Классификация аутоиммунных болезней печени АИГ ПБЦ ПСХ Вариантные формы: АИГ/ПБЦ АИГ/ПСХ
АУТОИММУННЫЙ ГЕПАТИТ - НЕРАЗРЕШИВШЕЕСЯ ВОСПАЛЕНИЕ ПЕЧЕНИ НЕИЗВЕСТНОЙ ЭТИОЛОГИИ, ХАРАКТЕРИЗУЮЩЕЕСЯ ПЕРИПОРТАЛЬНЫМ ИЛИ БОЛЕЕ ОБШИРНЫМ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫМ ПРОЦЕССОМ, НАЛИЧИЕМ ГИПЕРГАММАГЛОБУЛИНЕМИИ И ТКАНЕВЫХ АУТОАНТИТЕЛ, КОТОРОЕ В БОЛЬШИНСТВЕ СЛУЧАЕВ ОТВЕЧАЕТ НА ИММУНОСУПРЕССИВНУЮ ТЕРАПИЮ
ОБЩАЯ СХЕМА ПАТОГЕНЕЗА АУТОИММУННОГО ГЕПАТИТА ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬ Дефект иммунологического контроля аутореактивности (потеря толерантности к аутоантигенам) Триггеры: - гепатотропные вирусы (А, В, С, D, G) - негепатотропные (EBV, HSV-I) - лекарства - факторы окружающей среды Появление и персистенция “запрещенных клонов” аутореактивных клеток ВОСПАЛЕНИЕ НЕКРОЗ АПОПТОЗ ФИБРОЗ ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ
ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬ ПРИ АУТОИММУННОМ ГЕПАТИТЕ • В ЕВРОПЕ И СЕВЕРНОЙ АМЕРИКЕ - HLA-B 8 -DR 3 (молодой возраст, тяжелое течение), РЕЖЕ HLA-B 8 -DR 4 (пожилой возраст, мягкое течение) • В ЯПОНИИ - ТОЛЬКО HLA DR 4 King`s College Hospital, London, UK ·НАБЛЮДЕНИЕ СЕМЕЙНЫХ СЛУЧАЕВ ЗАБОЛЕВАНИЯ Ohira et al. , Fukushima J. Med. Sci. 1998; 44(2): 113 -120 ·ПОЛОВАЯ ГЕТЕРОГЕННОСТЬ ·ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ, КОНТРОЛИРУЮЩИХ ПРОДУКЦИЮ ЦИТОКИНОВ TNF – Czaja A. J. et al. Gastroenterology 1999; 117(3): 645 -652
Иммуногенетические маркеры АИГ Страны HLA Гены «протекторы» Австралия В 8 B 15 Mackay [1980 г. ] Англия В 8 B 15 Bailey [1984 г. ] Аргентина А 11, DR 4 DQ B 1*0301 Marcos [1994 г. ] Германия DR 3, DR 4 B 15 Manns [1991 г. ] Италия А 3 B 15 Mazzilli [1977 г. ] Meксика DR 4, DQ A 1 DQ B 1*0301 Vazquez-Garcia [1998 г. ] Россия B 8, B 18, DR 3 B 7, B 17 CША А 1, В 8, DR 3 В 15 Czaja [1990 г. ] Финлянди я B 8 B 15 Salaspuro [1977 г. ] Швеция B 8 В 15 Lindberg [1977 г. ] Япония В 5, DR 4 В 15 Seki [1992 г. ] Авторы Крель П. Е, Попов Е. А. [1980, 1992 г. ]
КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРСТИКА АУТОИММУННОГО ГЕПАТИТА 50 -200 случаев на 1 млн. населения ·ПРЕИМУЩЕСТВЕННОЕ ПОРАЖЕНИЕ ЖЕНЩИН (М: Ж=1: 4) · БИПОЛЯРНОЕ РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ King`s College Hospital, London, UK · ШИРОКИЙ СПЕКТР КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ: ОТ БЕССИМПТОМНОГО ДО ТЯЖЕЛОГО, ИНОГДА ФУЛЬМИНАНТНОГО ГЕПАТИТА С НАЛИЧИЕМ ИЛИ БЕЗ ВНЕПЕЧЕНОЧНЫХ ПРОЯВЛЕНИЙ · ВОЗМОЖНО СПОНТАННОЕ ИЛИ ВОЗНИКАЮЩЕЕ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ УМЕНЬШЕНИЕ АКТИВНОСТИ ЗАБОЛЕВАНИЯ (ВПЛОТЬ ДО РЕМИССИИ) · ПРИ ПЕРВОМ ОБСЛЕДОВАНИИ КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ ОБНАРУЖИВАЮТ У 25% БОЛЬНЫХ, ПРИ ПЕРВОЙ БИОПСИИ ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ ВЫЯВЛЯЕТСЯ У 85% БОЛЬНЫХ
Распределение больных по полу и возрасту в период первого наблюдения (n=73) (n=65) (n=8) лет Средний возраст 32 ± 2, 1 лет Средняя продолжительность болезни 6, 3 ± 1, 1 лет Клиника им. Е. М. Тареева, 2004 г.
Частота внепеченочных проявлений у больных АИГ По данным литературы: 48 -88% (Czaja A. , Sherlok S. , Апросина З. Г. )
Дебют болезни у больных АИГ (n=73) Печеночные проявления (n=20) 27, 4% 53, 4% 72, 6% Внепеченочные проявления (n=39) 19, 2% Сочетание печеночных и внепеченочных проявлений (n=14) Клиника им. Е. М. Тареева, 2004 г.
