Казанский государственный медицинский университет Кафедра патологической физиологии ПАТОГЕНЕЗ

Казанский государственный медицинский университет Кафедра патологической физиологии ПАТОГЕНЕЗ ВОСПАЛЕНИЯ Жар Покраснение Припухлость Боль Нарушение функции

v. Защитная реакция организма при местном повреждении ткани v. Реакция организма высших животных и человека, направленная на üуничтожение повреждающего агента и üвосстановление собственной целостности v. Типовой патологический процесс

Внешние ФЛОГОГЕНЫ v биологические инфицирование бактериями, вирусами, грибами, простейшими… v физические - травма, ожог, облучение… v химические - яды, окислители, кислоты, щелочи… Внутренние v реакции гиперчувствительности неадекватный иммунный ответ, вызывающий повреждение тканей vрасстройства кровообращения (ишемия—>некроз) v опухолевый рост v камни, отложения солей

Адаптационно - защитное значение 1. ограничение (локализация) поврежденного, инфицированного участка 3. восстановление целостности ткани 2. уничтожение флогогена и/или продуктов распада ткани

Отрицательные последствия (осложнения) • Распространение на соседние (или отдаленные) ткани и органы • Разрывы стенок органов, сосудов… • Сдавление отеком • Генерализация üострый респираторный дистресс-синдром ОРДС, üДВС-синдром, полиорганная недостаточность • Переход в хроническую форму • Прогрессирующее развитие соединительной ткани – спаек, рубцов, контрактур… • Смерть

Внешние признаки воспаления Корнелиус ЦЕЛЬС: v. Rubor (покраснение) v. Tumor (припухлость) v. Calor (жар) v. Dolor (боль) Жар Покраснение Припухлость ГАЛЕН: v. Functio laesa (нарушение функции) Боль Нарушение функции

Тканевые (местные) реакции - стадии воспаления 1. Альтерация (повреждение) 2. Экссудация и эмиграция (изменение микроциркуляции) 3. Пролиферация (восстановление целостности ткани) Компоненты воспаления: • Сосудистый – обеспечивает выход плазмы и клеток крови в очаг воспаления • Клеточный – накопление и функционирование в поврежденной ткани клеток иммунной системы • Координация – сигналами – медиаторами

Альтерация - повреждение ткани üОбратимая, необратимая üПервичная, вторичная Первичная последствие прямого влияния флогогена üна мембраны нарушение ионных градиентов (K+, Na+, Ca++) üмитохондрии дефицит энергии, активация гликолиза, образование свободных радикалов кислорода üлизосомы активация протеолитических ферментов с повреждения лизосом формируется вторичная альтерация

Вторичная последствие влияния vферментов vсвободных радикалов vкислот vмедиаторов воспаления vрасширяет зону повреждения даже после прекращения действия флогогена Ограничивают üингибиторы протеолиза üантиоксиданты

Физико-химические изменения 1) Повышение осмолярности a) повреждения ткани накопление в ней внутриклеточных ионов (K+) и (H+) б) активация катаболизма (гликолиз, липолиз, протеолиз) образование и выделение органических кислот (молочной, жирных, аминокислот…) 3) Повышение онкотического давления a) активация и выделение во внеклеточную среду лизосомальных ферментов накопление полипептидов б) повышение сосудистой проницаемости выход в ткань плазменных белков 2)Ацидоз

Медиаторы воспаления Клеточные Плазменные Тучные клетки – гистамин, простагландины(ПГ), лейкотриены(ЛТ)… Нейтрофилы – ПГ, ЛТ, ФАТ… Моноциты/макрофаги – цитокины (ИЛ 1, ИЛ 6, ФНО)… Лимфоциты – цитокины… Эндотелиоциты – ФАТ, эндотелин… Тромбоциты – серотонин… ØКалликреин-кининовая система Ø Система комплемент Ø Система свертывания крови Ø Фибринолитическая система

Нарушение микроциркуляции Стадии • Кратковременный спазм артериол • Артериальная гиперемия (активная) • Венозная гиперемия (пассивная) • Стаз

