Казахский Национальный Медицинский Университет им.

Казахский Национальный Медицинский Университет им. С. Д. Асфендиярова Лекарственный терапевтический мониторинг. Выполнила: Тактыбаева А. , 6 курс, гр. 604 -2 Проверила:

Что такое терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ) • Измерение концентраций ЛС в плазме с целью подбора оптимальной концентрации, выгодной (эффективной) для пациента при минимальных токсических, побочных эффектах

терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ) • Для многих ЛС ТЛМ не нужен • ТЛМ крайне важен, если ЛС имеет узкий интервал эффективности, узкий терапевтический/токсический индекс

Клиническая фармакология: национальное руководство / М. 2009 Основа терапевтического мониторинга – взаимосвязь фармакокинетики и фармакодинамики ЛС. Терапевтический мониторинг проводят для выбора адекватной индивидуальной дозы и схемы применения определенной лекарственной формы препарата.

От чего зависит концентрация ЛС • Фармакокинетика – • Фармакодинамика – наука о том, что организм делает с лекарством организмом ТЛМ – Всасывание – Эффективность ЛС – Распределение – Токсичность – Метаболизм – Возможные побочные – Выведение эффекты

Зачем мониторировать концентрацию лекарств? • Оптимизировать индивидуальный режим дозирования • Объяснить недостаточную эффективность • Предотвратить/объяснить токсические эффекты • Оценить влияние лекарственных взаимодействий • Оценить влияние низкого уровня белка • Оценить влияние изменения функции органов, или водно-электролитного баланса • Проверить приверженность пациента к терапии (комплаенс)

Безопасность и эффективность в США ежегодно • регистрируют более 2 млн НЛР, умирают более 100 000 человек (Johnson J. A. , Bootman J. L. , 2000) во Франции • Регистрируют более 1 317 000 из них 33% серьезные и 14% летальные (Imbs J. L. , Pouyanne P. et al. , 1999)

Министерство здравоохранения Великобритании в докладе 2000 года, озаглавленном «Организация, обладающая памятью» , приводит данные, в соответствие с которыми: нежелательные реакции в результате лекарственной терапии возникают примерно у 10% стационарных больных, общее число НПР достигает 850 000 случаев в год. Dept. of Health. Report of an expert group on learning from adverse events in the NHS, 2000

В 2000 году каждый десятый пациент европейских больниц пострадал от нежелательных эффектов лечения Рабочая группа по качеству медицинской помощи «Больницы Европы»

Финансовые затраты, связанные с НПР на лекарства ØДополнительные дни пребывания в стационаре в Великобритании обходятся приблизительно в 2000 млн. фунтов стерлингов ежегодно ØВыплата компенсаций по судебным искам – еще в 400 млн. фунтов стерлингов в год ØВ США общенациональные издержки, связанные с НПР, включая выплаты по инвалидности и медицинские расходы, по разным оценкам, составляют 70 000 -140 000 млн. долларов в год

Классы рекомендаций • Класс I: По данным клинических исследований и/или по общему мнению данный метод лечения или вмешательство полезны и эффективны. • Класс II: Противоречивые данные и/или расхождение мнений по поводу пользы/эффективности предлагаемого метода лечения или вмешательства • Класс IIa: Имеющиеся данные свидетельствуют в пользу эффективности метода лечения или вмешательства • Класс IIb: Польза/эффективность метода лечения или вмешательства установлены менее убедительно • Класс III: По данным клинических исследований или общему мнению метод лечения или вмешательство бесполезны / неэффективны и в некоторых случаях могут быть вредны.

Степени доказанности • Степень А: доказательства получены в многочисленных рандомизированных клинических исследованиях или мета-анализах. • Степень В: доказательства получены в единственном рандомизированном клиническом исследовании или крупных нерандомизированных исследованиях. • Степень С: в основе рекомендации лежит общее мнение экспертов и/или результаты небольших исследований, ретроспективных исследований, регистров.

Безопасность и эффективность Эффективность остается недостаточной На фармакотерапию не отвечают из больных: с депрессиями – 20 -40% язвенной болезнью – 20 -70% сахарным диабетом – 50 -75% бронхиальной астмой – 40 -75% артериальной гипертензией – 10 -75% онкологическими заболеваниями – 70 -100% (Кукес В. Г. и соавт. 2007)

Безопасность и эффективность Одним из путей повышения эффективности и безопасности фармакотерапии является внедрение в практику технологий персонализированной медицины • Индивидуальный подход к выбору ЛС • Режима дозирования с учетом факторов, влияющих на фармакологический ответ (пол, возраст, сопутствующие заболевания, генетические особенности пациента и т. д)

55 -я сессия Всемирной ассамблеи здравоохранения (2002 г. ) приняла резолюцию, обязывающую страны уделять пристальное внимание вопросам безопасности пациентов и укреплять системы безопасности и мониторинга

Оценка эффективности противоопухолевой терапии. (градация Комитета экспертов ВОЗ) • 1 -я степень – полная регрессия опухоли и ее метастазов. • 2 -я степень – частичная регрессия – уменьшение всех или отдельных опухолей на 50 % или больше. • 3 -я степень – стабилизация (без изменений) или уменьшение опухоли менее чем на 50 % при отсутствии новых поражений, или ее увеличение не более чем на 25 %. • 4 -я степень – прогрессирование – увеличение опухоли на 25 % или более либо появление новых опухолевых поражений.