Число внепеченочных поражений у больных АИГ 13, 2% 75, 5% 11, 3% (n=7) (n=6) (n=40) • Длительность АИГ р<0, 01 Клиника им. Е. М. Тареева, 2004 г.
Наиболее частые предполагаемые диагнозы у больных АИГ (n=59) Клиника им. Е. М. Тареева, 2004 г.
Спектр и частота внепеченочных поражений у больных АИГ (n=73) Воспалительное заболевание кишечника Неврологические нарушения Поражение легких Лимфаденопатия Криоглобулинемия Поражение почек Мышечный синдром Синдром Шегрена Тиреоидит Болевой абдоминальный синдром Кожный синдром Эндокринные нарушения Лихорадка Суставной синдром
Аутоиммунный гепатит (лабораторные данные) • • • -глобулины: Иммуноглобулины: Ig. G Аутоантитела: ANA, SMA, LKM 1 LE- клеточный тест: у 15% больных как единственный маркер АИГ, у 12% - в сочетании с ANA, у 4% - в сочетании с SMA, у 8% - все три иммуносерологических маркера Ревматоидный фактор (RF)+ СОЭ Цитопения Эозинофилия Кумбс-положительная гемолитическая анемия Синдром цитолиза: 5 -10 N Гипербилирубинемия: 2 -10 мг/дл Синдром холестаза: 2 N (ЩФ/АСТ или АЛТ < 1, 5)
Сывороточные аутоантитела и частота их выявления у больных АИГ (n=73) SMA+LKM 1 ANA+SMA+LKM 1 Не выявлено ANA 1, 4% ANA+LKM 1 1, 4% 5, 5% 5% SMA 10% 15% 62% ANA+SMA ANA - антинуклеарные антитела; SMA – антитела к гладкой мускулатуре; LKM 1 – печень-почки микросомальные антитела 1 типа Клиника им. Е. М. Тареева, 2004 г.
Аутоиммунный гепатит • АИГ 1 типа (ANA, SMA) • АИГ 2 типа (LKM 1) • АИГ 3 типа (anti-SLA / LP)=АИГ 1 типа
АИГ 1 типа • 85% всех случаев АИГ • преимущественно у женщин (ж: м=8: 1) • чаще встречается у детей и подростков в возрасте от 10 до 20 лет, у взрослых в возрасте от 45 до 70 лет • ANA иили SMA антиактинового типа • частота внепеченочных проявлений и прогноз зависят от фенотипа HLA (DR 3 или DR 4)
АИГ 2 типа • не более 15% всех случаев АИГ • наличие сывороточных анти-LKM-1, невысокий титр ANA и SMA • до 50 -75% составляют дети от 2 до 14 лет, чаще девочки, 4% - взрослые • более низкий уровень иммуноглобулинов (особенно А), частые системные проявления • HCV- инфекция рассматривается как возможная причина в развитии АИГ 2 типа. В связи с этим последний подразделяется на подтипы - 2 а и 2 b • 2 а тип – маркеры HCV-инфекции -/+, клинические проявления соответствуют классическому АИГ. Большинство - молодые женщины с высоким уровнем сывороточных аминотраснфераз, высоким титром анти-LKM-1 и хорошим ответом на кортикостероиды. • 2 b тип - маркеры HCV-инфекции +, старший возраст, преобладают мужчины, титры анти-LKM-1 и активность сывороточных аминотрансфераз ниже. Эти больные рассматриваются как возможные кандидаты для лечения интерферонами.
НИ ОДИН ИЗ КЛИНИЧЕСКИХ, ЛАБОРАТОРНЫХ И МОРФОЛОГИЧЕСКИХ ПРИЗНАКОВ НЕ ЯВЛЯЕТСЯ ХАРАКТЕРНЫМ ДЛЯ АУТОИММУННОГО ГЕПАТИТА ТОЛЬКО ОТСУТСТВИЕ ИММУНОСЕРОЛОГИЧЕСКИХ ПРИЗНАКОВ (АУТОАНТИТЕЛ) ИСКЛЮЧАЕТ ЭТОТ ДИАГНОЗ
МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ПЕЧЕНИ ПРИ АУТОИММУННОМ ГЕПАТИТЕ ЯВЛЯЮТСЯ ХАРАКТЕРНЫМИ, НО НЕСПЕЦИФИЧНЫМИ · ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ (КАК ПРАВИЛО) ВЫСОКОЙ СТЕПЕНИ АКТИВНОСТИ (ПЕРИПОРТАЛЬНЫЕ НЕКРОЗЫ, ПОРТОПОРТАЛЬНЫЕ ИЛИ ЦЕНТРО-ПОРТАЛЬНЫЕ МОСТОВИДНЫЕ НЕКРОЗЫ), РЕЖЕ – ПОРТАЛЬНЫЙ ИЛИ ЛОБУЛЯРНЫЙ ГЕПАТИТ · ПРЕИМУЩЕСТВЕHHO ЛИМФОЦИТАРНАЯ ИНФИЛЬТРАЦИЯ С БОЛЬШИМ КОЛИЧЕСТВОМ ПЛАЗМАТИЧЕСКИХ КЛЕТОК · ОБРАЗОВАНИЕ РОЗЕТОК
МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ПЕЧЕНИ ПРИ АУТОИММУННОМ ГЕПАТИТЕ Портальный гепатит
МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ПЕЧЕНИ ПРИ АУТОИММУННОМ ГЕПАТИТЕ Перипортальный гепатит со ступенчатыми некрозами и лобулярным компонентом
МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ПЕЧЕНИ ПРИ АУТОИММУННОМ ГЕПАТИТЕ Плазматические клетки