Спазм артериол v длится несколько секунд v возникает в результате 1/ прямого воздействия повреждающего фактора на гладкие мышцы артериол 2/ выделения сосудосуживающих медиаторов üтромбоксан А 2 üэндотелин üкатехоламины *необязательный компонент воспаления (выражен при ожоге или механическом повреждении, может отсутствовать при инвазии бактерий)

vрасширение артериол, расслабление прекапиллярных сфинктеров Артериальная гиперемия 10 -30 мин vувеличивается приток артериальной крови, повышается гидростатическое давление vраскрываются нефункционировавшие капилляры Покраснение и, если воспаление на коже, – жар Медиаторы - гистамин, брадикинин, простациклин, NO…

Венозная гиперемия начинается через 20 -30 мин, длится в течение всей воспалительной реакции Ø повышается проницаемость посткапиллярных венул для белков Øальбумины, вода, устремляются за пределы сосуда Øотек (экссудация) Øвязкость крови повышается Øрастет сопротивление току крови Øскорость кровотока снижается

Øмикротромбы, агрегаты клеток крови, затрудняют кровоток Øсосуды сдавливаются снаружи отечной тканью, нарушается венозный отток крови Øсодержание восстановленного гемоглобина повышается, синюшный оттенок ткани

• при значительно сниженной скорости кровотока • повышенной проницаемости микрососуды заполнены плотно прилежащими форменными элементами крови • эта масса не способна продвигаться по сосудам • Стаз

Факторы экссудации 1. Немедленный краткосрочный – 30 -60 мин üгистамин 2. Отсроченный – 2 -3 часа üпростагландины üлейкотриены C 4, D 4, E 4, üкомпоненты комплемента С 3 а, С 4 а, С 5 а üбрадикинин üлизосомальные ферменты 3. Немедленный продленный – более 24 часов üпрямое повреждение эндотелия при ожогах, травмах, действии токсинов

Значение экссудации q Разведение токсинов, в том числе бактериальных способствует их удалению с лимфой q Экссудация фибриногена с образованием нитей фибрина ограничивает очаг, препятствует распространению микроорганизмов, способствуя их фагоцитозу q Доставка кислорода и субстратов клеткам, в том числе нейтрофилам, имеющим высокую метаболическую активность

q Стимуляция иммунного ответа – дренаж экссудата по лимфатическим сосудам доставляет растворимые антигены в локальные лимфатические узлы, развивается иммунный ответ q Доставка антител через сосудистую стенку с повышенной проницаемостью способствует 1 - лизису микроорганизмов с участием комплемента (МАК), 2 - фагоцитозу за счет опсонизации, 3 - нейтрализации токсинов q Транспорт лекарств – жидкость приносит с собой лекарственные вещества (антибиотики)

Эмиграция лейкоцитов, фагоцитоз Посткапиллярные венулы в стадию венозной гиперемии место выхода лейкоцитов во внесосудистое пространство 1. «Краевое стояние» 2. Активация 3. Адгезия 4. Миграция сквозь стенку сосуда 5. Хемотаксис опосредуется молекулами адгезии – селектинами и интегринами

üГистамин, тромбин стимулируют появление Р-селектинов, üИЛ 1, ФНО – Е-селектинов на эндотелии üНа лейкоцитах экспрессируются интегрины через 1 -2 часа начинается массовая эмиграция лейкоцитов во внесосудистое пространство – хемотаксис Интегрины CD 11 a/CD 18, CD 11 b/CD 18, CD 11 c/CD 18 Селектины Р-селектин Е-селектин

Фагоцитоз Процесс распознавания, поглощения и разрушения üмикроорганизмов üчужеродных частиц üсобственных нежизнеспособных тканей Функция профессиональных фагоцитов – нейтрофилов, моноцитов/макрофагов, эозинофилов Стадии 1. Хемотаксис (направленное движение) 2. Прикрепление (опсонизация) 3. Поглощение 4. Переваривание