Токсичность противоопухолевой химиотерапии по пятибалльной системе. Степень 0 – больной практически здоров, жалоб нет. Степень 1 – незначительные изменения самочувствия и лабораторных показателей, не требующие вмешательства Степень 2 – умеренные изменения самочувствия, нарушающие жизнедеятельность больного, и изменения лабораторных данных, требующие коррекции. Степень 3 – резкие нарушения, требующие перерыва или прекращения химиотерапии. Степень 4 – опасность для жизни, требуется немедленная отмена химиотерапии

Оптимальным для дозирования, обеспечивающим успех терапии, может считаться режим создающий концентрацию лекарственного вещества в пределах «терапевтического окна»

Узкий терапевтический интервал токсический интервал Концентрация в плазме Стационарная терапевтический концентрация интервал доза Субтерапевтиче ский интервал доза Периоды полувыведения (Т 1/2)

Изменение физиологического состояния может непредсказуемо повлиять на концентрации ЛС Дигоксин 250 мкг в сутки Госпитализация в связи с гликозидной интоксикацией 2 нг/мл 1 нг/мл 60 лет 70 лет 80 лет Скорость клубочковой фильтрации 80 мл/мин 70 мл/мин 60 мл/мин

Зависимость метаболизма ЛС От активности ферментов: • цитохрома Р-450 – изофермента CYP 2 C 19 (вальпроевая кислота, барбитураты) • УДФ-глюкуронилтрансферазы – UGT 1 (вальпроевая кислота, ламотриджин, карбамазепин) • Водная конъюгация (эпоксид гидролаза – EPHX) (карбамазепин) • N-ацетилтрансферазы – (NAT) (клоназепам) • сульфотрансферазы – SULT Транспортеров ЛС – гликопротеина Р (ОАТР) Полиморфизма генов молекул-мишеней отдельных гр. ЛС (в-адренорецептор, брадикининовый рецептор, АПФ, ионные каналы и др. )

Проверка приверженности пациента к терапии (комплаенс) • Женщина получает нортриптилин по поводу депрессии • За месяц приема – нет эффекта • ТЛМ – препарат в крови не выявляется • Пациентка не принимает препарат? ? ? • Генетический анализ впервые выявил увеличение числа копий гена CYP 2 D 6

Обычно мониторируемые ЛС • Противосудорожные • Сердечные гликозиды – Фенитоин – Дигоксин – Карбамазепин • Бронходилататоры – Вальпроевая кислота – Теофиллин • Антибиотики • Противоопухолевые – Гентамицин – Метотрексат – Тобрамицин • Иммуносупрессанты – Циклоспорин – Ванкомицин – такролимус – Тейкопланин • Антипсихотики – Литий

Клиническая фармакология: национальное руководство / М. 2009 • Проведение терапевтического мониторинга целесообразно: • Необходимость применять максимальные дозы ЛС. • При длительном приеме ЛС. • При использовании ЛС с узким терапевтическим диапазоном. • Вероятность лекарственного взаимодействия. • Вероятность изменения фармакокинетики, например, при заболеваниях органов выведения.

Экономическая выгода ТЛМ • Дозирование аминогликозидов на основе ТЛМ значимо увеличило продолжительность пребывания в стационаре пациентов с сепсисом, но уменьшило смертность • Затраты на проведение ТЛМ были значительно меньше, чем сбережения в результате снижения смертности пациентов (Bootman et al)

Доказательная база • ТЛМ противоэпилептических ЛС позволяет лучше контролировать симптомы, может быть экономически выгодно (уровень доказательности В) • ТЛМ аминогликозидов экономически выгодно, снижает смертность, частоту побочных эффектов (уровень доказательности А) • ТЛМ ванкомицина экономически выгодно у пациентов в онкологии, ОРИТ, получающих другие нефротоксичные ЛС (уровень доказательности А) • ТЛМ клинически выгоден для лития, нортриптилина, дезипрамина, имипрамина, галоперидола, клозапина (уровень доказательности А)

Служба ТЛМ, обеспечивающая «только цифры» , без соответствующей интерпретации и рекомендаций клинического фармаколога, может привести к неверным решениям и напрасным затратам Touw D. J. et al, 2005 Когда-то выдающийся французский ученый XIX века Клод Бернар сказал: "Создание хорошего метода приносит иногда науке больше пользы, чем высокие теоретические соображения".

Методы проведения оценки концентрации ЛС в крови Требования, предъявляемыми к методу: чувствительность определения, экспрессность анализа, точность анализа, возможность работы с малым объемом биоматериала, стоимость анализа. • Высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ). • Иммунохимическая методика фирмы Эбботт (США) – ТДХ (выпуск прекращен) и автоматизированный иммунохимический анализатор Архитект - 1000.

Литература • 1. Иммуносупрессия при трансплантации солидных органов / Под ред. С. В. Готье. – М. – Тверь: ООО «Издательство. Триада» , 2011. – 382 с. • 2. Данович Габриэль М. Трансплантация почки / Пер. с англ. под ред. Я. Г. Мойсюка. – М: ГЭОТАР−Медиа, 2013. – 848 с. • 3. Мойсюк Я. Г. , Столяревич Е. C. , Томилина Н. А. Болезнь почечного трансплантата / Нефрология: национальное руководство // под ред. Н. А. Мухина. – М. : ГЭОТАР−Медиа, 2009. – 588 с. (Серия «Национальные руководства» ). • 4. Столяревич Е. С. «Сандиммун−Неорал и генерические препараты циклоспорина; проблема взаимозаменяемости» // Нефрология и диализ. – 2006. – том. 8, № 2. – с. 141− 147 • 5. Столяревич Е. С, Суханов А. В. , . . Багдасарян А. Р. , Томилина Н. А. К вопросу об оптимизации мониторинга терапии препаратами циклоспорина в поздние сроки после аллотрансплантации почки. // Нефрология и диализ.