Макронодулярный цирроз при АИГ
МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ПЕЧЕНИ ПРИ АУТОИММУННОМ ГЕПАТИТЕ Макронодулярный цирроз печени
МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ПЕЧЕНИ ПРИ АУТОИММУННОМ ГЕПАТИТЕ Макронодулярный цирроз печени
Дифференциальный диагноз АИГ HBs. Ag, HBe. Ag, anti-HBcor Ig. M, Острый гепатит HBV DNA, Хронический гепатит anti-HCV, HCV RNA, EBV, CMV Болезнь Вильсона-Коновалова Идиопатический гемохроматоз 1 - антитрипсиновая недостаточность • Алкогольный гепатит • • •
БАЛЛЬНАЯ СИСТЕМА ОЦЕНКИ ДЛЯ ДИАГНОСТИКИ АИГ (International autoimmune hepatitis group, 1998)
Эффект терапии: полный рецидив Интерпретация суммарного индекса: до леченияопределенный АИГ вероятный АИГ после леченияопределенный АИГ вероятный АИГ +2 +3 11 >15 10 -15 >17 12 -17 12
СТАНДАРТНОЕ ЛЕЧЕНИЕ АУТОИММУННОГО ГЕПАТИТА • Преднизолон 30 -40 мг/сут с последующим по достижении эффекта снижением доз до 15 -10 -5 мг/сут • Преднизолон 10 -20 мг/сут + азатиоприн 50 -100 мг/сут с последующим по достижении эффекта снижением доз до поддерживающих (10 -5 мг/сут и 50 -25 мг/сут соответственно)
ЛЕЧЕНИЕ АУТОИММУННОГО ГЕПАТИТА ВЫСОКОЙ СТЕПЕНИ АКТИВНОСТИ Преднизолон + Азатиоприн 30 мг – первая неделя 60 мг – первая неделя 20 мг – вторая неделя 40 мг – вторая неделя 15 мг – 3 и 4 недели 30 мг – 3 и 4 недели 10 мг – поддеживающая доза 20 мг – длительно Азатиоприн 50 мг со второй недели Преднизолон
КОНТРОЛЬ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ ТЕРАПИИ ДЛИТЕЛЬНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ · ПО МЕНЬШЕЙ МЕРЕ 2 ГОДА · ДО ДОСТИЖЕНИЯ РЕМИССИИ ПО ВСЕМ КРИТЕРИЯМ
ВЫЖИВАЕМОСТЬ БОЛЬНЫХ АУТОИММУННЫМ ГЕПАТИТОМ, ПОЛУЧАЮЩИХ ЛЕЧЕНИЕ КОРТИКОСТЕРОИДАМИ % 10080 60 40 20 1 2 3 4 5 Продолжительность (годы) Czaja A. J. et al. Gastroenterology, 1983; 85: 713 -717 Al-Chalabi, Mc. Farlane IG. et all, J. Hepatology, 2008, 48: 140 -147
Фактор неблагоприятного прогноза при АИГ • Наличие внепеченочных проявлений (р<0, 01) • Положительный РФ (р <0, 0001) • Выявление антител к ДНК (р <0, 05) Клиника им. Е. М. Тареева, 2004 г.
Сроки формирования цирроза печени при АИГ: 5 -6 лет (82%) Развитие ГЦК: 7 -13%
Трансплантация печени при АИГ • Выживаемость больных и трансплантата 83 -92% – 10 -ти летняя -75% • Возврат болезни - у 17% больных через 4, 6± 1 лет Czaja A. J. , Clinics in Liver Disease, 2002
Увеличение печени и селезенки 40 о. С 11/2 -9 -8 см 10 см АСТ/АЛТ Общ. белок (г/л) 4/6 N 8, 2 2, 1 2080 1, 8/2, 2 -глобулины (г/дл) Ig. G Ат ДНК (N до 1, 1) HBs. Ag ЛЕ-кл. + диагноз N 2/3 N «Заболевание печени» отр ЛЕ-кл. - 9 -8 -7 см 9 см N 2, 2 1900 ANA 112 SMA 1: 50 ЛЕ-кл. - 2/3 N N 7, 5 7, 6 2, 1 1, 5 2550 1150 отр 1: 20 отр ЛЕ-кл. - АИГ на стадии ЦП с системными проявлениями Остеопороз, артроз тазобедренного сустава справа 60 лечение 2 N HBs. Ab+ HBe. Ab+ HBc. Ab(сумм)+ HBs. Ag - ХАГ ОВГ? СКВ? N 2, 4 2200 отр РФ 1998 -99 2004 2005 2008 Перелом шейки бедра 3 остеосинтеза Желтуха Клиника им. Е. М. Тареева 1975 1982 1985 1990 лапароскопия Артралгии КИБ 1974 Беременность Кесарево сечение Носовые кровотечения инсоляция Эритема по типу «бабочки» тонзиллэктомия, аденоидэктомия Стац. лечение 1965 1966 1969 1973 лапароскопия И-ва. И. Н. , 1960 г. р. , инвалид II группы ПЗ мг/сут Препараты Са, структум 20 10 -5 АЗ 50 мг/сут 20 10 5 АЗ 50 мг/сут
Лапароскопия (1975 г. ): хронический активный гепатит с началом формирования цирроза левой доли печени. Биопсия печени: в препаратах участки ткани печени с нарушенным балочным строением, гепатоциты в состоянии гидропической дистрофии, участки паренхимы разделены массивными тяжами соединительной ткани с обильной лимфогистиоцитарной инфильтрацией.