Хемотаксис обеспечивают 1 – Продукты жизнедеятельности бактерий или компоненты их мембран (ЛПС) 2 – Продукты активации комплемента – С 3 а, С 5 а 3 – Липидные клеточные медиаторы – лейкотриен В 4 и ФАТ 4 – Хемотаксические цитокины (хемокины) ИЛ-8, МСР-1, NAP-2, RANTES…

Опсонизация Опсонины • С 3 b, C 4 b, C 1 q • иммуноглобулины G • С-реактивный белок • фибронектин Любые частицы, которые покрыты иммуноглобулином или комплементом (то есть, опсонизированы), фагоцитируются значительно легче, чем «голые» частицы

Поглощение Актин-зависимый механизм Ø Взаимодействие частицы с рецептором фагоцита по механизму молнии - последовательно с несколькими рецепторами ØСигнал передается мономерному актину, запускается полимеризация актина с формированием волокон F-актина ØФормируются ложноножки, окружающие частицу ØЧастица, попавшая в клетку вместе с участком цитоплазматической мембраны - фагосома

Переваривание Кислородзависимый механизм v. НАДФН-оксидаза начинает синтез и секретирование во внутреннее пространство фагосомы АФК v. Миелопероксидаза катализирует образование гипохлорной кислоты из Н 2 О 2 и ионов хлора Кислороднезависимый механизм – с участием лизосомальных гидролитических ферментов

Нейтрофильные лейкоциты ü первыми эмигрируют в зону острого воспаления ü являются главными клетками воспалительного экссудата в первые 24 часа üпреимущественно фагоцитируют микроорганизмы üмогут фагоцитировать некротизированный материал

Гидролазы нейтрофилов разрушают ü полисахаридную оболочку üцитоплазматические белки üядерные нуклеопротеиды микроорганизмов v наиболее мощный арсенал - против белков эластаза, катепсин G, кислые протеиназы содержится в азурофильных гранулах v в специфических гранулах содержатся коллагеназа, лизоцим, лактоферрин v негидролитический фермент азурофильных гранул – миелопероксидаза, участвует в кислород-зависимом переваривании

Макрофаги v появляются через 24 -48 часов v. Фагоцитоз собственных нежизнеспособных тканей, микроорганизмов v. Участие в иммунном ответе в качестве антиген-представляющих клеток vвыделяют цитокины (ИЛ 1; ИЛ 6; Иф γ; ФНО…) vрегулируют пролиферацию (КСФ, ФР…)

Эозинофильные лейкоциты v накапливаются в ткани при воспалении, вызванном гельминтами и простейшими vпри аллергическом воспалении (аллергический ринит, бронхиальная астма…) vосуществляют внеклеточное разрушение флогогена vсекретируют катионный белок, пероксидазу… vкоторые повреждают мембрану паразита

Пролиферация Восстановление целостности поврежденной ткани 1. Рассасывание 2. Регенерация 3. Репарация 1. Медиаторы исчезают за счет диффузии и инактивации ферментами • После исчезновения медиаторов проницаемость восстанавливается • Жидкость и клетки удаляется лимфатической системой

2. Полное восстановление (регенерация) ткани возможно при • небольших повреждениях • в тканях с высокой регенерацией (повреждения кожи, слизистых, паренхимы печени, крупозное воспаление легких…) 3. В остальных случаях образуется соединительная ткань (репарация) Клетки-участники репарации Фибробласты – синтезируют и секретируют компоненты соединительной ткани

Макрофаги, лимфоциты – vосвобождают ткань от микробов vпродуктов распада vрегулируют пролиферацию за счет синтеза цитокинов - ФР ØТрансформирующий фактор роста (TGF-β) ØЭндотелиальный фактор роста (VEGF) ØТромбоцитарный фактор роста (PDGF) ØФакторы роста фибробластов (FGF)

ØКлетки эпителия, восстановление покровов синтез ФР ØКлетки эндотелия восстановление сосудов – ангиогенез синтез ФР ØКлетки местной ткани, в которой разворачивается процесс воспаления (частичная регенерация)

