшает дискинезии и флюктуации, вызванные леводопой 5. Улучшает когнитивные функции …таким образом продлевая эффективность антипаркинсонического лечения 36

Мирапекс (прамипексол): основные преимущества Ø Эффективен при всех стадиях болезни Паркинсона: улучшает качество жизни пациентов Ø Быстрое развитие клинического эффекта Ø Позволяет отсрочить назначение леводопы при ранних стадиях болезни Ø Позволяет снизить суточную дозу леводопы и продолжительность периодов «выключения» при поздних

Мирапекс (прамипексол): основные преимущества Ø Может сочетаться с леводопой и противопаркинсоническими препаратами других групп Ø Удобный подбор дозы Ø Период полувыведения от 8 до 12 часов Ø Биодоступность более 90 % Ø В значительной степени выводится почками Ø Минимальный метаболизм в печени

Мирапекс (прамипексол): форма выпуска ТАБЛЕТКИ 0, 125 0, 25 мг 1, 0 мг 1, 5 мг

Мирапекс (прамипексол): рекомендуемая дозировка Неделя терапии 1 Режим Суточная дозирования доза 3 х 0, 125 0, 375 2 3 х 0, 25 0, 75 3 3 х 0, 5 1, 5 4 3 х 1, 0 3, 0 5 3 х 1, 5 4, 5

Спектр побочных эффектов мирапекса у больных БП ØДиспепсические ØЗрительные галлюцинации ØОртостатическая гипотензия ØПериферические отеки ØСонливость

СХЕМА ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С БП В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВОЗРАСТА Возраст До 50 лет Начало лечения Агонист + амантадин + холинолитик эффективности + селегилин Продолжение лечения При недостаточной добавляют низкие дозы леводопы

СХЕМА ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С БП В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВОЗРАСТА Возраст Продолжение лечения 50 -70 лет Добавить Начало лечения Агонист низкие мг/сут) дозы + селегилин леводопы + амантадин (300 -400

СХЕМА ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С БП В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВОЗРАСТА Возраст Старше 70 лет Начало лечения Препараты леводопы Продолжение лечения Агонисты + ингибиторы КОМТ, МАО (титрование от 200 -400 до 600 -800 мг/сут) при появлении флуктуаций и дискинезий

Алгоритм терапии болезни Паркинсона Болезнь Паркинсона Нелекарственные методы Фармакотерапия Нейропротекция Обучение, группа поддержки, ЛФК, питание, психотерапия Функциональные нарушения Да агонисты ДА-рецепторов, амантадины, холинолитики Нет Леводопа

Алгоритм терапии болезни Паркинсона Увеличение дозы леводопы Комбинированная терапия: Леводопа + +/- агонисты ДА - рецепторов побочные эффекты +/- амантадин Двигательные флюктуации лекарственные дискинезии +/- селегилин +/- ингибитор КОМТ Неудовлетворительный фармакотерапевтический контроль Хирургическое лечение

Экономические потери, вызванные болезнью Паркинсона (1997 г. , США) § На 1 больного – 24 000$ § Прямые расходы – 9 000$, в том числе лекарственные средства – 2 000$ § Косвенные расходы – 15 000$

БЛАГОДАРЮ ЗА ВНИМАНИЕ