Лапароскопия (1985 г. ): признаки цирротической перестройки органа. Биопсия печени: картина хронического персистирующего гепатита с лобулярным компонентом. ЭГДС: вены в толще слизистой пищевода без варикозных изменений. Явления гастрита.
Диагноз: Аутоиммунный гепатит на стадии цирроза печени с синдромом портальной гипертензии (спленомегалия) и системными проявлениями (кожный, суставной, лихорадочный синдромы), длительно леченный кортикостероидами. Осложнения: Распространенный остеопороз, перелом шейки бедра справа (3 остеосинтеза), посттравматический артроз
ПБЦ – хроническое медленно прогрессирующее холестатическое заболевание печени неизвестной этиологии, которое характеризуется негнойным деструктивным гранулематозным холангитом с постепенным разрушением внутрипеченочных желчных протоков (междольковые и септальные), приводящее к формированию билиарного цирроза
Эпидемиология ПБЦ • Австралия, Германия – 1 случай на 100 000 населения • Великобритания, страны Скандинавии, Канада, США – 400 случаев (ср. 30 -60) на 100 000 населения • Заболеваемость 0, 7 -49 (ср. 4 -18) человек на 1 млн. населения • Дебют болезни 40 -70 лет • Ж: М – 8 -10: 1
Этиология ПБЦ - Инфекционные факторы (энтеробактерии, микобактерии, -ретровирус) - Лекарственные препараты (хлорпромазин) - 2 -октиноевая кислота (духи, губная помада, лак для ногтей, пищевые красители) - Факторы внешней среды (курение) - Генетические факторы (HLA DR B 1, B 8), семейные случаи (среди родственников первой линии родства заболеваемость в 500 раз выше, чем в популяции, ранний дебют и более агрессивное течение болезни в последующих поколениях)
Патогенез ПБЦ Аутоиммунные реакции - нарушение клеточного иммунитета (Т-клеточный ответ на экзогенные антигены, Т-клеточная секреция цитокинов, супрессорная Т-клеточная функция, нарушение баланса Th 1/Th 2) - нарушение гуморального иммунитета (образование специфических АМА; АNA – anti-gp 210 – риск быстрого прогрессирования до терминальной стадии)
Генетически детерминированная предрасположенность Инфекции лекарства факторы внешней среды АМА? Негнойный деструктивный гранулематозный холангит холестаз билиарный цирроз
ХОЛЕСТАЗ – уменьшение поступления в двенадцатиперстную кишку желчи вследствие нарушения ее образования, экскреции и/или выведения Патологический процесс может локализоваться на любом участке - от синусоидальной мембраны гепатоцита до доуденального сосочка
МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ ХОЛЕСТАЗА ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ЗАСТОЕМ ЖЕЛЧИ · Дилатация желчных протоков · Разрыв желчных протоков · “Желчные тромбы”, микролиты ОБУСЛОВЛЕННЫЕ НАКОПЛЕНИЕМ КОМПОНЕНТОВ ЖЕЛЧИ: · Накопление желчных пигментов (билирубиностаз) · в гепатоцитах · в купферовских клетках · Накопление желчных кислот в гепатоцитах (стаз холатов) · перистая дегенерация гепатоцитов · Накопление холестерина, фосфолипидов · в макрофагах (“ксантомные” клетки) · в гепатоцитах (“псевдоксантомные” клетки) · в эпителии желчных протоков · Накопление меди, металлопротеинов ПРИЗНАКИ ХОЛЕСТАЗА НЕСПЕЦИФИЧНЫ
Отсутствие морфологических признаков холестаза, очевидного по клиническим и лабораторным данным, не исключает наличие синдрома холестаза Выявление морфологических стигм холестаза при отсутствии клинических и лабораторных данных требует упоминания в диагнозе синдрома холестаза
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ ХОЛЕСТАЗА СИМПТОМЫ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ РЕТЕНЦИЕЙ СУБСТАНЦИЙ, СОДЕРЖАЩИХСЯ В ЖЕЛЧИ • Желтуха • Плейохромия мочи • Кожный зуд • Ксантомы (в т. ч. туберозные) • Ксантелазмы • Ксантомная нейропатия
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ ХОЛЕСТАЗА СИМПТОМЫ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ДЕФИЦИТОМ ЖЕЛЧИ В КИШЕЧНИКЕ • • • Ахоличный стул Нарушение всасывания жиров: - абдоминальный дискомфорт - диарея - стеаторея - похудание Мальабсорбция витаминов: - А ("куриная слепота", ксеродермия) - D (остеодистрофия, переломы) - Е (мышечная слабость, поражение нервной системы у детей) - К (геморрагический синдром)
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ ХОЛЕСТАЗА СИМПТОМЫ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ЗАМЕДЛЕНИЕМ ТОКА ЖЕЛЧИ Холелитиаз Бактериальный холангит СИМПТОМЫ НЕЯСНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ Гиперпигментация кожных покровов Брадикардия Гипотония Лекарственная непереносимость КЛИНИЧЕСКИЙ ИСХОД ХОЛЕСТАЗА Билиарный цирроз (портальная гипертензия, печеночно-клеточная недостаточность)
ЖЕЛТУХА ПРИ ХОЛЕСТАЗЕ
ПИГМЕНТАЦИЯ КОЖИ ПРИ ХОЛЕСТАЗЕ (I)
РАСЧЕСЫ КОЖИ ПРИ ХОЛЕСТАЗЕ (I)
РАСЧЕСЫ КОЖИ ПРИ ХОЛЕСТАЗЕ (II)
КСАНТЕЛАЗМЫ ПРИ ХОЛЕСТАЗЕ
КСАНТОМЫ ПРИ ХОЛЕСТАЗЕ (I)
КСАНТОМЫ ПРИ ХОЛЕСТАЗЕ (II)
КСАНТОМЫ ПРИ ХОЛЕСТАЗЕ (III)
КСАНТОМЫ ПРИ ХОЛЕСТАЗЕ (V)
ОСТЕОМАЛЯЦИЯ ПРИ ХОЛЕСТАЗЕ
ЛАБОРАТОРНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ ХОЛЕСТАЗА • • щелочная фосфатаза -глютамилтранспептидаза лейцинаминопептидаза 5 -нуклеотидаза билирубин (прямой) холестерин, фосфолипиды липопротеиды (Х) аминотрансферазы • • уробилиноген мочи стеркобилин кала • • билирубин мочи мишеневидные эритроциты