Трансформирующий фактор роста (TGF-β) ØХемотаксис нейтрофилов, моноцитов, тучных клеток, фибробластов ØАутокринная активация лейкоцитов и фибробластов ØСтимулирует синтез компонентов матрикса (фибронектина, коллагена I, III, VI и X типов) ØПодавляет пролиферацию эпителия

Сосудистый эндотелиальный фактор роста (Фактор сосудистой проницаемости) ØПовышение проницаемости для экссудации белков, обеспечивающих поддерживающие структуры при миграции нейтрофилов, эпителиальных и эндотелиальных клеток ØЭкстравазация фибриногена и отложение фибрина создает матрикс для образования грануляционной ткани

Факторы роста фибробластов Семейство полипептидов, которые митогенны для большого числа типов клеток Участвуют в ангиогенезе , заживление ран , эмбриональном развитии

Тромбоцитарный фактор роста ГМК Пролиферация миграция ØОбеспечивает ангиогенез и ремоделирование Ангиогенез ØПроявляет синергизм с ФРФ Пролиферация Ремоделирование Ø Привлечение и пролиферация фибробластов, ГМК, ЭК ЭК Миграция

Факторы роста TGFß, VEGF, PDGF, FGF Ангиогенез ГМК, ЭК Хемотаксис Фагоциты Митогенез Фибробласты Заживление

Пролиферация v начинается на 4 сутки острого воспаления, v высокий уровень синтетических процессов держится 35 дней v образуется грануляционная ткань (молодая соединительная ткань) Прекращение действия повреждающего агента сопровождается затуханием воспаления (14 -35 дней)

Фазы заживления дни Экссудация Эмиграция ØВенозная гиперемия ØМиграция лейкоцитов Пролиферация Ремоделирование ØПролиферация фибробластов ØПролиферация эпителия, эндотелия ØОбраз. грануляционной ткани ØФагоцитоз бактерий нейтрофилами ØФагоцитоз продуктов распада макрофагами ØСекреция факторов роста лейкоцитами ØСекреция коллагена фибробластами ØРеорганизация коллагена ØСокращение рубцовой ткани

Общие реакции 1. Иммунный ответ ü гиперплазия лимфоидной ткани 2. Стресс-реакция ü активация адренергической и ГГН систем 3. Активация белково-синтетической функции гепатоцитов üсинтез белков острой фазы (БОФ) üдиспротеинемия (ускорение СОЭ)

4. Активация кроветворения ü изменение клеточного состава крови • нейтрофилия - пиогенные инфекции, некрозы; • эозинофилия - паразитарные инфекции, аллергия; • лимфоцитоз - инфекции; • моноцитоз - некоторые бактериальные и хронические инфекции 5. Лихорадка 6. Анемия (железоперераспределительная)

БОФ • Более 30 белков • Образуются в гепатоцитах и макрофагах печени • Под влиянием глюкокортикоидов и провоспалительных цитокинов - интерлейкин-1, интерлейкин- 6, фактора некроза опухоли (ФНО, TNF) • C-реактивный белок • альфа-1 антитрипсин • гаптоглобин • церулоплазмин • фибриноген • калликреин • компоненты комплемента

Медиаторы • C-реактивный белок - стимулирует фагоцитоз (опсонин), активирует классический путь комплемента • Комплемент – лизис, хемотаксис, опсонизация, дегрануляция тучных клеток • Калликреин, кинины – вазодилятация, повышение сосудистой проницаемости • Фибриноген – свертывание крови, образование фибринового матрикса для репарации

Ингибиторы Ингибирование и дезактивация ферментов, которые освобождаются при повреждении клеток и могут приводить к вторичной альтерации • альфа-1 -антитрипсин связывает нейтральные протеазы из лизосом лейкоцитов - коллагеназу, эластазу… • альфа -1 -антихимотрипсин связывает катепсин • гаптоглобин ингибирует свободно-радикальные реакции, ингибитор протеолитического фермента - катепсина В, высвобождающегося при разрушении тканей

v. Острое воспаление – защитная, целесообразная реакция (14 -35 дней) v. Хроническое воспаление – патологическое состояние, реакции, не адекватные первичному сигналу (месяцы-годы) Хроническое воспаление üВторичное переход острого экссудативно-деструктивного процесса в хроническую форму üПервичное воспалительный процесс, изначально принимающий хроническое течение движущая сила не нейтрофилы, а мононуклеарные клетки