ЩЕЛОЧНАЯ ФОСФАТАЗА • • Поражение печени Поражение костей Поражение тонкой кишки Злокачественные опухоли Беременность Рост организма Введение альбумина
ЩЕЛОЧНАЯ ФОСФАТАЗА В ПРЕДЕЛАХ НОРМЫ ПРИ НАЛИЧИИ ХОЛЕСТАЗА Дефицит Zn, Mg B 12 -дефицитная анемия Гипотиреоз Кахексия Лечение антикоагулянтами Врожденная гипофосфатаземия -ГЛЮТАМИЛТРАНСПЕПТИДАЗА В ПРЕДЕЛАХ НОРМЫ ПРИ НАЛИЧИИ ХОЛЕСТАЗА • Наследственный дефицит синтеза желчных кислот
МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ СТАДИИ ПБЦ I стадия – портальная (дуктальная) – признаки хронического негнойного деструктивного холангита междольковых и септальных желчных протоков (деструкция и десквамация желчного эпителия, повреждение базальных мембран протоков, перидуктальная лимфоцитарная инфильтрация) на фоне расширения портальных трактов за счет инфильтрации лимфоцитами, плазматическими клетками, макрофагами, эозинофилами, часто выявляются гранулемы и лимфоидные фолликулы
Хронический негнойный деструктивный холангит (ПБЦ) Гранулема, связанная со стенкой междолькового желчного протока, Klatskin, х25
МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ СТАДИИ ПБЦ II стадия – перипортальная (или дуктулярная) - прогрессирующие деструктивные изменения желчных протоков с перидуктальным фиброзом вплоть до их исчезновения (синдром «исчезающих» желчных протоков), формирование ступенчатых некрозов (выход лимфогистиоцитарного инфильтрата за пределы пограничной пластинки)
МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ СТАДИИ ПБЦ III стадия – септальная (формирующийся цирроз)– прогрессирующий фиброз портальных трактов и перипортальных полей с формированием на месте билиарных некрозов порто-портальных (реже порто-центральных) септ
МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ СТАДИИ ПБЦ IV стадия – цирроз печени монолобулярного (микронодулярного) строения
МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ПЕЧЕНИ ПРИ ПБЦ Микронодулярный цирроз печени
Клиническая характеристика ПБЦ • I стадия (начальная) – клинические проявления отсутствуют, лабораторные признаки холестаза не выявляются, АМА+ (6 лет до , лабораторных изменений) биопсия печени • II стадия – клинические проявления отсутствуют, неспецифическая симптоматика (повышенная утомляемость, тяжесть в правом подреберье), повышение ЩФ и ГГТ (5 лет до появления первых печеночных клинических признаков, до терминальной стадии – 10 -15 лет) • III стадия – прогрессирующая слабость (дисфункция в системе кортикотропин-релизинг фактора или серотонинергической нейротрансмиттерной системы? ), клинические признаки холестаза (кожный зуд, желтуха, ксантомы, ксантелазмы), гепатомегалия, гиперпигментация кожи • IV стадия – декомпенсация – синтетическая функция сохранна, прогрессирование печеночно-клеточной недостаточности, осложнения портальной гипертензии – редко Сроки формирования ЦП 20 -30 -40 лет (84%)
Диагностика ПБЦ • • • ЩФ, -ГТ билирубин прямой АСТ, АЛТ 5 N Гиперхолестеринемия -глобулины, Ig. M изолированно или в сочетании с Ig. G АМА+ (фракция М 2) , у 10% - АМА – ANA – 15 -45% УЗИ – неспецифическая внутрибрюшная (в воротах печени) лимфаденопатия МРТ Биопсия печени
ПБЦ ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ АНТИМИТОХОНДРИАЛЬНЫХ АНТИТЕЛ ПРИ ПБЦ Более специфичны и чувствительны антитела к Е 2 -субъединице ПДГ
Критерии диагностики ПБЦ 1. Клинические проявления (кожный зуд, желтуха, гиперпигментация кожных покровов, ксантомы, ксантелазмы, стеаторея) 2. Лабораторные признаки холестаза (ЩФ, -ГТ) в сочетании с Ig. M и АМА в диагностическом титре 3. Типичные изменения ткани печени при биопсии Диагноз «очевидный» ПБЦ - все три признака Диагноз «вероятный» – 2 признака
Системные проявления ПБЦ По данным литературы: 40 -80 % (Culp K. , Prince M. , Бурневич Э. З. )
Внепеченочные проявления и сочетающиеся заболевания при ПБЦ Эндокринные Аутоиммунный тиреоидит Диффузный токсический зоб Сахарный диабет 1 типа Надпочечниковая недостаточность Экзокринные Синдром Шегрена Недостаточность поджелудочной железы Гематологические Аутоиммунная тромбоцитопения Аутоиммунная гемолитическая анемия Кожные Красные плоский лишай Нейромышечные и суставные Артропатия (неэрозивная) Ревматоидный артрит Злокачественная миастения Миелит Почечные Гломерулонефрит Почечный канальцевый ацидоз Легочные Фиброзирующий альвеолит Саркоидоз Кишечные Целиакия Язвенный колит Болезнь Крона Ревматические Синдром Рейно, Системная склеродермия, CREST-синдром, СКВ, Дерматомиозит, Полимиозит, АФС
Дифференциальный диагноз ПБЦ и ПСХ • Внепеченочная билиарная обструкция - конкременты - стриктуры - опухоли • ПСХ • Лекарственный гепатит • АИГ • ХГС • Алкогольный гепатит • Саркоидоз
Осложнения ПБЦ • Осложнения ЦП (печеночная энцефалопатия, портальная гипертензия, спонтанный бактериальный перитонит) • Специфические – печеночная остеодистрофия • ГЦК – редко (у мужчин пожилого возраста на стадии собственно ЦП) контроль уровня протеина и УЗИ печени каждые 6 -12 мес.