Вторично хроническое v Острая воспалительная реакция не завершается выздоровлением из-за слабости клеточных или гуморальных участников ответа v. В клинической картине преобладают рецидивирующие гнойно-воспалительные очаги на «входных воротах» флогогенов ü полость рта, слизистая ЖКТ üносоглотка, воздухоносные пути, легкие, üкожа üреже в лимфатических узлах и внутренних органах

К хронизации приводят v наследственные дефекты защитных систем v внешние (антропогенные) факторы: üстресс üалкогольная интоксикация üприем ЛС (бесконтрольный) üзагрязнения среды (радиоактивные…) üпрофессиональные вредности (свинец, ртуть. . . ) üавитаминозы…. .

Лейкоцитарные (клеточные) механизмы хронизации v Нарушение пролиферации и дифференцировки гранулоцитов в КМ → гранулоцитопения üПрямое подавление стволовых клеток КМ Радиация, цитостатики, иммунодепрессанты… üЛекарство - гаптен, связываясь с НФ, становится полноценным антигеном, вырабатываются комплементсвязывающие антитела, НФ разрушаются сульфаниламиды, анальгетики…

Функциональные дефекты Адгезия Врожденные нарушения адгезивных свойств фагоцитов дефект экспрессии β 2 компонента интегринов - CD 18 LFA-1 (Lymphocyte function-associated antigen-1 = CD 11 a/CD 18) Mac-1 (Macrophage-1 antigen = CD 11 b/CD 18) Снижена экспрессия адгезивных белков при повышении в крови концентрации ØАдреналина ØГлюкокортикоидов Торможение воспаления при хроническом стрессе

Хемотаксис v. Врожденные нарушения ØСиндром Чедиака-Хигаси v. Дефекты сократительных белков при назначении больших доз глюкокортикоидов v. Вирусные инфекции, стресс, алкоголизм нарушается хемотаксис при сохранном хемокинезе

Опсонизация ØДефицит иммуноглобулина G ØДефицит компонентов комплемента наблюдаются при иммунодефицитах

Переваривание ØХроническая гранулематозная болезнь врожденная энзимопатия ферментного комплекса НАДФН-оксидазы ØДефект миелопероксидазы, лактоферрина и других ферментов: üсахарный диабет, üуремия, печеночная недостаточность, üзлокачественные опухоли

Воспаление ограничивается веществами, противодействующими альтерации: Øингибиторы протеаз - α-антитрипсин, связывающий эластазу и коллагеназу лейкоцитов Øсупероксиддисмутаза (СОД), каталаза, глютатионпероксидаза - нейтрализуют супероксид О 2, перекись водорода и другие АФК üдефицит α-антитрипсина üснижение активности СОД вторичная альтерация продлевается, воспаление переходит в вялотекущую форму

Первично хроническое v. Начинается не с сосудистых реакций v. А с активации тканевых (резидентных) макрофагов Флогоген подвергается незавершенному фагоцитозу Макрофаг активируется Образуются стойкие мононуклеарные (из моноцитов/макрофагов и лимфоцитов) инфильтраты диффузные или в виде гранулем Гранулема - локальное периваскулярное скопление мононуклеарных клеток, находящихся на разной стадии созревания и активации

Гранулемы 1. Инфекционные ü Бактерии - внутриклеточные паразиты макрофагов: туберкулез, проказа, сифилис … ü Крупные внеклеточные паразиты грибы – кандидоз, аспергиллез, актиномикоз…, вдыхание частиц подгнившего сена и зерна - “легкое фермера” вдыхании частиц шерсти - “легкое скорняка” перьев птиц - “легкое птичника” простейшие - лейшманиоз, трипаносомоз… гельминты – шистосомоз… 2. Неинфекционные 3. Идиопатические (неизвестной этиологии) – саркоидоз

Инициация гранулемы: üактивация тканевых макрофагов непереваренными инфекционными или неинфекционными частицами üмакрофаг выделяет цитокины, активирующие эндотелий ИЛ-1, ИЛ-6, TNF-α üЭК экспрессируют адгезивные белки (ICAM-1 и VCAM-1) и выделяют хемокины (IL-8, MCP-1) ü из притекающей крови «вылавливаются» моноциты üвокруг сосуда формируется скопление моноцитов, которые превращаются в макрофаги будущей гранулемы

2 вариант üтолчок к формированию гранулемы поступает от ЛФ (инфекционно-аллергические заболевания или аллергия к неинфекционным агентам, аутоиммунные заболевания) üпод действием антигена Т-клетки вырабатывают цитокины, которые стимулируют другие лимфоциты, макрофагирезиденты и эндотелий

Лимфоциты и макрофаги действуют сообща: üМФ вырабатывает ИЛ-1 и TNF-α, ИФН-γ, стимулирующие ЛФ üЛФ вырабатывает ИЛ-2, ИФН-γ, стимулирующие МФ üМФ и ЛФ инициируют фиброз, активируют фибробласты (PDGF, FGF, TGF, VEGF… )

Причины персистенции мононуклеарных инфильтратов ØДлительный жизненный цикл МФ, постоянно выделяющих медиаторы воспаления, в том числе самостимулирующие: TNF-α, PAF, LT B 4 ØПерсистенция флогогена: инфекция, неметаболизируемый продукт, иммунные комплексы

ØФормируются флогогенные связи Т-лимф, МФ, ЭК и фибробластов ØМФ привлекают НФ (ИЛ 8) которые активируются, вызывают вторичную альтерацию

Антигистаминовая тактика Рецептор зависимый механизм –стабилизация неактивной конформации рецепторов Подавляет каскад цитотоксических реакций: выделение провоспалительных цитокинов, в т. ч. интерлейкина− 4 (ИЛ− 4), интерлейкина− 6 (ИЛ− 6), интерлейкина− 8 (ИЛ− 8), интерлейкина− 13 (ИЛ− 13), хемокинов типа RANTES, продукцию супероксидного аниона активированными полиморфноядерными нейтрофилами, адгезию и хемотаксис эозинофилов, экспрессию молекул адгезии, в т. ч. Р-селектина Рецептор независимый –подавление выделения гистамина И др продуктов клеток воспаления superoxide radicals, the arachidonic acid products LTB 4 and LTC 4, and the release of granule associated products, such as neutrophil elastase and eosinophil cation protein (ECP). телфаст, эриус и ксизал.

Глюкокортикоиды 1. Повышают экспрессию генов противовоспалительных белков Липокортина Интерлейкина -10 Антагониста рецепторов интерлейкина -1 2. Ингибируют экспрессию генов провоспалительных белков Цитокинов Ферментов Рецепторов Адгезивных молекул

The mechanism of action that defines NSAIDs as a class is their ability to inhibit the COX activity of the enzyme prostaglandin G/H-synthase and thereby block the biosynthesis of prostaglandins (58). NSAIDs prevent the formation of prostaglandin H 2, the first committed step in the metabolism of arachidonic acid into a complex cascade of signaling lipids, such as prostaglandin D 2, prostaglandin E 2, prostaglandin F 2α, prostaglandin I 2, and thromboxane, the principal prostanoid metabolite in platelets. COX-1 is expressed constitutively in many tissues, and it plays a central role in platelet aggregation and gastric cytoprotection (61, , 62). Although COX-2 is expressed constitutively in the human kidney and brain, its expression is induced in many tissues during inflammation, wound healing, and neoplasia. aspirin is a relatively selective inhibitor of COX-1 in platelets when given at doses of 50– 100 mg daily (64, , 65) but inhibits COX-2 only at plasma concentrations higher than 0. 5 m. M. Most other conventional NSAIDs, such as ibuprofen, sulindac, and indomethacin, inhibit COX-1 and COX-2 to the same extent, whereas a new class of NSAIDs, designated coxibs by the World Health Organization, selectively inhibits COX-2