Прогноз ПБЦ • Возраст • Общий билирубин (до 34 мкмоль/л – средняя выживаемость 4, 0 года; при уровне 103 мкмоль/л – 2, 1 года) • Альбумин • Протромбиновое время • Периферические отеки
ЛЕЧЕНИЕ ПБЦ • Диета с ограничением животных жиров • Жирорастворимые витамины (А, D, Е, К) • Уменьшение скорости прогрессирования • Лечение осложнений D-пеницилламин Глюкокортикостероиды I и II поколения Азатиоприн Колхицин Метотрексат Циклоспорин А Микофенолат мофетил Такролимус УРСОДЕЗОКСИХОЛЕВАЯ КИСЛОТА
УРСОДЕЗОКСИХОЛЕВАЯ КИСЛОТА В ЛЕЧЕНИИ ПБЦ (I) • Оптимальная доза - 13 -20 мг/кг/сут • Субоптимальная доза - ≤ 10 мг/кг/сут У больных ПБЦ с кожным зудом, гипербилирубинемией, выраженной дуктопенией и IV стадией ПБЦ лечение УДХК может быть начато с субоптимальных доз (250 мг/сут) с достижением оптимальной через 6 -9 мес Angulo P. et al. Hepatology 1999; 30: 830 -835 Van Hoogtraten H. J. F. et al. Aliment. Pharmacol. Ther. 1998; 12: 965 -971
Холестаз УРСОДЕЗОКСИХОЛЕВАЯ КИСЛОТА В ЛЕЧЕНИИ ПБЦ (II) • Торможение прогрессирования развития собственно цирроза печени УДХК Плацебо 13 49 Время прогрессирования с I до IV ст. , гг. 20, 6 12, 0 Время прогрессирования с I до IV ст. , гг. 6, 6 4, 7 Частота цирроза печени, % Angulo P. et al. Hepatology 1999; 29: 644 -647 • Отдаление времени появления признаков портальной гипертензии (наблюдение 4 года) УДХК Частота выявления портальной гипертензии, % Плацебо 16 58 Poupon R. E. et al. Gastroenterology 1997; 113: 884 -890
ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ПРЕДПОСЫЛКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ КОМБИНАЦИИ УРСОДЕОКСИХОЛЕВОЙ КИСЛОТЫ И ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ ПРИ ПБЦ • n=480, t=712 пациенто-лет • Вероятность развития цирроза спустя 5 лет лечения УДХК, % • » I IV » III IV 4 12 59 Независимые факторы риска прогрессирования заболевания при лечении УДХК: – - уровень сывороточного билирубина – - наличие и выраженность лимфоцитарных ступенчатых некрозов • Риск прогрессии ПБЦ со II до IV стадии при лечении УДХК в течение 3 лет, % » Минимальные некрозы » Выраженные некрозы 0 25 Manns M. P. et al. Ed. Cholestatic Liver Diseases. Kluwer Academic; 1998. 271 -277
ПСХ – хроническое медленно прогрессирующее холестатическое заболевание печени неизвестной этиологии, которое характеризуется негнойным деструктивным воспалением и склерозом вне- и/или внутрипеченочных желчных протоков, приводящее к формированию вторичного билиарного цирроза
Эпидемиология ПСХ • Северная Европа, США, Канада – 2 -7 случаев на 100 000 населения • Возраст 25 -45 лет • М: Ж = 2: 1
Этиология ПСХ Инфекционные факторы - Энтеробактерии - Вирусы - реовирус III типа - CMV - Простейшие криптоспоридии микроспоридии Факторы окружающей среды
При ЯК повышается проницаемость кишечного эпителия, что позволяет бактериальным токсинам, например эндотоксину, проникать через собственную пластинку и в итоге через воротную вену попадать в печень. Эти токсины могут быть причиной перихолангита, нарушения экскреции жёлчи и выраженного повреждения жёлчных протоков. Возможна их энтерогепатическая циркуляция.