4 класса антилейкотриеновых препаратов: 1. Прямые ингибиторы 5 -липооксигеназы (зилеутон, АВТ-761, ZD 2138) 2. Ингибиторы активирующего протеина (ФЛАП), предупреждают связывание этого мембраносвязанного белка с арахидоновой кислотой (МК-886, МК-0591, BAYxl 005 и др. ) 3. Антагонисты рецепторов лейкотриенов (С 4, D 4, Е 4) (зафирлукаст, монтелукаст, пранлукаст, томелукаст, побилукаст, верлукаст и др. ) 4. Антагонисты рецепторов лейкотриенов В 4 (U-75, 302 и др. )

моноклональные антитела к определенным детерминантам иммунокомпетентных клеток провоспалительные цитокины, рекомбинантные противовоспалительные цитокины и естественных ингибиторов цитокинов (растворимых рецепторов и антагонистов рецепторов) Первые широко внедренные в клиническую практику моноклональные антитела к ФНО-α получили название инфликсимаб - химерные моноклональные антитела, состоящие из вариабельной (Fv) области высокоаффинных нейтрализующих мышиных моноклональных антител к ФНО-α, соединенных с фрагментом молекулы Ig. G 1 k человека, Инфликсимаб связывается с ФНО-α с высокой специфичностью, аффинностью и авидностью, образует стабильные комплексы с ФНО-α, подавляет биологическую активность свободного и мембранноассоциированного ФНО-α, не взаимодействует с лимфотоксином (ФНО-b), лизирует (или индуцирует) апоптоз ФНОпродуцирующих клеток

inhibition of cytokine synthesis (for example, corticosteroids), inhibition of transcription factors regulating cytokine expression (for example, calcineurin inhibitors or decoy oligonucleotides), inhibition of secreted cytokines with blocking antibodies (for example, anti-interleukin (IL)-5 antibody) or soluble receptors (for example, soluble IL-4 receptors), blocking cytokine receptors (for example, chemokine receptor antagonists), blocking signal-transduction pathways (for example, p 38 mitogen-activated protein kinase inhibitors) or transcription factors activated by cytokines (for example, STAT 6 inhibitors).

1. Активация резидентных клеток: Тучные клетки повреждение Макрофаги Дендритные клетки быстрая миграция гранулоцитов 2. Дополнительная миграция моноцитов 3. Инфильтрация иммунными эффекторами 4. Активация мезенхимных клеток для образования сосудов и коллагена: Эндотелиальные Фибробласты 5. Ремоделирование ткани

Жидкость, накапливающаяся во внесосудистом пространстве при воспалении – экссудат vсостав экссудата близок к составу плазмы v белки плазмы • включая иммуноглобулины • комплемент • фибриноген vкомпоненты крови - клетки, при разных формах воспаления экссудаты различаются

Серозный Содержит üальбумины (1, 7 -2, 0 г/л белка) üмалое количество лейкоцитов Характерен для воспаления на коже, слизистых и серозных оболочках – серозный плеврит, перитонит, перикардит Причины: üтермические и химические факторы (ожоги и отморожения) üаллергены üвирусы, бактерии üукусы насекомых…

Фибринозный Образуется при повреждении эндотелия сосудов с утечкой фибриногена, который затем полимеризуется в нити фибрина Характерен в верхних дыхательных путях, толстом кишечнике, брюшине, перикарде Причины: üвозбудители дифтерии, дизентерии, üстрептококки и стафилококки, üмикобактерия туберкулеза, üвирусы гриппа …

Гнойный • преобладают нейтрофилы, • также входят лимфоциты, макрофаги, • некротизированные клетки ткани, • гидролитические ферменты • микробы, называемые пиогенными, которые располагаются свободно, либо содержатся внутри пиоцитов (погибших нейтрофилов) • это септический гной, способный к распространению инфекции