Патогенез ПСХ • Генетические факторы (HLA A 1, B 8, DR 2, DR 3, DR 6), семейные случаи (риск развития заболевания у близких родственников в 100 раз выше, чем в популяции) • Нарушение клеточного и гуморального иммунитета (повышение уровня Ig. M, p-ANCA)
Морфологическая характеристика • Морфологический субстрат – хронический негнойный деструктивный холангит с поражением всех отделов билиарной системы на различных этапах его эволюции в билиарный цирроз. • Особенность холангита при ПСХ – облитерирующий, фиброзный характер с массивным склерозом стенок протоков и выраженным перидуктальным фиброзом (феномен «луковичной шелухи» ) со сдавлением вплоть до полного исчезновения просвета протоков • Гистологические стадии аналогичны ПБЦ
МАКРОСКОПИЧЕСКИЙ ВИД ПЕЧЕНИ ПРИ ХОЛЕСТАЗЕ Билиарный цирроз в исходе ПСХ (нативный препарат)
Первичный склерозирующий холангит Утолщение базальной мембраны желчных протоков, х160
ПСХ Хронический негнойный деструктивный холангит концентрические отложения коллагена - симптом “луковичной шелухи”, х40
ПСХ Изменение эпителия внутрипеченочного жёлчного протока и концентрические отложения коллагена в виде луковичной шелухи
Клиническая картина • 21 -44% - бессимптомно • Выявляется случайно или при обследовании больных с ВЗК, или на стадии ЦП (появление признаков портальной гипертензии и/или печеночно-клеточной недостаточности) • Кожный зуд – 20 -40% • Желтуха – 27 -30% • Боли в правом подреберье – 33 -37% • Лихорадка - 11 -35% • Гепатомегалия – 44 -55% • Остеопения - 50% • Спленомегалия – 29 -30% • ВРВП – 7 -36%, асцит – 2 -4% • Признаки длительного холестаза (ксантомы, ксантелазмы, гиперпигментация кожи, симптомы дефицита жирорастворимых витаминов) редко
Клинические стадии ПСХ • I стадия – бессимптомное течение (отсутствие клинических и лабораторных признаков), выявляется при целенаправленном поиске ПСХ у больных ВЗК • II стадия - отсутствие клинических проявлений, повышение ЩФ, -ГТ • III стадия – прогрессирующая слабость, клинические признаки холестаза (кожный зуд, желтуха), гепатомегалия • IV стадия – признаки декомпенсированного ЦП Сроки формирования ЦП – 20 -40 лет (75%)
Диагностика ПСХ • • ЩФ, -ГТ 3 -10 N Билирубин прямой АСТ, АЛТ до 5 N (75 -90%) Ig. M, Ig. G незначительная гипер- -глобулинемия ANA (7 -77%), SMA (13 -20%), AMA (5%) p-ANCA (33 -93%) МРТ (ЭРХПГ для проведения биопсии или лечебных манипуляций)
МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ ПСХ • Холангиография - эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография - интраоперационная - чрескожная чреспечёночная - чрескожная чреспузырная (дети) - магнитнорезонансная • Биопсия печени • Подтверждение диагноза при выявлении специфических признаков (склероз стенок протоков и перидуктальный фиброз, сдавливающий просвет) • Уточнение стадии поражения (формирование или наличие цирроза печени) • Метод выбора при поражении мелких внутрипечёночных протоков (мелкопротоковая форма ПСХ)
ЭНДОСКОПИЧЕСКАЯ РЕТРОГРАДНАЯ ХОЛАНГИОПАНКРЕАТОГРАФИЯ ПРИ ПСХ (I)
Primary sclerosing cholangitis: MRCP and ERCP
Oxford Meeting 2012 Update on PSC
Oxford Meeting 2012 Update on PSC
Системные проявления - - Частота - 20% ВЗК (язвенный колит 50 -90%, болезнь Крона -10%) Инсулинзависимый сахарный диабет (10, 1%) Поражение щитовидной железы (8, 4%) Псориаз (4, 2%) Аутоиммунный панкреатит (Ig. G 4)
ОСЛОЖНЕНИЯ ПСХ • • • Холелитиаз - 22 -56% Стриктуры протоков - 20 -23% Бактериальный холангит – 15 -35% Колоректальный рак Cr pancreas Холангиокарцинома – 6 -18%
Факторы риска развития холангиокарциномы при ПСХ • ПСХ IV ст. + ВЗК • • Продвинутая стадия болезни Злоупотребление алкоголем Курение Сахарный диабет
Диагностика холангиокарциномы при ПСХ • Ранняя диагностика затруднена • Ускорение прогрессирования заболевания необъяснимое другими причинами • резкое нарастание холестаза • повышение СА 19 -9 (выше 100 МЕ/мл) • МРХГ • Абсолютное противопоказание для ОТП – высокая частота рецидива (3 -х летняя выживаемость после ОТП 0 -39%)
Лечение ПСХ • УДХК 12 -15 мг/кг/сут • Фибраты (безафибрат, фенофибрат) при неэффективности УДХК (снижение уровней ЩФ, ГГТ, АЛТ, Ig. M) ? • Антибиотики широкого спектра действия (фторхинолоны) – профилактика бактериального холангита при ЭРХПГ
ХИРУРГИЧЕСКОЕ И ЭНДОСКОПИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ СТРИКТУР ПРОТОКОВ ПРИ ПСХ • Эндоскопическая баллонная дилятация • Эндопротезирование • Билиодигестивные анастомозы