Причины: гноеродные микробы стафилококки, стрептококки, гонококки, менингококки, вирусы брюшнотифознная палочка, микобактерия туберкулеза, Грибы Асептическое гнойное воспаление развивается под влиянием химических флогогенов Гной без микробов - асептический гной

Депрессия функций системы мононуклеарных фагоцитов и функциональные дефекты лимфоцитов Тяжелый или хронический стресс гормоны стресса катехоламины и глюкокортикоиды, подавляют функции моноцитов-макрофагов Роль лимфоцитов связана с антителами-опсонинами и с цитокинами (лимфокинами), усиливающими санацию очага воспаления - ИФ-γ и ИЛ 2 Дефекты лимфоцитов, как известно, приводят к иммунодефицитам, клинически проявляющимся аномальными (хроническими) формами воспаления

ПГ ФНО ЛТ ИЛ 1 ИЛ 6

Повышение микробицидности üО 2 зависимой АФК üО 2 независимой гидролазы Воспаление и лихорадка üПростагландины üЛейкотриены üИЛ 1, ИЛ 6, ФНОα Активация лимфоцитов üпроцессинг антигена, üпредставление антигена üИЛ 1, ИЛ 6 -пролиферация Активированный макрофаг Активация костного мозга üКСФ Повреждение тканей üАФК, ü гидролазы (коллагеназа, эластаза…) Реорганизация ткани üФакторы фиброгенеза üФакторы ангиогенеза

Геморрагический v содержит большое количество эритроцитов при воспалении, со значительным повреждением сосудистой стенки v иногда содержание эритроцитов так велико, что экссудат напоминает кровоизлияние v встречается в коже, в слизистой верхних дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, в легких, в лимфатических узлах Причины: Чума, сибирская язва, грипп…

РЕГУЛЯЦИЯ ВОСПАЛЕНИЯ ØГормональные ØНервные ØИммунные факторы üГормоны, усиливающие воспалительную реакцию – провоспалительные (минералокортикоиды, соматотропный гормон гипофиза, тиреоидные, альдостерон) üУменьшающие - противовоспалительные (глюкокортикоиды, адренокортикотропный гормон гипофиза, половые)

v. Холинергические вещества, Стимулируют выброс медиаторов воспаления, действуют подобно провоспалительным гормонам v. Адренергические, угнетают активность клеток, медиаторов ведут себя подобно противовоспалительным гормонам Состояние иммунитета v. Воспаление протекает бурно при антигенной стимуляции (сенсибилизации) - иммунное, или аллергическое, воспаление v. При недостаточном иммунном ответе воспаление приобретает вялотекущее течение, переходит в хроническую форму

БОФ можно разделить на группы: • белки- медиаторы, • белки-ингибиторы, • транспортные, • иммунорегуляторы, • репараторы БОФ многофункционалены

Транспорные (выводят продукты повреждения) • церулоплазмин - участник антиоксидантных внеклеточных систем, связывает супероксидные радикалы, ионы меди катализаторы прооксидантов, то есть предупреждает аутоокисление липидов в разрушенных мембранах клеток • гаптоглобин - связывание гемоглобина, образующегося при разрушения эритроцитов, поскольку при этом железо секвестрируется, становится недоступным бактериям • сывороточный амилоид-А - рецептор для выведения связанного холестерина, количество которого резко возрастает при повреждении • С-реактивный белок - удаление фрагментов повреждённых клеток и продуктов их распада за счёт связывания с липопротеидами низкой плотности

Иммуномодуляторы • С-реактивный белок - взаимодействие с Т- и В-клетками, ингибитор Т-клеток • Орозомукоид - супрессирует ответ лимфоцитов на некоторые виды митогенов, антительный ответ и клеточноопосредованную цитотоксичность Репараторы • Орозомукоид - активация роста фибробластов, взаимодействие с коллагеном • Альфа -1 -антитрипсин, альфа -1 -антихимотрипсин ограничение поверхности вновь образованных эластических волокон