Показания к трансплантации печени ПБЦ ПСХ Билирубин > 100 мкольл Асцит Билирубин > 100 мкмольл ЦП с синдромом портальной гипертензии Кровотечение из ВРВП Рецидивирующий бактериальный холангит Рефрактерный кожный зуд, остеопения 66 -85% 20% 5 -летняя выживаемость Рецидив 70 -85% 1 -33% - развитие ХКЦ редко - появление ЯК - обострение ВЗК 39% - колоректальный рак 14 -17%
Смешанные синдромы Диагностические критерии АИГ/ПБЦ Признаки АИГ 1 АМА+ Клинические, лабораторные и/или гистологические признаки холестаза Балльная оценка для АИГ>10 АИГ/ПСХ Молодой возраст (49%), реже связь с ВЗК, высокая лабораторная и гистологическая активность печеночного процесса, эффективность ГКС Признаки АИГ 1 АМАКлинические, лабораторные и/или гистологические признаки холестаза Воспалительные заболевания кишечника Холангиографические признаки ПСХ Балльная оценка для АИГ>10 АИГ+ХВГ: с преобладанием аутоиммунного компонента SMA или ANA > 1: 320 SMA и ANA > 1: 40 Ступенчатые некрозы, лобулярный гепатит, плазматические клетки SMA и АNA < 1: 320, LKM 1+, HCV RNA+ Лимфоидные скопления в портальных трактах, стеатоз или поражение желчных протоков с преобладанием вирусного компонента
Обособленные синдромы: Аутоиммунный холангит АNA+, SMA+/-, АМА-, ат к карбоангидразе, клинические, лабораторные и/или гистологические признаки холестаза РПХГ- вариант нормы Криптогенный гепатит SMA-, ANA-, LKM 1 анти-SLA/LP -/ + HLA-B 8, HLA-DR 3 или HLA-A 1 -B 8 -DR 3 гистологические признаки АИГ
СТРАТЕГИЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С НАЛИЧИЕМ АУТОАНТИТЕЛ И ВИРУСНЫХ МАРКЕРОВ
Гепатомегалия 11/2 -9 -8 см Спленомегалия Диарея 2004 2005 2010 2007 КФС+биопсия 40 о. С 1998 -99 9 -8 -7 см 10 см Полиневропатия Синдром Шегрена АСТ/АЛТ -глобулины (N до 16 г/л) Ig. G (N до 1600 мг/дл) 10 см N 4/6 N 2/3 N 21 N 2 N N 2/3 N 24 N 22 1900 3250 N N 3/1, 5 N 4, 5/5 N 21 2200 2080 ГГТ/ЩФ N 6/5 N 1, 8/2, 2 1, 6/2, 0 HBs. Ab+ HBe. Ab+ HBc. Ab(сумм)+ HBs. Ag - HBs. Ag ЛЕ-кл+ диагноз «Заболевание печени» ОВГ? СКВ? ANA 112 SMA 1: 50 LKM 1 - 12 11 3/1, 4 N 6, 5/1, 5 N N отр. 1: 20 88 1400 N 108 с-ANCA+ р-ANCA - LKM 1, SLA/LP, LC 1, AMA-M 2 – ЛЕ-кл- 60 СА 19 -9 5 N 3 N АИГ /ПСХ ЯК УДХК 750 -1000 мг/сут ПЗ мг/сут лечение N 3560 1800 АИГ на стадии ЦП ХАГ N 20 Hb Ат ДНК (N до 1, 1) 2011 МСКТ МРТ-ХГ 1985 1990 МСКТ МРТ-ХГ 1982 Перелом шейки бедра 3 остеосинтеза Желтуха 1975 лапароскопия Артралгии 1973 1974 Беременность Кесарево сечение Носовые кровотечения 1966 1969 лапароскопия 1965 ЦРДОП Клиника им. Е. М. Тареева КИБ инсоляция Эритема по типу «бабочки» Стац. лечение тонзиллэктомия, аденоидэктомия Больная, 51 г. , инвалид II группы Салофальк 3 г/сут-0, 5 г/с 20 10 -5 20 Буденофальк 9 мг/сут 20 10 5 5 Препараты кальция АЗ 50 мг/сут отм. 50 мг/сут Препараты Fe
ЭГДС (1975 -2011 гг. ): вены в толще слизистой пищевода без варикозных изменений. Явления атрофического гастрита (2010 -11 гг. ) УЗИ: выраженные диффузные изменения печени, очаговое неоднородное гиперэхогенное образование до 15 мм в диаметре, признаки портальной гипертензии(расширение воротной, селезеночной вен), поджелудочная железа не увеличена, эхоструктура неоднородная, гиперэхогенная МСКТ (2010, 2011 гг. ): признаки цирроза печени, портальной гипертензии (варикознорасширенные спленогастральные анастомозы, немногочисленные мелкие спленоренальные анастомозы, спленомегалия), гиперваскулярное образование в 6 сегменте правой доли печени, поджелудочная железа не увеличена, эхоструктура неоднородная МРХПГ (2010, 2011 гг. ): признаков склерозирующего холангита не обнаружено
Диагноз: Вариантная форма аутоиммунного гепатита первичного склерозирующего холангита на стадии цирроза печени, класс А по Child-Pugh, умеренной степени активности с синдромом портальной гипертензии (спленомегалия, расширение воротной, селезеночной вен, спленогастральные и спленоренальные анастомозы, ВРВП I ст. ), с системными проявлениями (кожный, суставной, лихорадочный синдромы – анамнестически; синдром Шегрена (атрофический ринофарингит, атрофический гастрит); полиневропатия) Конкурирующее заболевание: Язвенный колит, тотальная форма, низкой степени активности. Осложнения: Распространенный остеопороз, перелом шейки бедра справа (3 остеосинтеза), посттравматический артроз. Анемия смешанного генеза (железодефицитная, хронических заболеваний)
Скачать презентацию Классификация аутоиммунных болезней печени АИГ ПБЦ ПСХ Вариантные
ABP_4_kurs.ppt